中國化工貿(mào)易第1期專論China Chemical Trade2014年1月利奈唑酮的合成孫艷麗劉元華法萌萌(山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司，山東淄博255100)摘要:以3-氟-4- (4-嗎啉基)苯胺和()-{N-[3-(3-氟-4-嗎啉基)苯基-2-氧代-5- 嗯唑烷基]甲基}乙酰胺為原料合成利奈唑酮，通過調(diào)整配料比、使用新溶劑、優(yōu)化反應條件等，提高了反應收率，降低了生產(chǎn)成本，使該工藝更易于工業(yè)化生產(chǎn)。關鍵詞:利奈唑酮合成Abstract: linezolid is synthesized from N-benzylox ycarbonyl-3-fluoro-4-morpholinoaniline and (S)-N-[2-(acetyloxy)- -3-chloropropyl]a-cetamide。By adjusting material' s ratio, and using new solvent，and optimizing reaction condition, ect ，the yield was raised, the cost ofproduct was reduced，so the rout is more siutable for industrial 。Key word: linezolid synthesized利奈唑酮(linezolid, 商品名Zyvox)為杜邦公司開發(fā)的一-種全體 60.9g,收率96.5%，mp 123~125 C (收率為70.0%，mp 123~合成惡唑烷酮類抗生素，于2000年4月被美國FDA批準上市。利奈24 C)。[M-](m/z): 329.1唑酮通過抑制細菌蛋白質(zhì)合成初始階段的翻譯過程而起到抑菌作用，2.(S)-{N-[3-(3’ -氟-4’-嗎啉基)苯基-2-氧代-5-嗯唑烷因該類藥物化學結構新穎，且與已有抗菌藥無交叉耐藥性，為細菌感基]甲 基}乙酰胺的合成染的治療提供-條新的途徑，因此備受關注1-1。氮氣保護下， 將50.0gN-芐氧羰基-3-氟-4-<4-嗎啉基)苯胺利奈唑酮的合成路線，國內(nèi)外有較多報道“一1，但所用實驗材料和(0.15 mol)和15 mL (0.36 mol)無水甲醇加入250 mL無水DMF反應條件大都比較苛刻，因此造成實際工業(yè)化生產(chǎn)收率低、成本高、中， 控溫在25 C以下分批加入36.0g (0.45 mol)固體叔丁醇鋰，加操作難度大、后處理困難等，從而制約了該產(chǎn)品的發(fā)展。畢攪拌1h?？販卦?~5C，滴加100mLDMF溶解的59.0g(S)本文作者在總結文獻資料的基礎上，選擇以3-氟-4- (4- 嗎啉-N-(2- 乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(0.30 mol)的DMF溶液(100基)苯胺為原料，經(jīng)過CBZ氨基保護反應以后，與(S)-{N-[3-(3’- mL DMF)，滴畢，25 C攪拌反應21 h。控溫在30 C以下滴加250氟-4’-嗎啉基)苯基-2-氧代-5-嗯唑烷基]甲基}乙酰胺反應合成mL 飽和的氯化銨水溶液，然后加入100 mL水，二氯甲烷萃取(100利奈唑酮。本工藝，在氨基保護反應步驟重點對溶劑、反應時間等進mLx3), 無水硫酸鈉干燥，濃縮，加入45 mL乙酸乙酯:石油醚=2:行進行了優(yōu)化和改進，解決了文獻四中丙酮一水作溶 劑使產(chǎn)品析出不1 (體積比) 的混合溶劑攪拌2h,抽濾，干燥，得白色固體40.7 g,完全而影響收率的問題，并且將保溫反應時間縮短為4h;在利奈唑酮收率: 79.8%，mp74~76 C，[G]25D=-16 (c=1.05, 甲醇) [收率的合成步驟重點對原材料、溶劑、反應溫度等條件進行了篩選和優(yōu)化，為 80.6%，mp 73~76 C，[6]25D= -16(e=1.05，甲醇)]。[M+]確定了固體叔T基鋰和DMF做溶劑的工藝解決了使用進口叔丁醇鋰(m/z): 338.1, 360.1, 376.1, 697.2。的THF溶液成本高、難采購的問題，使用乙酸乙酯-石油醚析晶代替二、結論正庚烷析晶，降低了生產(chǎn)成本，同時還優(yōu)化了反應溫度，使反應更加對利奈唑酮的合成路線進行了比較分析，選取了一條適合工業(yè)化溫和，方便操作。反應方程式如下:生產(chǎn)的合成路線，并進-一步優(yōu)化了反應環(huán)境:在N-芐氧羰基-3-氟-4-(4- 嗎啉基)苯胺的合成中，確定二氯甲烷作溶劑、吡啶作堿，氯甲酸芐酯: 3- 氟-4- (4- 嗎啉基)苯胺(摩爾比) =1.1:1, 縮短了反應時間，反應收率提高到96.5%;在利奈唑酮的合成中，確定了DMF吡啶作溶劑、(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺: N-芐氧羰基-3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺(摩爾比) =2:1、 反應溫度為25 C,后處理采tBIOL用乙酸乙酯-石油醚析晶，收率79.8%。該I藝更加適合工業(yè)化生產(chǎn)，有效地避免了文獻報道中反應時間長，成本高的問題，總收率77%(以單步收率乘積計算)。一、合成實驗實驗所用試劑均為工業(yè)級;化合物熔點用XRC-1顯微熔點測定參考文獻儀測定;質(zhì)譜用Agilent 1100 LC/MSD測定。(|I鄒翠周魯新型咽唑烷酮類抗菌藥的研究進展國外醫(yī)藥抗生素分冊，2006.274:187-1921.N-芐氧羰基-3-氟-4-<4-嗎啉基)苯胺的合成l2IFuggit B B，Luchenbaugh R W.5-Halpmethyl-3 - phenyl-2-oxazolidinones. US:在反應瓶中，將37.5g (0.19mol) 3- 氟-4-(4-嗎啉基)苯胺溶于4128654. 1978-12-05373ml二氣甲烷中，加入15.4ml (0.19mol) 吡啶，然后在0~5 C滴(3馬培奇新型囈唑烷酮類抗菌藥--利奈唑烷中國醫(yī)藥導刊.2002 41).63 -64.加28.6mL (0.21 mol)氯甲酸芐酯，滴畢升至室溫攪拌反應4h。然[4ICHEN Shili, LOU Rongliang. WU Yusheng, et al. W0:2006133397. 2006-12-14.[5孟慶國.金潔劉浚利雜唑酮的合成中國新藥雜志2020.15):378-380.后加入280 mL水，分液，二氯甲烷層水洗(90mL x2)，飽和食鹽水.(6]李榮波周偉澄囈唑烷酮類抗菌劑的合成中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2003,3416):302 -308洗(90mL x1)，無水硫酸鈉干燥，旋蒸干溶劑，干燥，得淺粉色固17)余德勝王之謙熊鶯等利奈唑酮合成新工藝中國藥物化學雜志2005.15/21.89-90.網(wǎng)，卸油口處設有靜電接地監(jiān)測裝置，可與汽車的槽車車體相連接，合理的設計，直接影響:著人民群眾人身和財產(chǎn)安全。因此加油站設計并與接地網(wǎng)相連。所有電氣設備的金屬外殼及電氣用金屬構件、電纜必須嚴格遵守有關規(guī)范條文，防止事故發(fā)生。外皮均應接地，信息系統(tǒng)上位機及現(xiàn)場儀表應可靠接地。供電電源端及信息系統(tǒng)配電線路首末端均裝設與被保護設備耐壓水平I供車加油加氣站設計與施工規(guī)范GB50156 - 2012.相適應的防浪涌保護器。建筑物的電源入戶處均作總等電位聯(lián)結，配電箱PE干線、基礎鋼[21危險化學品建設項目安全許可和試生產(chǎn)(使用)方案備案工作規(guī)則》筋、室內(nèi)水管等金屬管道入戶處均就近連接。淋浴間作輔助等電位13I國家安監(jiān)總局廳危中國煤化工聯(lián)結151 健筑防震設計規(guī)范MHCNM HG五、結論[61《化工企業(yè)靜電接地目前，加油站屬于火災事故易發(fā)生區(qū)，如何對加油站進行安全、[7|建筑物防雷設計規(guī)范(GB50057-94) (2000 年修訂版)410 |中國化工貿(mào)易| China Chemical Tradewww.chemmedia.com.cn中國化工信息網(wǎng)