第48卷第3期農(nóng)藥Vol. 48, No.32009年3月AGROCHEMICALSMar. 2009科研與開(kāi)發(fā)丙硫菌唑的合成，王美娟',廖道華，曾仲武r,李超',吳忠信1,楊 芳,師文娟.(1.華東理工大學(xué)制藥工程系,上海200237; 2.浙江禾本農(nóng)藥化學(xué)有限公司,浙江溫州325008)摘要:以1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷為起始原料經(jīng)格式反應(yīng)、縮合反應(yīng)硫的親電加成反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑縮合反應(yīng)中用水代替DMF做溶劑，提高了嚴(yán)率,節(jié)約了成本。丙硫菌唑的總收率31.1%，含量99.3%。產(chǎn)物經(jīng)H NMR、MS進(jìn)行了表征。.關(guān)鍵詞:丙硫菌唑;1-氯-1~氯乙?；h(huán)丙烷;殺菌劑;合成中圖分類號(hào):TQ460.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào):1006-0413(2009)03-0172-02Synthesis of ProthioconazoleWANG Meijuan', LIAO Dao-hua', ZENG Zhong-wu, L Chao', WU Zhong-xin', YANG Fang', SHI Wenjuan'(1.College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering. East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China;2.Zhejiang Heben Pesticide & Chemicals Co., Lud. Wenzhou 325008, Zhejiang, China)Abstract: Prothioconazole was synthesized from 1-chloro- l-chloro-acetyl-cyclopropane via Grignard reaction, con-densation and ectrophili addition of sulphur powder. The yield was increased and the cost was reduced while waterwas used as solvent instead of absolute DMF in the condensation. The total yield of prothioconazole was 31.1%, andthe content was 99.3%. The products were determined by H NMR and MS.Key words: prothioconazole; 1-chloro-1-chloro-acetyl-cyclopropane; fungicide; synthesis丙硫菌唑(prothioconazole),商品名稱Proline、本 文著重研究了丙硫菌唑合成工藝,在參考相關(guān)文Input, 化學(xué)名稱(RS)-2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-獻(xiàn)13.01的基礎(chǔ) 上.對(duì)其合成方法進(jìn)行一定的改進(jìn)。以1-2-羥基丙基-2.4-二-1.2,4-三唑-3- -硫酮,是拜耳公司氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷2-氯 氯芐為原料經(jīng)格式反應(yīng)制得研制的一種廣諧三唑類殺菌劑,主要用于防治谷類麥2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氯-1-(2-氯苯 基)-2-丙醇中間體(1):然后類和豆類作物等眾多病害。丙硫菌唑?yàn)橥庀w,純品該中間體與1.2.4-三氨唑反 應(yīng)制得2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(1.2,為白色或淺灰棕色粉末狀結(jié)晶"。其作用機(jī)理是抑制真菌中4-三唑-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2),以水代替DMF甾醇的前體-羊毛角醇或24-亞甲基二氫羊毛甾醇14位上的作溶劑，既提高了產(chǎn)率，也節(jié)約了成本,并且對(duì)后處理脫甲基化作用。丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生態(tài)毒方法進(jìn)行了改進(jìn),避免了柱層析操作,使其更有利于工業(yè)化生產(chǎn);最后化合物(2)與硫粉反應(yīng)得到了目標(biāo)產(chǎn)物丙性,對(duì)人和環(huán)境安全。硫菌唑(3)。合成路線如下:- CH2MgCIHQjKHO, kHO Icl1實(shí)驗(yàn)(溫度計(jì)未校正),Agilent 1200 Series型液相色譜儀。1.1主要試劑和儀器1.2合成方法試劑:1-氨-1-氯乙酰基環(huán)丙烷(按文獻(xiàn)[3]制備),2- 12.1 2-1- 氯環(huán)丙綦)3-氯1-2-氯苯基} 2-丙醇()的制備氯-氯芐(工業(yè)品,9%),1,2.4-三氮唑(工業(yè)品,99%),其3.22 g 2-氣-氣芐(0.02 mol)與9 mL乙醚混合置于他試劑均為分析純,乙醚在使用前需進(jìn)行無(wú)水處理。恒壓滴液漏斗中,在三口燒瓶中加入5 mL乙醚,600 mg儀器:ADVANCE 500 Hz核磁共振儀(以TMS做內(nèi)(0.025中國(guó)煤化工2-氯-氯芐的乙醚標(biāo)),HP 5989A質(zhì)譜儀EIS0 400(EI),SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀溶液 ,MHCN M H如,約2 b滴完,滴收稿日期:2008-12-02作者簡(jiǎn)介:王美娟(1982- -).女,河北保定人,碩士研究生， 主要從事農(nóng)藥合成研究。E-mail : wmj0330@ yahoo com.cno通訊作者:廖道華(1956- ),男,副教授,領(lǐng)士生導(dǎo)師， 主要從事農(nóng)藥有機(jī)合成。Tel: 02164253774 E-mail : liadeus.du.cno173第3期王美娟，等:丙硫菌唑的合成加完畢再回流1 h.降至室溫,將3.83 g(0.025 mol)-氟-1- 1069.1035.972.750 cm ;MS-El(m/;%;344(M"，,氯乙?；h(huán)丙烷的乙醚(20 mL)溶液慢慢滴人其中,約2.5h 1,1)3103)31)801.)220)2)218(71),)滴完,繼續(xù)反向4 h后停止,滴入冰醋酸25 mL)的水(20 mL) 121()1217)1518).11(26)0溶液,滴加完畢后靜置分層,分出油層,用乙醚萃取水2結(jié)果與討論層,合并有機(jī)相,分別用硫酸氫鈉溶液和水洗滌，無(wú)水硫2.1 2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氧-1-(2-氯苯基)-2- 丙醇(1)的酸鈉干燥.過(guò)濾,蒸除乙醚,得4.7 g淺黃色油狀液體,收制備方法率83.5%(文獻(xiàn)[4]收率90%)o通過(guò)格式反應(yīng)制備化合物(1),收率較高，該反應(yīng)的最MS-El(m/z,%):280(M"),157(8),155(48),153(85),佳工藝條件為n(2-氯-氯芐):in(鎂):n(1-氯-1-氯乙?；?28(30), 126(100), 12549).77(50)。環(huán)丙烷)=1:1.25:1.25。乙醚、鎂屑使用前均需處理。由1.2 2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1-(2-氟苯于乙醚極易揮發(fā),反應(yīng)過(guò)程中要適量補(bǔ)加,水解時(shí)的溫度基)-2-丙醇(2)的制備應(yīng)低于30 C, 以避免副反應(yīng)的發(fā)生。氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下,在三口燒瓶中加入15 mL水,1.8 g2.2不同堿對(duì)合成2-(1-氟環(huán)丙基)-(1,2,4-三哩-1-(0.26 mol) .2,4-三氨唑,0.6 g0.0105 mo)氮氧化鈉,機(jī)械基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2)的影響攪拌,加熱至80 C,加入0.18 g(.7x 10* mol)四丁基溴化研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的最佳溫度為80 C。反應(yīng)中用的縛酸銨,滴人3.5 g(0.013 mol)化合物().控溫在80 C繼續(xù)反應(yīng)劑不同，得到的結(jié)果也有差別。在溫度、反應(yīng)時(shí)間、7 h,反應(yīng)完畢后分層,用乙酸乙酯溶解瓶底粘稠物,有投料配比不變的情況下,選用了5種堿作為縛酸劑,緒白色不溶物,過(guò)濾,濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得果見(jiàn)表1。棕色殘留,用熱的石油醚(60~90 C)萃取,冷卻后析出1.96 g白色固體,收率:51.2% .熔點(diǎn):107-108 C(文獻(xiàn)[7]熔點(diǎn)度1 不同縛酸劑下化合物(2)的收率108 C,收率44%)。H NMRSO0 MHz.CD-):8035-0.9、縛酸刑 三乙胺暖酸氫鉀 碳酸鉀氫氧化鉀 氫氧化鈉(m,4H ,CH,CH) ,3.05(d,1H,CH),3.77(d,IH，收率/%_ 20.340.6_50.6_51.2CH,),3.97(d,1H,N-CH).5.00(d,IH,N-CH.).7.23-7.53由表1可知:在選用的堿中,以三乙胺作縛酸劑時(shí)的(m,4H, ArH),7.98(s,1H,Triazole-H)8.31(s,1H，效果最差,不適用于該反應(yīng);選用氫氧化鈉氫氧化鉀作Triazole-H)。MS-EI(m/z ,%):312(M),189(3),188為縛酸劑, 都可將反應(yīng)收率從44%提高到51%左右,但氫(32), 186(100), 128(2).127(6),125(16)。氧化鈉價(jià)格更為低廉,- -定程度上降低了生產(chǎn)成本。1.2.3丙硫菌唑(3)的制備23溶劑及后處理操作對(duì)合成2 (1-氟環(huán)丙基)3-(.2,4-三在三口燒瓶中加入3.12 g(0.01 mo)化合物2.2.56g唑 -1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2)的影響(0.08 mol)硫粉和8 mL DMF,加熱回流18 h,期間向反應(yīng)文獻(xiàn)中提到的溶劑為DMF,由于1,2,4-三氮唑縛酸劑混合物中持續(xù)通入空氣。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,過(guò)均可溶于水,因此改用水做溶劑,在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基濾,用8 mL DMF洗滌濾淹,得到的有機(jī)相減壓濃縮,殘澳化銨的作用下進(jìn)行反應(yīng),不僅降低了成本,在-一定程度留物用熱甲苯萃取3次,每次6 mL,合并有機(jī)相,用6 mL上 提高了產(chǎn)率。同時(shí),簡(jiǎn)化了后處理操作:DMF沸點(diǎn)較高10%的鹽酸洗滌1次.用10%的氫氧化鈉溶液洗課3次，匍減壓蒸餾,且殘留物用乙酸甲酯溶解后,水洗難于分每次6 mL,得到的堿性水溶液再用熱甲苯萃取。合并有層,產(chǎn)物損失較多;以水做溶劑，反應(yīng)完畢后靜置即可分機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾得棕色油狀物,用熱的層 ,以乙酸乙酯溶解油狀物后進(jìn)-一步提純,不僅減少了產(chǎn)石油醚萃取,得化合物2320 mgo物的損失,而且降低了成本。蒸除乙酸乙酯后得到的棕色在堿性水溶液中加入3.5 mL濃鹽酸,用熱甲苯萃取，黏 稠物,用沸程為60- .90 C的熱石油醚萃取,冷卻后即可析所得甲苯溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾得油狀物,冷出固體, 這樣既避免了柱層析操作,又可以得釗純度較高卻后析出黃色晶體,甲苯電結(jié)晶，得白色固體2.24 g,產(chǎn)的產(chǎn)物。率7為727%,含99.3%(HPLC).熔點(diǎn):137-139 C(文獻(xiàn)(6]2.4反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙硫菌唑(3)收率的影響熔點(diǎn)138~139 C,收率75%)。該步反應(yīng)所需時(shí)間較長(zhǎng),化合物(2)難以完全轉(zhuǎn)化,在'H NMR(500 MHz,CDCl,):δ =0.78~0.97(m.4H,其他條臨力"「中國(guó)煤化工間對(duì)收率的影響。CH,CH,),3.19(d,1H.CH2),3.64(d,1H.CH),4.52(d.1H,N-CH2),4.81(d,1H,N-CH).7.21-7.56(m ,4H，TYHCNMH G(3)的收率反應(yīng)時(shí)間/h“ 121416120ArH),7.87(s,1H,Triazole-H);IR(KBr) v:3437,3138,57.3 64.269.72.761.33015 ,2939,1557,1475,1345,1291,1218,1094，(下轉(zhuǎn)第201頁(yè))第3期趙東升,等:一種快速測(cè)定納米種衣劑淋失率的新方法201種衣劑淋失率的方法,具有速度快,成本低,操作簡(jiǎn)單,Nanotechnology[M]. 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