2008年36卷第5期廣州化工13●仿生合成在有機(jī)合成中的研究進(jìn)展張藝川，徐慶彬2,彭小寅2(1成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院實驗技術(shù)中心,四川成都 610081;2 成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,四川成都610081)摘要: 有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的仿生合成也就是生物有機(jī)合成。其發(fā)展依賴于生物化學(xué)和生物學(xué)的理論.方法、技術(shù)和原理，即在分子水平t:模擬生物的功能,將生物的功能原理用于化學(xué),借以改善現(xiàn)有的和創(chuàng)造嶄新的化學(xué)原理和工藝。生物有機(jī)合成以其反應(yīng)條件的溫和化、無污染、立體專一性強(qiáng)等 突出特點和優(yōu)勢成為綠色化學(xué)的重要體現(xiàn)。關(guān)鍵詞:仿生合成;有機(jī)合成;酶催化;輔酶模型;硅膠支載Research Development of Biological Modeling Synthesis in Organic SynthesisZHANC Yi- chuan', XU Qing -bin, PENG Xiao -yin?(1 Experiment Technology Center, Chengdu Medical College of Pharmacy, Chengdu 610081; .2 Chengdu Medical College of Pharmacy, Chengdu 610081, China)Abstract: The biological modeling synthesis of organic chemistry is aslo the biological organic synthesis. Itsdevelopment relied on the biochemistry and the biology theory, the method, the technology and the principle,which were in the molecular level to simulate biological function. Biological principle was applied in chemistry toimprove existing and brand new chemical principle and craft. The condition of biological organic synthesis wasprominent and superior such as temperate, none pollution, three - dimensional and so on and was the importantmanifestation to the green chemistry.Key words: biological modeling synthesis; organic synthesis; enzyme catalysis; coenzyme model; silica gelcarries仿生合成是仿生化學(xué)的一一個重要內(nèi)容。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的1.1 安息香輔酶合成仿生合成也就是生物有機(jī)合成。生物有機(jī)合成為有機(jī)物合成苯甲醛的安息香縮合在KCN存在的條件下進(jìn)行,由于和探索生物體內(nèi)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)提供了新的實驗方法和手KCN有劇毒.且安全隱患大,副產(chǎn)物多,污染環(huán)境,使得安息段。其發(fā)展依賴于生物化學(xué)和生物學(xué)的理論、方法、技術(shù)和原香的縮合操作不符合現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)的要求。使用VB,替代理。在分子生物學(xué)迅速發(fā)展的推動下,仿生化學(xué)是從分子水KCN作催化劑網(wǎng),這樣反應(yīng)操作更加安全,也符合“綠色化平上模擬生物化學(xué)過程的一]新的邊緣科學(xué),即在分子水平學(xué)" ,見圖1。上模擬生物的功能,將生物的功能原理用于化學(xué),借以改善現(xiàn)有的和創(chuàng)造嶄新的化學(xué)原理和工藝的科學(xué)。仿生合成主要O-CHO包括:模仿生源合成反應(yīng);模擬酶和輔酶的催化功能.如模擬酶的微環(huán)境效應(yīng)對分子或過渡態(tài)的選擇性識別功能和在特:O定位置引入活性基團(tuán)等。+0HOH生物有機(jī)合成以其反應(yīng)條件的溫和化、無污染.立體專CH, 0一性強(qiáng)、快速催化、副產(chǎn)物少產(chǎn)率高、能耗低等突出特點和優(yōu)勢成為綠色化學(xué)的重要體現(xiàn)。(dOH(e1維生素 B,在醛的仿生合成中的運用仿生合成的核心內(nèi)容是酶的利用和化學(xué)模擬。目前,對中國煤化工有生物活性的維生素B,有相對較多的研究。許多實驗借助VB,的輔酶作用,利用仿生合成技術(shù)成功地合成了有機(jī)物。.YHCNMH G用，即安息香縮合作者簡介:張藝川(1983- ),女,四川省自貢市人,學(xué)士,從事無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、醫(yī)學(xué)化學(xué)的實驗教學(xué)與科研。E-mail:zhangyichuan@126.com.●14●廣州化工2008年36卷第5期.反應(yīng)的改進(jìn),為制備許多藥物提供了新的合成方式，使得合成碳單元轉(zhuǎn)移的仿生合成。更為簡單、方便.高效。如苯妥英鈉合成方法的改進(jìn)，,見圖2。2.1醛的仿生合成1996年史真及他的學(xué)生研究了2位無取代的苯并咪唑CHO VB.鹽與Grignard試劑的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)Grigard試劑與苯并咪唑鹽C,H,OHNaOH發(fā)生親核加成,接著水解得到醛,呵見圖5。)H-NaIBR"MEX一r-C-+ CHR2.H'.H,Oa NHRNaOHpHa4-5PH=11~ 12R -CH,CH.CH.CHp ONC,H.圖2苯妥英鈉合成改進(jìn)路線圖52位無取代的苯并瞇唑鹽與Grignard試劑的反應(yīng)1.2 維生素B,催化合成雙糠醛這個反應(yīng)中,首先是Grignard試劑與苯并瞇唑鹽親核加由于維生素B,催化安息香的輔酶合成的成功,因此其催成生成苯并咪唑烷,苯并咪唑烷接著酸性水解得到醛。史真化作用得到更進(jìn)步地研究。糠醛是-種廉價但非常重要的等已通過實驗得到反應(yīng)的中間體苯并咪唑烷",由于苯并咪有機(jī)化工原料,對糠醛的利用是目前生物資源利用的一一個很唑烷是較為穩(wěn)定的中間體,在反應(yīng)的條件下不會分解為醛,避免了Grignard試劑與生成的醛進(jìn)一步反應(yīng)， 中間體苯并咪有前景的方向。周由于維生素B,催化安息香輔酶合成的有提出且成功實唑烷可以不分離,反應(yīng)完成后直接水解分離提取醛,加成-驗而進(jìn)行研究。1994 年,俞善信等首次報道利用維生素B, .水解“一鍋”完成。凹催化合成糠偶姻的方法。1997 年,李忠芳等, VB,催化合成龍葵醛既是一種珍貴的香料,同時也是一-種重要的化工糠偶姻的研究,見圖3。原料,其廣泛應(yīng)用于香料醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥等行業(yè)。龍葵醛的工業(yè)生產(chǎn)是以苯乙酮和-氣醋酸乙酯為原料,按Daren s法合成但這種合成法較復(fù)雜，且產(chǎn)率和純度都不高。采用上述TcHo合成法使得步驟簡單,產(chǎn)率增高。C.H.OHof ..2 酮的仿生合成史真提出如果苯并咪唑鹽的2位有取代基,則與Grignard圖3維生素B,催化合成糠偶姻試劑的加成產(chǎn)物經(jīng)水解得到相應(yīng)的酮,通過實驗證實此假設(shè)成立,其合成機(jī)理如下,見圖6。1.3 維生素B,催化制備曙吩偶姻杜志云等用VB,作為催化劑，利用乙胺為堿制備噻吩偶姻獲得成功。由于考慮到維生素B,和中等強(qiáng)度堿作用可生成噻唑鹽.會降低堿性.所以采用親和性弱但堿性中等2 H'.H,0的三乙胺;并且得出醇水比例2: 1時產(chǎn)率最高。見圖4。CH,ICHLR .CH.CH.CHCH R=CH.CH.R .CH.CH.CH.C.HC.H.HR-CHJR-CH.CH.CH.CH.C.R.CH. R-pCLR'CliCH.CH.C.C不DMF+FL (cHo vB。,0HR=pO、NCHR'=OI,CHCH.CH圖6 2 位有取代基的苯并咪唑鹽與Grigpard 試劑的反應(yīng)圖4 2- 噻吩偶姻的合成由于2-取代苯并咪唑可以由相應(yīng)的羧酸制備，這樣就提出了一種從羧酸和Grignard試劑經(jīng)取代苯并咪唑鹽制備酮2四氫葉酸輔酶模型化 合物的仿生合成的新合成方法。啊麝香酮是- -種名貴香料其天然來源稀少,四氫葉酸輔酶在生物合成和代謝過程中的作用是轉(zhuǎn)移麋香酮合成的關(guān)鍵是中間體2, 15-十六二酮的合成,文獻(xiàn)報不同氧化態(tài)的碳單元。當(dāng)-碳單元處于甲酸氧化態(tài)時四氫葉道的合成方法都是多步合成,其方法復(fù)雜.如果利用苯并咪酸輔酶可以轉(zhuǎn)移的碳形成活性部位五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的咪唑啉唑 鹽與雙Grignard試劑的反應(yīng)，則可以看作是甲基取代的甲環(huán)。早在1983年P(guān)andit等人網(wǎng)提出以碘化3-甲基-1-對苯酸氧化態(tài)- -碳單元向雙親核中心試劑的轉(zhuǎn)移反應(yīng),轉(zhuǎn)移產(chǎn)物磺酰基(或乙?；?咪唑啉作為甲酸氧化態(tài)的四氫葉酸輔酶經(jīng)水解生成一酮這種方法反應(yīng)先疆少，操作簡便產(chǎn)率較模型化合物.并研究了該模型與各種親核試劑的反應(yīng),實現(xiàn)高,是中國煤化工方法。了一碳單元轉(zhuǎn)移的仿生合成。2.3:THCNMHG為此西北大學(xué)教授史真等M提出以苯并咪唑鹽作為四氫大環(huán)單閘可用作場頁骨科，也是有機(jī)合成的重要中間體,葉酸輔酶模型化合物,并研究和報道了苯并瞇唑鹽與格利雅但由于其結(jié)構(gòu)特殊,合成有- -定的難度，文獻(xiàn)報道的合成方(Grignard)試劑等親核試劑的加成-水解反應(yīng),成功實現(xiàn)了法一般都是復(fù)雜的多步合成。然而文獻(xiàn)報道以苯并咪唑鹽2008年36卷第5期廠州N化工●15.與Crignard試劑的加成-水解反應(yīng)用到大環(huán)單酮的合成上,3.1 位阻酯的合成以十-烯酸和鄰苯二胺為原料,經(jīng)中間體苯并咪唑鹽與受空間位阻因素的制約位阻型酯的選擇性合成一-直是個Grignard試劑的分子內(nèi)加成-水解反應(yīng),見圖7。難題凹,對這個問題的任何一點改進(jìn).都將成為- -項了不起的成就。Le Perchec等發(fā)現(xiàn)硅膠負(fù)載的氯化六烷基胍可高效地催NmH,, 9o> (CH.CH.CHL2CH2化位阻羧酸與位阻氯甲酸酯的反應(yīng)得到位阻型酯202,見圖9。、CH.CH1” 1 +ICOoR'RCOOH+ sic.cr一r-i-iCH,.CHCH- 照o> (CU.CH, 出。ca,'CH，sic*.cr- NHCH,QH =CO, RCOCI+R oH RCOORP4圖7大環(huán)酮的合成圖9九負(fù)載胍鹽催化羧酸與氯甲酸酯反應(yīng)環(huán)二酮類化合物可用作珍貴的香料。文獻(xiàn)報道環(huán)二酮的合成方法一般都比較特殊,合成上有一定的難度, Fonken等3.2 羧酸的酰氯化叫人可以環(huán)十二醇為原料,經(jīng)微生物氧化制得1,6-環(huán)十二二LePerchee等人應(yīng)用胍鹽及支載的胍鹽為催化劑,對羧酸酮;N iles等人叫用濃酸處理環(huán)十二三烯得到雙環(huán)烯,再經(jīng)臭與光氣或亞硫酰氯反應(yīng)的催化性能進(jìn)行了探討。結(jié)果得到了氧分解制得了1, 6-環(huán)十二二酮:Blomqu is曾以羧酸的酰羧酸酰氯,而且產(chǎn)率很高,見圖10。鹵在脂肪叔胺作用下脫鹵化氨生成雙烯酮衍生物,在高度稀釋的條件下得到了環(huán)狀的烯酮衍生物;Ku lkow it等人叫提出XPCOOH+SiC'.CI一+ XRC00●SiC' +HCI的使用二乙酰內(nèi)闡化銅作催化劑制備環(huán)二酮的方法，但只能- A + XRCOCL+LO,+siCc.cr用于1,4-環(huán)二酮的合成。上述幾種方法不是復(fù)雜就是合成單一且產(chǎn)率較低而四氫葉酸鋪酶模型的仿生合成可容易獲得大量的環(huán)二酮。圖10胍鹽催化強(qiáng)酸性羧酸與光氣或亞硫酰氯)的反應(yīng)2.4 β- 羰基酸的仿生合成史真等[17]并咪唑鹽與Grignard試劑的加成反應(yīng)研究的3.3環(huán)氧化合物和氯羰 化合物的反應(yīng)網(wǎng)基礎(chǔ)上,進(jìn)-步研究了苯并咪唑鹽與另一類親核試劑丙二酸酯負(fù)離子的反應(yīng)，提出了通過苯并咪唑鹽的一碳轉(zhuǎn)移反 應(yīng)制在環(huán)氧化合物:和各種不同的親電子試劑的開環(huán)反應(yīng)中,硅膠支載的高分子胍鹽表現(xiàn)出高的化學(xué)選擇性和區(qū)域?qū)Ｒ粋洇?基酸的仿生合成新方法,見圖8。性四。3.3.1單取代的環(huán)氧化合物 和光氣的反應(yīng):β-氯代氯甲酸酯的合成R-C- CH,COOH由環(huán)氧化物和光氣合成β-氯代氯甲酸酯一般用毗啶催化,但經(jīng)常有雙β-氯代碳酸酯副產(chǎn)物生成，且含量高達(dá)30 %四。若使用高分子胍鹽為催化劑,反應(yīng)可在溫條件下(50圖8苯并咪唑鹽與核試劑丙二酸酯負(fù)離子的反應(yīng)C,6 h進(jìn)行,且可近乎定量的得到β-氯代氯甲酸酯啊,見圖11。3硅膠支載的有機(jī)胍 鹽在仿生合成中的應(yīng)用SiC'.Cr近年來高分子媒介有機(jī)合成及生物大分子合成取得了的巨大的成績,聚合物媒介合成法便是其中之一。該方法利用不口“?溶性聚合物為反應(yīng)載體，在反應(yīng)結(jié)束后通過簡單過濾就能將試劑或催化劑與產(chǎn)物分離開來,避免了因蒸餾.重結(jié)晶等繁瑣R.HCH.pH.BaOCH.分離方法所造成的損失,簡化了處理步驟,提高了效率。此外,以特定裁制的高分子為載體的載體化有機(jī)反應(yīng)尚具有選擇性圖11胍鹽催化合成 β-氯代氟甲酸酯高、副反應(yīng)少和載體可回收利用等優(yōu)點,因而在有機(jī)和催化合成中得到了廣泛的應(yīng)用問法國國家科學(xué)研究中(CNRS)Le3.3.2中國煤化工Perchec 等人以硅膠為載體將烷基胍鹽固定化四明合成了有機(jī)3.3.2.胍鹽,由于它是人體和動物體內(nèi)存在的物質(zhì),不僅催化效率高%MYHC N M H G的反應(yīng)中表現(xiàn)出高高,還是完全無毒的仿生型催化劑。以下是利用有機(jī)胍鹽為區(qū)城選擇性,氯進(jìn)攻環(huán)氧基上.無取代基的碳產(chǎn)生相應(yīng)的發(fā)酸催化試劑進(jìn)行仿生有機(jī)合成的例子。β-氯代烷基酯,而且產(chǎn)率很高,且可保證了雙鍵的完整性問，●16.廠州化工2008年36卷第5期見圖12。!5] 俞冠源.俞善信.硫胺隸催化合成糠偶姻J]化學(xué)試劑,1994,16y sic°.Cr(1):51-52.◆a-6] 李忠芳,王素文,等.VBI催化合成糠偶姻的研究[J] .精細(xì)化工,1997,14(1); 35-36.7] 林志云,陳京才維生素B,催化制備2-噻吩偶姻的研究[p.廣圖12丙烯酸酯的合成東化工2006.3311):27-30.[8]BIERAUGELH,PLEMPR,HIEMSTRAHC,etal.Modelsoffolate coenzymes2i[U]. Tel rahedron, 1983, 39 (23) :3 971-3 979.3.3.2.2雙取代的環(huán)氧化合物Ashby等四曾指出,要使環(huán)氧基上位阻大的碳發(fā)生完全91 史真,顧煥.從苯并咪唑鹽制備酮的新合成方法研究[J]中國科學(xué)(B輯), 1996, 26 (5):403- 408.取代需用強(qiáng)路易斯酸,見圖13。[10] SH I Zhen, GU Huan. The react ion of 1, 3-isubet ituted benzimidazo lium saltsw ith grignard reagenta and a novel synthet icmethodfor: adeydes[I, Synth Conmun, 1996, 26 (22):4175- 4 178.0C0R"[11]史真強(qiáng)琚莉.環(huán)二酮的新合成方法[J] 中國科學(xué)(B:輯), 1998,+R coc28 (3): 207-210.c[12] u Zheng, SHIZhen. Synthesis of eyeloundecanone from benzim idazoOCOR"le meth iodide sal J]. Chinese Chemical Lers,200, 11 (4) :285-288.圖13胍鹽的Lewis酸性對環(huán)氧化合物的活化,該說明[13] FONKENGS, HERRME, MURRAYHC, e al. Microbio logjcal胍鹽催化劑具有強(qiáng)的Lewis酸性hydroxylat ion of mono2eyelie alcoho ls [J] 」AmChem Soe, 1967, 89(3):672- -675.3.4有機(jī)胍 鹽在催化烷基氯甲酸酯分解12.雞[14] NILESETSNYDERHR.Bicyelic olefin from cis, trans, transeyelod-Le Perchee等人研究了氯甲酸酯在胍鹽存在下的分解反odeceat rieneand sulfuric acid [I]. JOrg Chem,1961, 26: 330-332.{15] BLOMQU ISTAT , SPENCER R D. Many- -membered carbon ringxE.應(yīng)。如果沒有熱裂解反應(yīng)的發(fā)生,SiG+ .Cl -和HBCCI都具有Cyclizat ion of some bifunet ional keneuJ]I JAm Chem Soe, 1948, 70高的催化活性。他們]選擇了具有光學(xué)活性的2-辛基氯甲酸():30-33.酯來研究胍鹽催化氯甲酸酯分解的反應(yīng)機(jī)理。得出(S)-2-辛[16] KULKOW Is, MCKERVEY A. Synthesis of some medum- and基氯甲酸酯熱分解產(chǎn)生(S)-2- 氯辛烷的反應(yīng)是一個SN,過large- ring eyloalk -2 -ene-1I, 4 diones byint ramo leculer coup ling程別。只有經(jīng)過一個完全的SN;反應(yīng)才能得到(R)對映體，實of A, x-bis- doaketoe[]. JCS Chem Comm, 1978, 1069-1 070.驗表明在SiC' .Cl -存在下,本體反應(yīng)可獲得96 %ee (R)的產(chǎn)[17] SH1 Zhen, TAJ in- yuan . Symtheis af the B-keto acids from benzim物,說明該反應(yīng)是SN2機(jī)理。I -dazo lium idides and ethylmalonate [J. Ch ineseJoumal of Chemist ry.2000 18 (6): 940 -941.4結(jié)論與展望[18]史真.四氫葉酸輔酶新模型與仿生有機(jī)合成新方法J西北大學(xué)在以前有機(jī)合成中,很多反應(yīng)有著步驟多.成本高,有毒學(xué)報(自然科學(xué)版)2002.325)441-464對環(huán)境污染嚴(yán)重等不足。隨著仿生合成在有機(jī)合成中的應(yīng)[19]李弘.高分子負(fù)載催化劑.功能亮分子材料,北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2000用,減少了以前有機(jī)合成的復(fù)雜繁瑣,使其效率高、浪費少和[20]李弘，吳軍,等. 硅膠支載的仿生物有機(jī)胍鹽催化劑在有機(jī)合成綠色環(huán)保等特點越來越受到人們的重視，如維生素B,的催中的應(yīng)用(J).高分子通報200(4):51-67.化作用環(huán)保且可回收利用,四氫葉酸輔酶模型化合物可以仿[21] Cros P ,le Prcee P ,Cauhier P ,et al .Bul Soc Chim Fr ,1993,130生合成難以合成的醛酮和簡化步驟，硅膠支載的有機(jī)胍鹽有:554.催化作用和它能減少合成步驟等優(yōu)點,為有機(jī)合成開辟了新[22] Gros P ,Le Perchee P .et al. J Ong Chem,1994 ,59 :4925.空間新路線。由于仿生合成在有機(jī)合成中的諸多優(yōu)點,有機(jī)(23] Cros P ,Le Peche P Senet JP.J Chen Reasearch (S) 1995 ,196.化學(xué)研究的科學(xué)工.作者將會迎來-一個借助仿生合成的方法[24] Gros P ,Le Perchee P ,SenetJ P. React&Funet Poly,1995 .26 :25.改進(jìn)有機(jī)化學(xué)合成的新時代。[25] Gros P ,Je Percec P ,Gauhier P ,et al . Syn Comm,1993 ,23 (13):1835.參考文獻(xiàn)[26] Ceuthier P ,Grom P ,le PercheP ,et al. EP 545774.1] 周昕,羅虹,劉文娟主編.大學(xué)實驗化學(xué)[M.北京:科學(xué)出版社，[27] Jones JL.J Chem Soe ,1957 ,2735.2007 ,348- 350.[{28] (間) katakai R Jizuika Y. J Org Chem,1985 50 :715.6) Kuria K[2] 婁桂芹,吳振剛,等.二苯基羥乙酮的合成J.華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)MatsumaT ,wasnka Y. J Org Chem.1976 ,41 :2070.報,2004.6(5):570.[29] Ashby E C Cooke B. J Am Chem Soe ,1968 ,90 (6) :1625.[4]石元春. 談發(fā)展生物質(zhì)產(chǎn)業(yè)中的幾個問題I中國基金科學(xué)，30} Coleman MM.LenK H .時al .Macromolecules ,1980 ,19 :2149.2005,(6):26- -29.[3I]中國煤化工z,108 :108.THCNMHG