第25卷第5期沈陽藥科大學(xué)學(xué)報Vol.25 No.5,2008年5月Jourmal of Shenyang Pharmaceutical UniversityMay 2008 p.370文章編號: 1006-2858(2008)05 0370-02匹維溴銨的合成甘勇1，薛忠輝”，陳國良”，陳浩2，季光輝3(1.湖南省人民醫(yī)院藥劑科,湖南長沙410006; 2. 沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院，遼寧沈陽10016;3.東北制藥總廠,遼寧沈陽110026)摘要:目的研究腸易激綜合征治療藥物匹維溴銨的合成工藝。方法以諾卜醇為起始原料,與4-(2:氯乙基)嗎啉縮合,氫化后再與2-溴4, 5-二甲氧基溴芐反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。結(jié)果以諾卜醇計三步反應(yīng)總收率83.3%,目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅外、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、DEPT-135 HMQC和HMBC、質(zhì)譜確證。結(jié)論該方法條件溫和操作簡單、收率商，適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:匹維溴銨;合成;腸易繳綜合征中圖分類號: R 914文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A匹維澳銨(pinaverium bromide, 1),化學(xué)名是再與2-澳-4,5-二甲氧基溴芐反應(yīng)制得;另一條路澳化4-[(4,5-二甲氧基2-溴苯基)甲基]-4-[2-線是諾卜醇先與4-(2-氯乙基)嗎啉縮合再氫化,[2-(6, 6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚2-基)乙氧基]乙然后與2澳-4,5-二甲氧基溴芐反應(yīng)制得;此外,基]嗎啉鋪,是第-一個對 胃腸道有高度選擇性解痙還有一條路線是諾卜醇先氫化,與N-(2-羥乙基)作用的鈣拮抗劑,用于腸易激綜合征的治療。在嗎啉縮合后,溴代,再與2-澳-4, 5-二甲氧基溴芐1975年首次上市,目前已在50多個國家銷售,我反應(yīng)制得。3條路線沒有太大的區(qū)別,第3條多國也已于1996年進(jìn)口,商品名為得舒特。它通過--步溴代,總收率稍低,作者對前兩條路線都進(jìn)行抑制鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞,防止肌肉過度了摸索,最后,采用路線2對匹維溴銨進(jìn)行制備。收縮而發(fā)揮解痙作用。匹維溴銨是四價銨的復(fù)合文獻(xiàn)[1]報道氫化反應(yīng)采用雷尼鎳為催化劑,物,全身吸收的濃度很低(其質(zhì)量分?jǐn)?shù)僅有8% ~5.1 MPa下, 70C反應(yīng)24 h,收率90.0%,在實驗10%的藥物進(jìn)入血液循環(huán)),而且對心血管平滑肌中,作者發(fā)現(xiàn)以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的Pd-C為催化細(xì)胞親和力很低,因此匹維溴銨對心血管無作用。劑,常壓下，70~ 80 C反應(yīng)6 h,即可反應(yīng)完全,收不像用于心血管方面的鈣拮抗劑,治療劑量的匹率達(dá)97.4%,同時,將文獻(xiàn)中第一步反應(yīng)的溶劑維溴銨對血壓、心電圖、心電生理沒有影響。苯改為甲基叔丁基醚,回流2 h即反應(yīng)完全,反應(yīng)關(guān)于匹維溴銨的合成,文獻(xiàn)[1-2]報道有3收率由文獻(xiàn)報道的60%提高到95%,溶劑的毒性條路線,3條路線都是以諾卜醇為起始原料:一條大大降低。該工藝條件溫和、操作簡單、收率高,是諾卜醇先氫化,與4-(2-氯乙基)嗎啉縮合后,適合工業(yè)化生產(chǎn),合成路線如圖1所示。CH2CH2OH { )icr,a;a .CH2CH20CH2CH2N ρH/Pd-CNaNH20.1MPa,70-80 芒父3HyCOCH2CH2OCH2CH2N( pHzCO^CHBrHgCOyBI HzCHCoo3rHzCFig.1 The syothetic route of pin中國煤化工收稿日期:2007-05-28JTYHCNMHG作者簡介:甘勇(1963-),男(漢族),湖南長沙人，主管藥師,主要JLTF, 1ei. U/s1- 218212, E-mail gany-ong515@ yahoo.com.cn;陳國良(1967-),男(漢族),湖南攸縣人,副教投,主要從事新藥設(shè)計與研究開發(fā)工作，Tel.024- 23986412, E-mail guoliang222@ gmail. com。第5期甘勇等:匹維溴銨的合成371空氣后,通氫氣,常樂下，70~ 80 C反應(yīng)至不再吸1儀器與材料氫為止(約5 h),過濾,將乙醇減壓蒸去,得油狀物熔點測定采用毛細(xì)管法,溫度未經(jīng)校正。(化合物 4)130.0g,收率97.4%。未經(jīng)純化直接Vario EL型元素分析儀(德國EA公司)，用于下一步反應(yīng)。DIOENX- 500型離子色譜儀(德國EA公司),2.3匹維溴 銨的制備Bruker IR -FIS-55型光譜儀(瑞士Bruker公司),將4-[2-[2-(6, 6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷Bruker ARX -300、Bruker AV- -600 型核磁共振儀2-基)乙氧基]乙基]嗎啉130.0 g(0.49 mol)加入(TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker 公司), 1100系列SL到1L的茄形瓶中,加2-溴4,5-二甲氧基芐溴離子阱質(zhì)譜儀(美國Angilent 公司)。196.3 g(0. 64 mol)和丁酮200 mL,加熱回流10 h。乙醇(工業(yè)級,市售),其他試劑(分析純,市售)。放冷,抽濾,干燥得白色固體231.2 g,濾液減壓蒸去三分之二,放冷,析出白色沉淀,過濾,干燥得類2方法與結(jié)果白色固體29.0g,總計收率90%。mp 181 ~2.1 4-[2-[2-(6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚2-烯183C (文獻(xiàn)[1]: mp 181C)。元素分析2-基)乙氧基]乙基]嗎啉的制備C2zH1Br2NO4:實測值(%)為C 52.72、H 7.06、將氨基鈉39.0 g(1.0 mol)加到250 mL的三N2.30、Br26.96; 理論值(%)為C 52.80、頸瓶中,加甲基叔丁基醚100 mL,攪拌下,加入諾H6.99、N2.37、Br27.02。IR (KBr) o/cm~':卜醇83.0 g(0.5 mol),回流1ho加入4-(2-氯乙3 426、2 938、1 601、1 515、1 265、1 171.1 121、基)嗎啉108.5g(0.8mol),攪拌回流2h。TLC882。ESI-MS ( m/z ): 512.2、510.2、280.2、(展開劑為乙酸乙酯-二氯甲烷體積比1:1,碘薰) 230.9.228.9.114.1. H-NMR、IC-NMR、DEPT-顯示反應(yīng)完全,過濾,減壓蒸去溶劑，得油狀物(化135、HMQC和HMBC數(shù)據(jù)均與其結(jié)構(gòu)相符。合物3)132.5g,收率95%。未經(jīng)純化直接用于參考文獻(xiàn):下一步反應(yīng)。2.2 4-[2-[2-(6, 6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-[1] BARONNET R, BLANPIN-POUSSARD O, BRE-TAUDEAU J, et al. Synthese et etude pharmacodyna-mique comparee d ' ammoniums quarternaires derives將4-[2-[2-(6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚2-du dimethyl-6, 6 norpinane: leur action spasmolytique烯2-基)乙氧基]乙基]嗎啉132.5 g(0.5 mol)加[J]. Eur J Med Chem, 1974,9:182 - 187.入到1 L的氫化釜中,加入體積分?jǐn)?shù)為95%的乙[2] BARONNET R. Terpene derivatives:US, 3845048[P].1974- 10- 29.醇500 mL和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的Pd-C 10.0g,排除Synthesis of pinaverium bromideGAN Yong', XUE Zhong-hui2, CHEN Guo-liang', CHEN Hao2, JI Guang-hui3(1. Department of Pharmacy, Hunan Prrincial Pople' s FHospial, Changsha 410006, China; 2. Schood of Pharma-ceutical Engineering, Shenryang Pharmaceutical University, Sheryang 110016 China; 3. Norheast General Pharma-ceutical Factory, Shenyang 110026, China)Abstract: Objective To investigate the synthetic process for iritable bowel syndrome( IBS) treating agentpinaverium bromide(1). Methods Pinaverium bromide was prepared by three steps from nopol via condensa-tion, hydrogenation and condensation. Results Pinaverium中國煤化二rverall yield of83.3% and its structure was confirmed by elementary ana, DEPT-135,HMQC, HMBC and ESI-MS. Conclusions The synthetic proceHC N M H Gld, lower cost,mild reaction conditions and simple work-up. It is suitable for industrial production.Key words: pinaverium bromide; synthesis; irritable bowel syndrome