農(nóng)藥第40卷第2期 (2001)3綜題天然手性合成子起始合成手性農(nóng)藥陳衛(wèi)強(qiáng)金桂玉*(南開(kāi)大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)研究所，元素有機(jī)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津300071)摘要總結(jié)了應(yīng)用于農(nóng)藥合成中的幾類天然手性合成子:糖類、氨基酸類.羥基羧酸類以及萜烯類,并舉倒說(shuō)明了各合成子的實(shí)際用途。關(guān)鍵詞手性合成子手性農(nóng)藥 .光學(xué)活性農(nóng)藥作為目前國(guó)際上農(nóng)藥化學(xué)比較中心的氧化一還原過(guò)程 可以得到轉(zhuǎn)化后的糖61.它活躍的研究領(lǐng)域之-，其主要的研究方向集中在:們可提供1個(gè)至5個(gè)手性中心不等。高效低毒的手性農(nóng)藥的開(kāi)發(fā)和研制、立體異構(gòu)與生1.1 葡萄糖(1)物活性之間的關(guān)系和已有光學(xué)活性農(nóng)藥的立體有擇以D-葡萄糖作起始原料的合成實(shí)例有許多，合成"。開(kāi)展這方面的研究，- 方面可以了解農(nóng)通常D-葡萄糖可能轉(zhuǎn)化為非環(huán)的、呋喃或吡喃多藥手性異構(gòu)體與受體的相互作用，可以從分子水平種形式而存在，可通過(guò)選擇性的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換和(脫)上闡述和了解受體分子的化學(xué)性質(zhì),立體結(jié)構(gòu)及構(gòu)保護(hù)變成手性合成模塊2、3、4、5 (圖1)51。象,為合理設(shè)計(jì)新農(nóng)藥提供理論上的指導(dǎo)另一方面可以有選擇性合成高效異構(gòu)體,既節(jié)省了大量的化工原料，又降低了用量,大大有利于生態(tài)環(huán)境的HO一 HO10 10改善121。QH州獲得單--異構(gòu)體手性農(nóng)藥的方法可分為分離消旋體法和直接合成法。由手性合成子起始合成手0H 04Hor- 陽(yáng)0th性農(nóng)藥是直接合成法中的- -種方法3.4,它是以手性合成子為原料,通過(guò)-.系列的立體化學(xué)控制反應(yīng)] 0h而最終得到手性產(chǎn)物。手性合成子是從易得的手性前體中衍生出來(lái)，帶來(lái)天然的手性結(jié)構(gòu)。根據(jù)所需的碳鏈骨架.官能團(tuán)、不對(duì)稱中心的數(shù)目以及手性,可選擇相對(duì)便宜的手性池化合物，如萜烯、糖類.化合物6是RE39S7I類除草劑，具有苗前抑羥基酸類和氨基酸等作為起始的手性合成原料。許多手性源化合物來(lái)源于天然產(chǎn)物,目前多已商品化19。本文總結(jié)了應(yīng)用于手性農(nóng)藥合成上的幾類天然的手性合成子。-CH2O一HO↑糖類HCH:從糖類可獲得不易消旋化的、具有多個(gè)手性中心的手性元，這些手性元在化學(xué)反應(yīng)中有著很好-[12)01)的立體化學(xué)控制。自然界存在的糖類多為D型，非CH天然的L-型糖及衍生物叮以通過(guò)選擇性還原，再21k. H0;在糖鏈的“另一端”氧化而制得。同樣，某- -羥基中國(guó)煤化工YHCNMHG◆通訊聯(lián)系人PESTICIDES Vol.40 No.2 (2001)制活性，面對(duì)扁豆、棉花、花生及其它的H07-些闊葉作物安全;可由手性模塊5為原料合成NRn的,NI3)而得(方程式1)"。作為手性合成子的葡萄糖還可以用來(lái)合成西部松樹(shù)甲蟲(chóng)引誘劑(+)-exo brevocomin周、Dendroctonus frontalis信息素(1S,5R)-(-)-1(0) IS:/CII1CH:(i)I)) li CCH S(CIHI), T1HIr.b)AcoO.frontalin |9。cm- BuNPACH:i]jIN hydroxybuhalinide . I'rn'sithyl1.2 D-核糖(7)D-核糖是另一種重要的手性合成子，由它可制得(+)-D-核糖酸-g-內(nèi)酯8，此內(nèi)酯可作為BnNC.CHPh,bH:Lindar ar(dvialO.CH:Cl: CHOI.b)重要的手性合成模塊。J. Mann將其應(yīng)用于擬除C)S.cINaCrO.JlISOdvi )兒步反腳蟲(chóng)菊酯的原料(1S, 3S)菊酸 9的合成(方程式2)10。1.3 D-果糖(11)Thomas Frulh"報(bào)道了由D-果糖起始合成化0H2 H合物10，合成路線如下:100.(i)(v) IhG__ goOll (2HO 0nJONICYIPIBb(三() a) H:SOV/CH.COCH. b) 1 BuMeSiC1, buidaole/DMP. c)o上KMnOJ(CH)CO,間i) a) s. Clmid), actune, b) Kaney-Ni,THP: i a) (CH):CN, )光照.本酚/苯: (iv) 兒步反應(yīng);- -SHPNB(+)-Hydantocin 10 是從Streptomyces1十10(4)hygroscopicus SANk635841121、 Tu-2474)、A149114中分離出來(lái)的天然螺核苷，具有除草和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性,其除草活性與磷酰甘氨酸類似'5-1.4 D-甘油醛1, Chemla以8為起始原料合成了化合物10(方程D-甘油醛與丙酮的縮合物12是應(yīng)用最廣泛式3)"。Lee 等則將5' -0H改變成鹵素、SOR、的糖衍生化的手性元。D-,L- 甘油醛可從D-果SO,R以及對(duì)N上的H用羧基保護(hù)等合成了多種化糖和L-三梨糖的四乙?；镅趸频?21。同樣合物10的類似物2%。也可由甘露糖經(jīng)丙酮保護(hù)后，再經(jīng)轉(zhuǎn)化面制得。D-甘油醛經(jīng)氧化-還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-對(duì)映異構(gòu)(-Bu(CHz)zSi0V ,08出BoCHs0:0Cy _>0NH2"RCHOTHFOCHsp.H騰012H0Ac,量)HIR十一一OBn(50OH:^NHBn3體，L-體也可以由L-阿拉伯糖、L- 抗壞血酸、L-甘露糖醇以及L-絲氨酸等經(jīng)轉(zhuǎn)化面得到。用甘油中國(guó)煤化工“合成化合物13YHCNMHG農(nóng)藥第40卷第2期 (2001)5(方程式5)，化合物13是一種潛在的除草劑。以用在除草劑和信息索的合成中15.21。甘油醛衍生物12經(jīng)轉(zhuǎn)化還可以變成14251, 14是合成了反式菊酸9的中間體(方程式6)261。此HNl2H..(9)外，甘油醛還可用來(lái)合成多種昆蟲(chóng)信息索[51。HOOC2.1 (S)- a-氨基丁酸(21)CHOTakenaka為研究稻瘟酯22異構(gòu)體的抗菌活14性，以(S)-a-氨基丁酸為起始原料合成了化合物22(281。CHsMeOH, S0Cl2_C02CH十十9(6)H明人HC0Hc EI HsY' C0OCT1.5 0-甘露糖醇(15)CH20HC00CH3CH2CH(CH2) OH、Chadhal"用甘露糖醇合成了Tetramoriumimpurum螞蟻信息素(3R,4S)-4-甲基-3-己醇16. (方程式7 )。oyCH-HN^ COCH)CHCHCICOOCCLimidazole出O一→Gells1000(CI2)zC1F=(lu (10)OMQM(7)(S)-(-) -pefurazoate 22→”HsC1162.2正纈氨酸(23)正纈氨酸，即(S)-a- 氨基戍酸，Ebert29|用1.6 D-木糖(17)它合成了(4S)-丙環(huán)唑(propiconazole) 24及其異構(gòu)化合物18是已經(jīng)商品化的RE39571類除草體。合成路線如方程式11所示:劑，具有苗前抑制活性，它可由D-木糖(xylose)經(jīng)轉(zhuǎn)化而得到17。轉(zhuǎn)化過(guò)程中，保持呋喃環(huán)上HHOOINO),/CHBrC2、C3、C4的構(gòu)型不變(方程式8)。2~CHlsSCH3~ BHATTs0HzC ,0、mol (五HCi(11)H3CH2HsCH2S a(4S)-propiconaznl0CH3CH20Ujjanal30)從同樣的原料出發(fā)，保持氨基酸的CHyCH(8手性碳構(gòu)型不變、在N原子端進(jìn)行芳基取代反應(yīng)，(i) a兩制.HSO.bITSOH: (i)。CH3- Ph-CHxCl, NaH: (i) a)得到25,然后再轉(zhuǎn)化成酰胺化合物26.所得到的HOAC.H:O:b) ICIOEt)/HOAc) H'd)Htz. P/C產(chǎn)物ee>90%?；衔?6是乙酰輔酶A中羧酸酶的抑制劑，其R體活性比S體活性高。2氨基酸類氨基酸可通過(guò)重氮化變成相應(yīng)的重氮鹽，在酸性基團(tuán)的參與下，經(jīng)a-內(nèi)酯19.構(gòu)型保持而H2N^ COOHNH生成a-羥基酸或a-鹵代酸20 (方程式9)，可中國(guó)煤化工COOH2:YHCNMHG6PESTICIDESVol. 40 No.2 (2001)FsC_Cl0O2谷氨酸脫羧}4，經(jīng)轉(zhuǎn)化可合成高ee.值的S體HsH,(12)HO2QH CO2H2人基CO2HHNd(16)26 (R:=H,R=i(CH)D 8CltyH2N 1-CO2H032.3 半胱氨酸乙酯(27)膦基麥魚(yú)酮3035. 301。Thiangzole 28是從Polyangium sp.中分離出來(lái)的、具有抗真菌、殺螨、殺蟲(chóng)活性的化合物BI.321、可以半胱氨酸乙酯 27為起始原料經(jīng)轉(zhuǎn)化而制H2BOC得331。0H0t (17)0C2Hs0C2H;0C"3(2S172.6 天冬氨酸(33)Nt OC,Hslwona Polec 等以L-、D-天冬氨酸為原料,合成了(R)-.(S)-馬拉硫磷(方程式18)137]。.(Ph).最HqNw. -C00HBrm. COOl14C0OHCOH-ONHCh .(14)Brmn -COOC2Hsis C0CN魚(yú)HhcO~(18)onlC00C2HsCO0C2Hs34i (Ph)2Ps ; iia):aOIl, C2Hs0Hb)(0)HB:/ NaNoNNsariHIILIWuiL.4 dioxaue.,DCCcYTiCh. i兒少反應(yīng)除此之外，天冬氨酸還可以經(jīng)轉(zhuǎn)化變成a-羥2.4 蛋氨酸(29)基酸，可用在信息素S-(-)-ipsenol以及除草劑的蛋氨酸可經(jīng)轉(zhuǎn)化變成N-保護(hù)的L-烯丙基甘合成上!5)。氨酸甲酯125),與膦酸化合物發(fā)生加成，可得到含磷氨基酸膦基麥魚(yú)酮30,化合物30是谷氨酰胺合NH2HI成酶(GS)抑制劑|241。1l2Q0CCO:EIncSYoH十十OR,H0(19)SYR2RsCO2HI0R;I+HzCOM^Y~0H(15)2.7 D-纈氨酸(35)ORa NH30D-型氨基酸主要通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化或酶催化而得()CHKOR)PIO)CIki)HCLF貿(mào)內(nèi)烷到，近年出現(xiàn)的D-纈氨酸，可以用在殺蟲(chóng)劑氟胺2.5 谷氨酸(31)氰菊酯(fluvalinate)36的合成上18.9，,氟胺氰菊酯谷氨酸是應(yīng)用最多的氨基酸，其最常用的變是一種已經(jīng)商品化的、高效、廣譜、葉面施用的殺化如方程式16所示，可制得內(nèi)酯化合物32，它.蟲(chóng)、殺螨劑。此外，D-纈氨酸還可以用在商品化是多種信息索的手性合成子IS.1。除中國(guó)煤化工YHCNMHG農(nóng)藥第40 卷第2期(2001)Ha ,C00u Ha ,C00C2HsHa Co0C2HsC0OH(i)(i)、H2N _i-Pr H2v i-PrIm i-PrHICCOOH340xCCH3CHy fCOCHOCHHa C00OH(C)(ili)-NH、CN i-Pr(20)(23)CH36(ia)CCI;CHO.HSO.cbjBfHI,Me:S/ TIP; (iXCF SQ()-O/3羥基羧酸類3.1 乳酸(37)5]chlonide.Cat.)MF/loluene乳酸通常是通過(guò)發(fā)酵而制得，這樣得到的乳Berkman/431合成殺蟲(chóng)劑馬拉硫磷42采用的是酸是右旋的，其對(duì)映體可通過(guò)拆分消旋體而得方程式24所示的方法。到，(S)-(-)體也可通過(guò)合成轉(zhuǎn)化而制得。以乳酸為起始原料，經(jīng)如下變換而制得的化合物38 (方程H0OCH T"IOH - 十Hs200CH2 1"YOS0CF3C00C:Hs式21 )。10( g0lg0SO2CHsCH:S0)2C1,(21)“(aHoOL s1ccdI (2)C00CHs00C2Hs0CzHs3138GDE:OH.H (CQHOOUuldnreiXH():P(SI$ Nar化合物38是合成常見(jiàn)的苯氧羧酸衍生物類除3.3酒石酸(43)草劑的中間體。Yadav4 4]等將酒石酸應(yīng)用于反式菊酸9的合_CH0Cdli成上(方程式25);酒石酸還可用在化合物(+)-X:Hshydantocidin 10 及其異構(gòu)體的合成中I30[?！?HO_-COH、 prcooClsH、&HOWCOOo C0OC2H0C北43HeC CsHs'、C13-0X2HsOMEM_ i。MEMorhrCHs目前商品化的一些品種就是采取類似的合成HJC Clx0l2途徑。由(S)-(+ )乳酸起始合成除草劑精禾草克39IqC、 ,OMEM(0.41就是這樣的例子。巢H十HOOC oHHcCOC 拿ciH2C(25)H3HH;C^ CH:HyCOOC一卡HcC00C7"(22)lgC個(gè) CH339(ialexe CHMlbJNJ.LM.CNCICCSC.C.CUI.MAP.3.2馬來(lái)酸 (40)CLCLila]lL.NIL.b)p CHCHISONIN CHCOCICII.NBuserl42)將(S)馬來(lái)酸轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯化合物、再Cu)(CHN.C.C.C.C.lacac.d.xane.conexanc.b.o把羥基轉(zhuǎn)化成磺酸酯后，進(jìn)行親核取代，構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)，進(jìn)一步反應(yīng)可得到苯胺類殺菌劑Clozylacon41(總的ee值為89%),化合物41對(duì)4萜烯類.oomycetes菌有效。' 中國(guó)煤化置)及其衍生物常用作FYHCNMHGPESTICIDES Vol.40 No.2 (2001)手性拆分試劑，主要應(yīng)用于殺菌劑、殺蟲(chóng)劑的對(duì)(ila)O.b)CrOcCHHENxJ)MCIPIA.ina)CHoMgHr.Fz.O.b)CrOw映異構(gòu)體的拆分中;作為手性合成子，萜烯主要H:SCBrillCJONa.C.O.OCHIH.N.NOCI.)應(yīng)用于手性信息素和擬除蟲(chóng)菊酯原料菊酸的合成4.4莰烯(49)上。(+)-莰烯分子中有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，故常用來(lái)合4.1香茅醇(醛)成具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的菊酸。Mitra 等人應(yīng)用莰烯合上海有機(jī)所林國(guó)強(qiáng)等先后以(S)-香茅醛*81、成了菊酸(1R,3S)-9 (方程式29 )52.31.(S)-香茅醇09143為原料合成了日本松千蚧性信息素0Cl3(6R,10R)-45的中間體44,方程式26是以(S)-香CH:“茅醇為原料的合成路線。4CH20HBuBr/n-BuTVaH/DFCH_OBaCH3 ii HgCHsC、(29)1)03HC^ CH10e氧化43CH:0Bo .LDA/THF、{IR. 3S) -9i)CHN/EIy(0Me0OCCH31,H0PA "(i)On,bCrOr Hso:CHcNxkiaberualacacid.bCHiMgIr..E:(i)兒步反應(yīng)Me00C從at→+從o4.5莰酮5014莰酮也可以經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化而形成環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)單ihn (28)元，進(jìn)而得到順式菊酸}5414.2里哪醇(46)Clf -C1Magnus'so用(3R)-(+)- 里哪醇合成了辛誘惡HsC- C2HC CHHsC Ch烷(R)-(+)-Frontalin 47 (方程式27),化合物5047是荷蘭Elm甲蟲(chóng)的性外激素.HC、HHyC(i_,CHO(30)Men_/ JIYSCL,Net3C^ CH303/Me2S(IS,3R)-916G)a)HC.EL:O.b)NaOH.CHO1HjiLCO.CI1OI.nisCMec1Li', Wer03 MaBH、CHCOCHsii)CHL,ELO.b)CrO.HSOcfiv)LDAMeBH0、. +2027)總的來(lái)看，由手性合成子起始合成手性農(nóng)藥McOffTKSOY還未形成全面的研究局面,目前僅有少數(shù)幾種手性(3R)-(+)-Frontalin 47農(nóng)藥可以由這種途徑而獲得、并工業(yè)化生產(chǎn)。因此，4.3 a- 蒗烯(48)開(kāi)展這方面的研究工作,可以為現(xiàn)行的多種手性農(nóng)蒎烯的四元環(huán)結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化后可以變成環(huán)丙藥尋求到一條廉價(jià)可行的生產(chǎn) 路線，同時(shí)為進(jìn)一烷結(jié)構(gòu)單元，因而可以用在菊酸(1R)-9的合成中步研究手性農(nóng)藥對(duì)生物體的作用提供相關(guān)的材料。(5川(方程式28)。從而對(duì)手性農(nóng)藥的作用機(jī)制有更深刻的認(rèn)識(shí)。ROys0. 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