第29卷第8期實驗室研究與探索Vol 29 No 82010年8月RESEARCH AND EXPLORATION IN LABORATORY地奧司明的合成工藝?yán)钣裆?王經(jīng)安(西安惠豐生化集團(tuán)股份有限公司,陜西西安710075)摘要:介紹一種改進(jìn)的地奧司明的合成方法,以橙皮苷為原料,溶解于吡啶中與碘發(fā)生碘代反應(yīng),經(jīng)過脫氬反應(yīng)制得地奧司明。考察了投料比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、水解條件等影響產(chǎn)品收率和含量的因素得到最佳反應(yīng)條件如下:投料比5:1(吡啶:橙皮苷v/w),反應(yīng)時間10h,反應(yīng)溫度90~95℃,水解pH11,時間1h,溫度70℃。得到2種規(guī)格的產(chǎn)品,產(chǎn)品I含量為95.82%,收率78.26%;產(chǎn)品Ⅱ含量為90.31%,收率16.43%。該工藝具有生產(chǎn)成本低,工藝穩(wěn)定,收率和含量高,物耗、能耗顯著降低的優(yōu)點關(guān)鍵詞:橙皮苷;地奧司明;合成;純化中圖分類號:R914.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1006-7167(2010)08-0039-03The Synthesis Technology of DiosminWANG Jing-anXi'an Huifeng Biochemistry Group Share Co, LTD, Xi'an 710075, China)Abstract: This article described the synthesis technology of diosmin. It was prepared from hesperidin by dehydrogenatereaction with iodine in solvent pyridine. The impact of various reaction conditions on the yield and content was studiedsuch as feed ratio, reaction time, temperature and hydrolysis conditions. The optimum reaction conditions weredetermined; the feed ratio of pyrdine and hesperidin is 5: I(v/w), reaction time 10 h, temperature 90-95C Thehydrolysis conditions were optimized as follows: PH 11, 70C, I h. Two special products were got: the yield of 78.26%and the content 95.82%, the yield of 16.43% and the content of 90. 31% respectively. This study has the advantage oflow cost and high content and yieldKey words: hesperidin; diosmin; synthesis; purification治療急性或慢性痔瘡發(fā)作,靜脈曲張,下肢水腫,改善引靜脈張力,保護(hù)微循環(huán),臨床用于痔瘡和肢體靜脈回流地奧司明( Diosmin)又名洋元荽甙,香葉木苷,布障礙23。微粒化地奧司明可明顯減輕手術(shù)患者下肢桔甙,存在于蕓香科植物兩面針[ Zanthoxylum nitic疼痛,使腫脹消退“。文獻(xiàn)[5]中以溴對橙皮苷脫氫( RoxbDC.)]的根及佛手 Citrus modicaL.分兩步反應(yīng),工藝繁瑣,條件復(fù)雜,而且用到有毒試劑Sarcodactylis(Noo!.) Swingle的果實,檸檬 Citrus limon溴水,成本很高,收率只有56.2%,含量為92.0%,文Bum果皮中提取。分子式C23H32O13,相對分子質(zhì)量獻(xiàn)[5]中以NBS/過氧化苯甲酰對橙皮苷脫氫,工藝復(fù)601,為7-位連有雙糖基的黃酮類藥物,該藥由法國施雜需要特殊試劑,成本較高,收率低,都不適合工業(yè)化維雅公司開發(fā),于1987年首先在法國上市。地奧司生產(chǎn);文獻(xiàn)[6]中以碘對橙皮苷脫氫,以吡啶為溶劑明具有增強(qiáng)靜脈張力降低毛細(xì)血管通透性及增強(qiáng)抵工藝過鏟簡烹法。A·,但含量不詳。文獻(xiàn)[]抗力增加淋巴管收縮作用及淋巴引流速度作用,具有中報中國煤化工且要用到醋酐,吡啶,溴CNMHG操作困難。馮宣收稿日期:2009-10-03等報道地奧司明的合成工藝雖不用吡啶但要用氫作者簡介:李玉山(1974-),男,陜西鄉(xiāng)人,工程師,從事天然產(chǎn)氧化鈉和碳酸鉀等強(qiáng)堿性物質(zhì),對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重且收物化學(xué)研究。E-mail; liyushan0508@率僅為70%,含量不祥。文獻(xiàn)[9]采用碘/吡啶脫氫實驗宣研究與探索第29卷收率較高,但含量不詳。文獻(xiàn)[10]采用了溴和碘2種2.3合成方法方式脫氫,碘脫氫收率69%,含量99%,溴脫氡收率僅地奧司明的合成路線如圖1所示。精密稱取橙皮58%,含量89%。本文對反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化,苷,加人5倍量的吡啶(v/w)充分?jǐn)嚢枋怪芙?然后使成本下降,收率提高,含量提髙,采用分級沉淀法得加入橙皮苷的1/2倍量(w/w)的固體碘在90~95℃到兩規(guī)格的產(chǎn)品,其結(jié)果分別為含量95.82%,收率下回流攪拌反應(yīng)10h,減壓濃縮呈糊狀,充分回收吡78.26%;含量90.31%,收率16.43%,總收率啶濃縮物呈紅棕色。然后加入等量的甲醇充分溶解94.69%,而且物耗能耗都有大幅下降,已應(yīng)用于工業(yè)雜質(zhì)如此操作3次,直至甲醇液幾近澄明后,過濾,沉化生產(chǎn)。淀物為粗品地奧司明,顏色呈灰白色。濾液回收甲醇2材料與方法粗品以純化水充分洗滌去除殘留的有機(jī)試劑。粗品地奧司明以5%(w/w)的氫氧化鈉溶解至pHl1后加入2.1材料與儀器5%(w/w)溶性炭在70℃下水解1h,板框壓濾,濾液吡啶,碘,甲醇,氫氧化鈉,鹽酸均為分析純,橙皮呈紅棕色,此時濾液以1:1鹽酸調(diào)pH9~10,充分?jǐn)囓?92.56%,陜西惠豐制藥有限公司),磁力攪拌器拌,生成淺黃色沉淀過濾,濾餅以純化水洗至中性后烘(鞏義市杜甫儀器廠干,稱重,測含量;過濾的濾液再次以1:1鹽酸調(diào)pH2.2檢測方法7左右,得到棕褐色沉淀,壓濾,濾餅以純化水洗去水按照歐洲FP6.0的標(biāo)準(zhǔn)檢測。溶性雜質(zhì)洪干,稱重,測含量/OCH(Cl2H2 Og)o(Cu2HzOgJOOH O橙皮苷(Cu2HzIOg)OOCH3.地奧司明圖1地奧司明的反應(yīng)式含量9582%,mp278.5℃(文獻(xiàn)[1]277~279℃);產(chǎn)品Ⅱ3結(jié)果與討論收率1643%,含量90.31%,mp277.5℃(文獻(xiàn)[1]277得到2種規(guī)格的地奧司明產(chǎn)品,產(chǎn)品I收率7826%,279℃)。標(biāo)準(zhǔn)品和合成產(chǎn)品的HPLC圖譜如圖2所示。(a)對照品(b)產(chǎn)品I(c)產(chǎn)品Ⅱ圖2地奧司明的HPLC圖譜3.1溫度的影響副反V凵中國煤化工溶液黏度增加導(dǎo)致溫度影響的結(jié)果如表1所示。溫度對合成反應(yīng)影副CNMHG下降,收率降低。溫響很大,溫度升高可加速地奧司明的生成,有利于反應(yīng)度低,漢應(yīng)速度低,從熱力字分竹,溫度過低反應(yīng)不完向正反應(yīng)方向進(jìn)行。因為溫度升高,分子碰撞幾率加全,碘的殘留高,而且會使反應(yīng)時間延長,增加了物耗大,反應(yīng)體系黏度下降,有利于正反應(yīng),但同時增加了能耗,不同的反應(yīng)溫度會使產(chǎn)品的收率和含量不同。李玉山,等:地奧司明的合成工藝41本實驗采用90~95℃的反應(yīng)溫度,產(chǎn)品的收率和含量司明,表面上看,似乎收率增加,實則產(chǎn)品含量降低質(zhì)均達(dá)到最高。量不符合要求。本實驗以反應(yīng)10h為宜表1反應(yīng)溫度的影響3.4水解條件的影響反應(yīng)溫度/℃收率/%含量/傳統(tǒng)的方法是用嗎啉水解脫碘,但嗎啉會嚴(yán)重污染環(huán)境,改用堿水來水解大大降低了生產(chǎn)成本,做到清潔生產(chǎn),堿水水解的最佳工藝條件為:堿水液pH11,100-105在70℃下攪拌Ih3.2投料比的影響4結(jié)語投料比的影響結(jié)果如表2所示。通過對地奧司明合成工藝參數(shù)的分析,找到了最表2原料配比的影響佳工藝參數(shù)為:投料比5:1(吡啶:橙皮苷(v/w),反吡啶的量/倍碘的量/倍收率/%含量/%應(yīng)時間10h,反應(yīng)溫度90-95℃,水解pH11,時間1h,溫度70℃。得到2種規(guī)格的產(chǎn)品,產(chǎn)品I含量為92.739582%,收率78.26%;產(chǎn)品Ⅱ含量為90.31%,收率695.2316.43%。該法已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中,具有成本低,收隨投料比的增加,地奧司明的收率先增加后減小率高的優(yōu)點。吡啶過量會發(fā)生一系列的副反應(yīng)。吡啶不足,橙皮苷參考文獻(xiàn)( References):溶解不完全,反應(yīng)不徹底,從表面看收率增加,實則有部分橙皮苷未參與反應(yīng),結(jié)果使產(chǎn)品含量下降。在生[1]《化學(xué)化工大辭典》編委會,化學(xué)化工大辭典[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003:379380產(chǎn)實際中投料量往往要比理論值大,適當(dāng)增加反應(yīng)物[2] Del Rio JA, Fuster M D, Gomez F,a. Citrus Limon: ource of量可促使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行,反應(yīng)過程中溫度flavonoids of pharmaccutical interest J]. Food chemistry, 2004, 84:控制不當(dāng),副反應(yīng)增加,消耗了反應(yīng)物的量,也會使投料量增加,以抵消損失的反應(yīng)物,但碘的用量過大會造31 Cesarone M R,Bhd, Pellegrini L,aa. enoruton VS D成資源浪費、污染環(huán)境,對后序分離純化很不利。本實[冂]. angilalgy,2006,57(2):131-1378驗中吡啶的用量為橙皮苷的5倍(v/w),碘的用量為[4]熊偉,李,陳瞰,等微?；貖W司明緩解創(chuàng)傷及骨科手橙皮苷的0.5倍(w/w),術(shù)后患者下肢腫脹和疼痛癥狀的定量評估[打].中國臨床康復(fù)3.3反應(yīng)時間的影響,22(9):22-25.反應(yīng)時間的影響結(jié)果如表3所示。[5表3反應(yīng)時間的影響isolation and structure of erioditcyol glycoside[J]. JAM Chem Soc1960,82(11):2803反應(yīng)時間/h收率/%[6]章思規(guī),章偉.精細(xì)化學(xué)化學(xué)品及中間體手冊[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:705[7]楊愛玲.橙皮苷及其系列產(chǎn)品的提取工藝[J].精細(xì)化工,2002,93.2791.8419(5):259-261[8]馮宣朱星枚李曉蹕.地奧明合成工藝改進(jìn)[J].第四軍醫(yī)大反應(yīng)時間越長,地奧司明的收率先增加后降低,而學(xué)學(xué)報,2008,29(21):1947且時間越長,副反應(yīng)越多,雜質(zhì)越多,后序分離純化越9]單楊李高陽汪秋安等橙皮苷半合成5種生物活性黃剛類化合物[J].有機(jī)化學(xué),2008,28(6):10241028困難,且產(chǎn)品的收率降低溶劑的損耗越大,能耗越高。[10]駱萌地奧司米的合成與研究[.化工中間體,200(6)反應(yīng)時間較短,反應(yīng)不徹底,橙皮苷未徹底轉(zhuǎn)化為地奧名人名言中國煤化工人的天職在于勇于探dHCNMHG一哥白尼