Chinese Joumal of New Druge 2008 ; Vol.17 No. 14中國(guó)新藥雜志2008年第17卷第14塑奧替溴銨的合成李榮東',徐燕(1湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,長(zhǎng)沙410208;2湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所,長(zhǎng)沙410014)[摘要]目的:合成腸 易激綜合征治療藥奧替溴銨。方法:以水楊酸乙酯為原料,經(jīng)烷基化、水解、酰氧化、縮合、酰氯化、縮合、成季銨鹽共7步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物,運(yùn)用IR'H-NMR、"C-NMR、MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定。結(jié)果:合成的奧替澳銨總收率為69.0%(以水楊酸乙酯計(jì))。結(jié)論:該方法操作簡(jiǎn)便,適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。[關(guān)鍵詞] 奧替溴銨;腸易激綜合征;化學(xué)合成[中圖分類號(hào)] R975.7;R916.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1003 -3734(2008)14 - 1238 -03Synthesis of otilonium bromideLI Rong-dong' ,XU Yan2(1 School of Pharmacy , Hunan University of Chinese Medicine , Changsha 410208, China;2 Hunan Institute of Pharmaceutical Industry, Changsha 410014, China)[ Abstract] Objctive: To synthesize otilonium bromide, a smooth muscle relaxant agents for treating irita-ble bowel syndrome ( IBS). Methods : Otilonium bromide was synthesized from ethyl 2-hydroxy-benzoate by alkyla-tion, hydrolysis , acylchorination , condensation ，acylchorination ，condensation, and reaction with methyI bromide.The structure of otilonium bromide was confirmed by IR, 'H-NMR, 'C-NMR and MS. Results: The total yield ofotilonium bromide was 69. 0% based on ethyl 2-hydroxy-benzoate. Conclusion: The synthetic method is simple ,convenient and suitable for scale-up production.[Key words ] otilonium bromide; iritable bowel syndrome (IBS) ; chemical synthesis奧替溴銨(1 , otilonium bromide) 化學(xué)名為N,N-合物。7的合成文獻(xiàn)報(bào)道了4種方法:①鄰?fù)檠趸蕉一?N-甲基-2-{[4-[2-(正辛氧基)苯甲酰胺基]甲酰氯與對(duì)氨基苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯縮合'”。苯甲酰氟基]}乙基溴化銨,由意大利美納里尼公司②4-(2-烷氧基苯甲酰)胺基苯甲酸與2-二乙基氨基研制、開發(fā),國(guó)產(chǎn)奧替溴銨原料及其片劑于2006年乙基氯縮合'。③4-(2-烷氧基苯甲酰)氨基苯甲酰6月批準(zhǔn)上市。本品具有抑制腸道平滑肌細(xì)胞的鈣氯與N,N二乙基氨基乙醇縮合“-4。④4-(2-烷氧離子內(nèi)流、拮抗毒覃堿受體和速激肽NK,受體的作基苯甲酰)氨基苯甲酸乙酯與N,N-二乙基氨基乙醇用,對(duì)消化道平滑肌具有較高的選擇性和強(qiáng)烈的解縮合[”]。本研究采用方法3,以水楊酸乙酯為起始原痙作用。臨床上作為一種特異性的腸道平滑肌解痙料,1-溴辛烷烷基化、堿液回流水解、酰氯化得到4;4劑,廣泛用于腸易激綜合征( IBS)的治療[1-2。與對(duì)氨基笨甲酸縮合、酰氯化、與N,N-二乙基乙醇胺文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道1的合成均采用4-(2-正辛氧基縮合得到7;7在尤水乙醇中與溴甲烷反應(yīng),精制得到苯甲酰)氨基苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯(7)在無水乙1。該方法操作簡(jiǎn)便,工藝穩(wěn)定,產(chǎn)品質(zhì)量可控制,適醇或乙醚中與溴甲烷反應(yīng)得到奧替溴銨及其同類化合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。合成路線見圖1。QHQCeHxrQCgH17COozGHs CHy,BrOMFCOzCzHs NaOHC2HsOHCOO soch,.coc Hw( -COoPhMe/N(C2Hs)aQCH17C2Hs)H-CH2CH2OHCooH SOCb,PhMeNC2Hs)b6OCjM17中國(guó)煤化工, CONH--CO2CH2CH2N(CHs)hCHzBr/CxHgOHdYHCNMHGaHs圖1奧替溴銨的合 成一1238 一.Chinese Joumal of New Druge 2008 .Vol.17 No. 14中國(guó)新藥雜志2008年第17卷第14期乙基乙醇胺(24.6g,0.21 mol),三乙胺(28.3 g,實(shí)驗(yàn)部分0.28 mol) ,攪拌,室溫滴加以上6與甲苯200 mL的熔點(diǎn)采用天津RY-1型熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度未經(jīng)溶液,滴完后回流反應(yīng)3 h,冷卻至室溫,過濾,濾液校正。紅外光譜采用美國(guó)Nicolet 公司Nexus 一濃縮至干,加鹽酸乙醇500mL,析出的固體抽濾,干470SX型傅立葉變換紅外光譜儀測(cè)定, KBr 壓片。核燥,得7的鹽酸鹽,mp: 136~ 139 C(文獻(xiàn)(*] :mp:磁數(shù)據(jù)采用Bruker公司Avance500型超導(dǎo)核磁共振137~139C),鹽酸鹽加水300mL,飽和碳酸氫鈉波譜儀測(cè)定。MS 用VG Autospec 3000型質(zhì)譜儀測(cè)定。溶液酸調(diào)pH值8 ~9,甲苯(200 mLx3)提取,無12-正辛 氧基苯甲酸乙酯(2)的制備水硫酸鈉干燥,減壓蒸干,得紅棕色稠狀物7,稱重.500mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺57.8g,收率為88.2%(以5計(jì))。332 mL,無水碳酸鉀(41.4 g,0.3 mol),水楊酸乙酯7奧替溴銨(1)的制備(33.2g,0.2 mol),1-溴辛烷(42.5 g,0. 22 mol),攪250 mL三口瓶中加人7(46.8g,0.1 mol),乙醇拌,升溫至90 C反應(yīng)4h,冷卻至室溫,加至1 000100 mL,溴甲烷(14.3 g,0.15 mol),室溫?cái)嚢璺磻?yīng)mL水中,乙酸乙酯(400 mLx3)提取,無水硫酸鈉24 h,減壓濃縮至干,殘余物加丙酮200 mL攪拌,析干燥,減壓蒸干,得紅棕色油狀物2,稱重52.6g,收出的固體抽濾,乙醇內(nèi)酮精制得類白色固體1,稱重51.9g,收率為92. 2% , mp;165.5~ 168 C(文獻(xiàn)(4]:率為94.6% ,直接用于下一步反應(yīng)。mp: 166 ~ 168 C)。MS-ESI(m/z):483[M' ]。'H-22-正辛氧基苯 甲酸(3)的制備向以上裝有2的500 mL三口瓶中依次加入水NMR( DMSO-d。)8: 10.46(s, 1H, NH),7.95,7.86(d,160 mL,無水乙醇53 mL, 氫氧化鈉(16.0 g,0. 44H,J=8.7 Hz,Ar-H) ,7.64(dd,1H,J=1.6,7.6 Hz,mol) ,攪拌,升溫回流反應(yīng)5 h,減壓去除乙醇,冷卻至Ar-H),7.52(m,1H,Ar-H) ,7. 20(d,1H,J=8.4 Hz,室溫,乙酸乙酯(100 mLx3)提取,水溶液控溫15 CAr-H),7. 09(t,1H,J=7.4 Hz,Ar-H) ,4. 66(br.s,滴加濃鹽酸調(diào)pH值4~5,乙酸乙酯(200 mLx3)提2H, OCH,CH2N),4.09(t,2H,J=6.1 Hz, OCH2取,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸千,得紅棕色油狀物3,稱(CH2) ,CH,) ,3. 78( br. s,2H ,0CH2CH,N),3.45(q,重45.3g,收率為95. 8% ,直接用于下一步反應(yīng)。4H,J=7.1,14.3 Hz,NCH2CH,) ,3. 08(s,3H,NCH,),32-正辛氧基苯甲酰氯(4) 的制備1.72( m,2H, 0CH2CH, ( CH2),CH,),1.38(m,2H,0向以上裝有3的500mL三口瓶中加入甲苯200(CH2 )2CH2 (CH2 ),CH,),1.25 ~ 1. 30(m, 2H, 0mL,攪拌下滴加氯化亞砜(47.6g,0.4 mol) ,室溫反(CH2)3CH, (CH2),CH,),1. 27(t,6H,J =7. 1 Hz,應(yīng)5 h,減壓濃縮,得紅棕色液體4,稱重48.2g,收率NCH2CH) ,1.14 ~ 1.21(m,6H,0( CH2),(CH, ),CH,),為99. 1%。0.81(1,3H,J =6.9 Hz,O( CH2 ),CH,)。" C-NMR4 4-(2-正辛氧基苯甲酰)胺基苯甲酸(5)的制備(DMSO-d。) 8: 165.78, 165. 35，156. 38, 144. 20,1 000 mL三口瓶中依次加人甲苯200 mL,對(duì)氨132. 75, 130.92, 130. 18, 125. 21,123. 96, 120.91,基苯甲酸(26.3g,0.19 mol),三乙胺(32.3 g,0.32119. 25,113.44 ,68. 85 ,58.76 ,58.32 ,56.78 ,47.60,mol) ,攪拌,室溫滴加4(43.0 g,0. 16 mol)與甲苯31.52 ,29.16 ,29.07 ,26.10,22. 46,14. 30 ,8.04。IR400 mL的溶液,滴完后回流反應(yīng)4h,冷卻至室溫，(KBr)v(cm~'):3 341,2 934,2 856,1 711,1 649 ,過濾，濾液減壓濃縮至干,加水500 mL,濃鹽酸調(diào)1 595,1 541,1 322, 1 282,1 273,1 258,1 174。pH值3 ~4,攪拌析晶,抽濾,固體干燥,乙醇重結(jié)結(jié)果與討論晶,得類白色固體5,稱重55.8 g,收率為94. 5%，mp:172.5~174 C(文獻(xiàn)[4):mp 172~174 C)?；衔?的制備系采用自行設(shè)計(jì)的方法,各步.54-(2-正 辛氧基苯甲酰)胺基苯甲酰氯(6)的制備中間體無需精制,直接用于下一步反應(yīng),條件溫和,500 mL三口瓶中加人5(51.7 g,0. 14 mol),甲苯易于操作,適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求,產(chǎn)量可滿足后續(xù)100 mL,攪拌下滴加氯化亞砜(50.0 g,0.42 mol),室反應(yīng)的要求。.溫反應(yīng)4 h,減壓濃縮,得類白色固體粉末6,稱重"酰胺基苯甲酸類化55.7g,收率為102.7%，直接用于下一步反應(yīng)。合物fH中國(guó)煤化工二印對(duì)氨基苯甲酸在6 4-(2-正辛氧基苯甲酰)氨基苯甲酸2-(二乙胺CNMHGt,5%碳酸氫鈉提基)乙酯(7)的制備取濾液中的產(chǎn)物、酸化得到產(chǎn)物。由于反應(yīng)溶劑為500mL三口瓶中依次加入甲苯100mL,N,N-二(下轉(zhuǎn)第1246 頁)- 1239 一Chincec Journal of New Dryge 2008.Vol. 17 No. 14中國(guó)新藥雜志2008年第17卷第14期是不全面的。相對(duì)歐氏距離值則可準(zhǔn)確地反映樣本譜研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2006 ,41(11):820 -823.之間多元指紋特征成分的整體含量差異程度,具有[4]陳斌,劉訓(xùn)紅蔡寶昌葛根高效液相色譜指紋團(tuán)譜的研究[].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,005 ,6(5):384 -385.更好的區(qū)分度。在定性相似度良好(cos θ>0.9)的[5] 鄭一敏,胥秀英,傅善權(quán).葛根總黃酮指紋圖請(qǐng)數(shù)據(jù)分析方法基礎(chǔ)上,進(jìn)行定量相似度( Red)分析,可全面評(píng)價(jià)樣探討[J].中國(guó)中藥雜志,2005 ,30(1):70-71.品與指紋對(duì)照品間的多指標(biāo)定量相似性。如,當(dāng)6]陳士林,陳四保,楊大堅(jiān)等.鵠根高效液相指紋圈講的研究[J].中草藥,2003 ,34(7) :661 -663.Red≤0.2時(shí),則樣品總體含量值與指紋對(duì)照品間的[7] 孫因祥 ,米楊,畢爾萌,等。色譜指紋圖譜全定性相似度和全定總體質(zhì)量接近程度在80% ~ 120%范圍。本實(shí)驗(yàn)采最相似度質(zhì)控體系研究[J]中南藥學(xué),2007 ,5(3) :263 -267.用外標(biāo)法測(cè)定粉葛與野葛藥材中葛根素和大豆苷元[8] 孫國(guó)祥 ,侯志飛,張春玲,等.色譜指紋圖譜定性相似度和定的含量,并以葛根素為替代對(duì)照估算其他無對(duì)照品量相似度的比較研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2007 ,42(1):75 -80.的指紋成分的含量,然后采用相對(duì)歐氏距離計(jì)算定[9]宋敏,杭太俊.張正行.丹參水溶性成分HPLC指紋圖講指紋對(duì)照品對(duì)照法的研究[J].中草藥,2005 ,36(3) :360 -364.量相似度,對(duì)藥材的質(zhì)量具有比較全面的評(píng)價(jià)。粉[10]宋敏, 杭太俊,張正行。參脂溶性成分指紋圖諾標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照葛與野葛雖同為藥用,但相似度計(jì)算和含量測(cè)定結(jié)品對(duì)照法研究[J].藥物分析雜志,2007 ,27(1):8-12.果表明,它們?cè)诨瘜W(xué)成分分布和含量上均有較大差[11] 張夢(mèng)軍,吳世容,李志良.幾種提取葛根異黃酮的方法比較及實(shí)驗(yàn)優(yōu)化[].中成藥,2005 ,27(10):1333 -1135.異,聚類分析可將他們分為2類。因此,比較二者間[12] 劉杏榮,董英,孫艷輝,等。葛根總黃酮的提取與UV-TLC測(cè)差異,建立各自專屬性的指紋對(duì)照品,提供更加全定[J].食品研究與開發(fā)，2006 ,27(10);126 - 129.面、準(zhǔn)確和典型的信息對(duì)粉葛與野葛藥材及其制劑[13]董懷海 ,谷文英.三波長(zhǎng)比色法測(cè)定大豆異黃酮的研究[J].的質(zhì)量控制是十分必要的。中國(guó)油脂,2002 ,27(4):75 -77.[作者簡(jiǎn)介]陳珺(1984-),女,碩士研究生。 聯(lián)系電話:[14] 陳靜,梅廣,符昌南.分光光度法測(cè)定總黃酮含量中存在問題的研究[].食品科技,2007 ,(3) :230 -232.( 025 )83271090 , E-mail: weiwei6207@ sina. com。[通訊作者]杭太俊(1963-),男,教授,硬士生導(dǎo)師,主要[15]王強(qiáng),羅集鵬.中藥分析[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999 :353 -353.從事現(xiàn)代藥物分析研兗。聯(lián)系電話:(025) 83271090,[16]徐禮樂 ,劉愛茹.葛根素比色測(cè)定法[J].中草藥通訊,1975,E-mail:hangtj@ cpu. edu. cn。(6):9-11.[17]李云巧. 實(shí)驗(yàn)室溶液制備手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，[參考文獻(xiàn)]2006:612 -612.1] 國(guó)家藥典委員會(huì)。中華人民共和圖藥奧[S]. 2005年版.二[18] 狄留慶,劉齊金,趙曉莉,等.杜仲藥材HPLC指紋圖譜及其共有模式的建9[J].中草藥,2007 ,38(4) :596 -599.部.北京:化學(xué)工業(yè)出版杜, 2005 :203 ,233.2] 陳竊熾.陳樹和,劉焱文.葛根資源、化學(xué)成分和藥理作用研[19]楊柳,許舜軍,田潤(rùn)濤,等。白芍的高效液相色譜指紋圖諧研兗[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2007 ,42(1):71 -74.究慨況[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2005 ,17(11) :2305 -2306.3] 石峰,可成桃,陳衛(wèi),等。葛根藥材及其提取物HPLC指紋圖編輯:周卓/接曼日期:2007-12 -27+1++1+1+1+0+01+10+1+1010+01014+1+1+1+411+01+1+1+1+1+10+1+1+1+1+1+1+1+1+141+1國(guó)0101+01410414)1川◆1川|◆|(上接第1239頁)物合成研究。聯(lián)系電話:13787008996, E-mail: rongdongi@二氧六烷,5%碳酸氫鈉提取時(shí)分層極為困難,經(jīng)過yahoo. com. cn。我們的研究,改用在甲苯和三乙胺中進(jìn)行反應(yīng),冷卻后過濾,濾液濃縮、加水、調(diào)pH值,攪拌析晶的方法,操作簡(jiǎn)便,收率比文獻(xiàn)[4]略高。[1] 林金坤,胡品律,王偉岸,等.奧替溴銨對(duì)腹瀉型腸易激綜合征文獻(xiàn)[3]以4-(2-正丁氧基苯甲酰)氨基苯甲酸患者肛門直腸感覺運(yùn)動(dòng)功能的影響[J].世界華人消化雜志，.2003 ,11(12) :1926 - 1928. .2-(二乙胺基)乙酯的制備為例報(bào)道了該類化合物的[2] 袁耀宗，許斌，柯美云，等.奧替溴銨治療腸易徽綜合征有效合成,文獻(xiàn)[4]也報(bào)道了該類化合物的通用合成方性和安全性的研究[J].胃腸病學(xué),2003 ,8(5) :279 -282.法。由于取代基的不同,化合物的性質(zhì)明顯變化,文[3] GHELARDONI M, RUSSO F, PISANTI N,e al. p-<2-Alkyloxy_獻(xiàn)報(bào)道的方法不再適用于7的合成，本研究將文獻(xiàn)benzoyl)-aminobenzoales of n-dialkylamine alkyl and their quater~的溶劑吡啶改為甲苯,并加三乙胺中和氯化氫;后處nary sals:US,3536723[P]. 1970- 10 -27.理進(jìn)行了相應(yīng)的改進(jìn),簡(jiǎn)化了操作;并增加了成鹽酸[4] CHELARDONI M, PESTELLINI v, PISANTI N,eu al. Qualemary中國(guó)煤化工oyaiobnenae A new .鹽精制再堿化的過程,提高了化合物7的質(zhì)量,收率CNMHGJJ Med Chem, 1973,16由文獻(xiàn)[4]的81%提高到88.2%。經(jīng)過改進(jìn)和優(yōu)H化后，總收率達(dá)69. 0% (以水楊酸乙酯計(jì))。[作者簡(jiǎn)介]李榮東(1966-),男,副研究員,主要從事藥編輯:王宇梅/接受日期:2007-08-13- 1246一