●966●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)度他雄胺的合成孫潔，孔迪，鄒江，楊琰(華潤賽科藥業(yè)有限責任公司，北京100124)摘要:孕烯醇酮經(jīng)C-4,5位氧化開環(huán)、成環(huán)及還原氫化得到3氧代-4氮雜-5a-雄甾-17β-羧酸，再經(jīng)C-20位酰胺化得到(Sa,17B)-N-[2,5.雙(三氟甲基)苯基]-3-氧代4-氮雜雄甾-17-甲酰胺(6) ,最后進行C-1,2位氧化脫氫制得度他雄胺，總收率為36%。關(guān)鍵詞:度他雄胺; 5a- 還原酶抑制劑;合成中圖分類號: R977.1*2文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 10-0966-03Synthesis of DutasterideSUN Jie, KONG Di, Z0U Jiang, YANG Yan(China Resources Saike Pharmaceutical Co, Ltd, Beijing 100124)ABSTRACT: Dutasteride, the 5a-reductase inhibitor, was synthesized from 4-androsten-3-one-5-ene-17B-carboxylic acid via oxidative ring-opening reaction, cyclization and reduction to give 3-0x0-4-aza-5a- androstane-17β-carboxylic acid, which was subjected to amidation and oxidation with an overall yield of 36%.Key Words: dutasteride; 5a-reductase inhibitor; synthesis度他雄胺(dutasteride, 1)， 化學名為(5a,17β)-環(huán)、 A環(huán)環(huán)合、還原氫化及C-1,2位脫氫制成3-氧N-[2,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮雜雄代-4-氨雜-5a-雄甾-1-烯-17β-羧酸，最后進行甾-1-烯-17-甲酰胺，是英國GlaxoSmithKline公C-20位酰胺化反應(yīng)得1,總收率約31.2% 4。司研制的雙重5a-還原酶抑制劑，2003 年6月經(jīng)美本研究對方法②進行了工藝改進(圖1)。用2國FDA批準上市，商品名Avodart,用于預防和治經(jīng)C-4,5位氧化開環(huán)、A環(huán)環(huán)合及還原氫化制得3-療良性前列腺增生"。氧代-4-氮雜-5a-雄甾-17β-羧酸(5)。5在甲醇、1的合成可以孕烯酮酸(2)為物料，以如下方乙酸乙酯、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中溶解性較差，不法合成:①將2先制成酰氯，與2,5-二 (三氟甲利于進行2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)/基)苯胺進行酰胺化，而后經(jīng)C-4,5位氧化開環(huán)、N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)/甲.A環(huán)環(huán)合、還原氫化，最后經(jīng)過C-1,2位氧化脫氫苯條件下的脫氫反應(yīng)，產(chǎn)品收率低于40%;但5具得到1，總收率為14.6% (2]。 該路線第-一步 反應(yīng)收有酸性基團，易溶于堿性試劑，本研究改用吡啶1率64%，產(chǎn)物需經(jīng)柱色譜分離;還原氫化用氧化鉑POCI3堿性體系進行C-20位酰胺化反應(yīng)，收率可作催化劑，收率僅54%;后有文獻(3]改用氰基硼達75%以上，產(chǎn)品純度大于98%。最后進行DDQ氫化鈉，收率雖提高至92%，但氫化劑價格昂貴。脫氫氧化制得1。改造后的工藝原料與試劑均易得，②先進行甾體母核A環(huán)的改造，經(jīng)C-4,5位氧化開操作簡單，生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化生產(chǎn)，總收率為36.3%。收稿日期: 2013-04-12實驗部分作者簡介:孫潔(1984-)， 男，碩士,從事藥物化學研究。Tel: 015822869702A-失碳.中國煤化工-羧二酸(3)E-mail: sunjic198457@163.com將2(120:MYHCNMHG醇(600ml)，.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)●967●D、C-O0H-OHKMnO, NalO,NH,OAcHCOOH, K.2CO,K,CO, 1BuOH HOAcOHDMFo34Q9導CF,9z號 CF,F,CK )-cr;HNDDQPOCl,，BSTFAJ°AJR" F,C5o個含0個含圖1 1 的合成路線加入25%碳酸鉀水溶液(210ml),升溫至40 C，代 4氮雜雄甾-17-甲酰胺(6)分批加入含有高碘酸鈉(381 g，1.78 mol)和高錳酸將三氯氧磷(11.7 ml, 0.13 mol)溶于吡啶鉀(7.6g, 0.048 mol)的水溶液(2L),之后控溫于(600 ml)中，冰浴冷卻至10 C, 30 C以下分批加60 C反應(yīng)3h。冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓蒸除入5(60g, 0.19 mol)。升溫至70 °C反應(yīng)1h,再叔丁醇，剩余物中加入乙酸乙酯(2L)，冰浴下加升溫至100 C，加入2,5-二(三氟甲基)苯胺2 mol/L鹽酸(約720 m1)調(diào)至pH 2,分出有機層，(58.6 ml, 0.38 mol)，于110 C反應(yīng)12 h。冷卻至用飽和氯化鈉溶液(600 mlx2)洗滌,減壓蒸去溶劑，室溫,將反應(yīng)液傾倒入水中(2.4 L) ,攪拌析晶,抽濾, .得白色固體3(125g, 98%), mp194~ 196C (文濾餅中加入二氯甲烷(1 L),依次用2 mol/L鹽酸獻[5]: 197~ 199 C )。ESI-MS (mlz): 337[M+H]*。(400 mlx2)、飽和碳酸氫鈉溶液(400 mlx2)和飽和3-氧代4-氮雜雄甾-5-烯-17β-羧酸(4)氯化鈉溶液(300 m1x2)洗滌，減壓蒸去溶劑，剩將3(120g，0.36 mol)溶于乙酸(600 ml)中，余棕色固體(90 g)中加入乙酸乙酯(425 ml)，加熱加入乙酸銨(110g，1.43 mol)，升溫至120 C反應(yīng)回流2h,冷卻至室溫，抽濾，干燥，得白色固體66h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾倒入水中(2.4 L),(78g, 78.3%), mp242~ 244C (文獻2: 244~攪拌析晶過夜，抽濾，烘干，得棕色固體4(94 g,245 C )。ESI-MS (m/z): 531[M+H]*; 'H NMR83%)，mp>250 C (文獻[6]: 310 C )。ESI-MS .(CDCl,) 8: 0.79(s, 3H, 18-CH), 0.90(s, 3H, 19-CH3),(m/z2): 318[M+H]*。2.35 (m, 1H, 17a-H), 3.09(dd, lH, 5a-H), 5.69(br s,3-氧代-4-氮雜-50x-雄甾-17β-羧酸(5)1H, CONH), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.50(br s,將4(90g，0.28 mol)溶于DMF (900 ml)中，1H, CONH), 7.73(d, J=8.4 Hz, lH, ArH), 8.79(s, 1H,冰浴冷卻至10 C以下，加入甲酸(2.7 L)，30 CArH)。以下分批加入碳酸鉀(607.5 g, 4.4 mol)。升溫至度他雄胺(1)110 C反應(yīng)17 h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾倒入水將6(70g, 0.13 mol)溶于甲苯(1.05 L),加中(14.4 L),攪拌析晶過夜，抽濾，烘干，所得黃入DDQ(36g, 0.16 mol)，滴加BSTFA(142 ml,色固體(88 g)加至甲醇(1.3 L)中，加熱回流攪洗0.53 mol)，室溫攪拌8h,再升溫至80 C反應(yīng)12 h。2h,冷卻至室溫，抽濾，得類白色固體5(68.8 g,冷卻，減壓蒸去溶劑，加入5%亞硫酸氫鈉溶液76% )，mp>250 C (文獻。: >310 C )。ESI-MS(1.4 L)和二氯甲烷(2.1 L)，室溫攪拌30 min, 抽(m/z): 320[M+H]".濾，濾液中國煤化工氫氧化鈉溶液、(5o,17β)-N-[2,5- 雙(三氟甲基)苯基]-3-氧飽和氯化YHCN MH G劑，剩余類白色.●968●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)固體(60 g)中加入乙酸乙酯(180 m1)，室溫攪洗參考文獻:2h,抽濾，干燥，得白色固體1(52.3 g, 75% ),1] Graul A, Silvestre J, Castaner J. Dutasteride [J]. Drugsmp 244~ 245 C (文獻): 244~ 245 C)。純度Future, 1999, 24(3): 246-253.99% [HPLC法:色譜柱C13柱(5.6 mmx 150 mm,William BK, Vernon FS. Androstenone derivative: wO,9507927 [P]. 1995-03-23.3 μm);流動相10 mmol/L磷酸二氫鈉溶液(用[3]梁涌濤 ,徐志炳,路海濱,等.新型抗前列腺增生藥物度他稀磷酸調(diào)至pH 3.0)-乙腈(55 : 45); 檢測波長雄胺的合成[].吉林大學學報, 2007, 45(6): 1035-1038.210 nm;柱溫20 C;流速1.0 ml/min]。ESI-MS4] 何明華,廖清江.度他雄胺的合成[J].化工時刊, 2009,(m/z): 529[M+H]*; 'H NMR (CDCIl)8: 0.80(s, 3H,23 (3): 44-46.18-CH), 1.00(s, 3H, 19-CH,), 2.35 (m, 1H, 17a-H),[5] 盛榮,胡永洲.非那雄胺的合成研究[J]. 中國藥學雜志,3.36(t, J=8.0 Hz, 1H, 5a-H), 5.36(br s, 1H, CONH),2004, 39(3): 226-227.5.83(d,J=9.8 Hz, 1H, =CH), 6.80(d, J=9.8 Hz, 1H,[6] King LC. Preparation of 21-pyridinium-3-B-hydroxy-5-=CH), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.50(brs, 1H,pregnene- 20-one halides and 3-b-hydroxy-5-androstene-17-CONH), 7.73(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.78(s, 1H,carboxylic acid [J]. J Am Chem Soc, 1994, 66(2): 1612-1613.ArH)。會議通知 .reccccce-關(guān)于舉辦2013年(第-屆)全國藥學科技知識傳播創(chuàng)新發(fā)展高峰論壇的通知(第一輪)為提高藥學知識的傳播速度與水平，積極探索各種媒體及新技術(shù)、新方法在藥學信息傳播中的作用，更好地展示我國藥學科技發(fā)展成就，經(jīng)中國藥學會編輯出版工作委員會同意，決定召開“2013年首屆全國藥學期刊創(chuàng)新發(fā)展高峰論壇”。會議將邀請國家新聞出版與廣電總局、中國科協(xié)、中國藥學會的領(lǐng)導，藥學專家，國內(nèi)外藥學專業(yè)期刊、報紙和出版社以及各種新媒體專業(yè)人員,共同探討與相互學習,實現(xiàn)共贏發(fā)展。本屆高峰論壇由中國藥學會主辦，中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心、《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》和《世界臨床藥物》承辦。包括:特邀報告--- -1. 文化產(chǎn)業(yè)發(fā)展與知識傳播的使命(新聞出版廣電總局); 2. 我國科技期刊影響力提升戰(zhàn)略(中國科協(xié)領(lǐng)導); 3.數(shù)字化學術(shù)知識傳播發(fā)展的戰(zhàn)略( 中國知網(wǎng)); 4. 學科期刊集群的建設(shè)實踐一-地球與環(huán)境科學信息網(wǎng)(北京中科期刊出版有限公司)。專題報告-1.藥學信息服務(wù)需求模式與探索; 2.新媒體在傳播藥學知識中的作用和實踐: 3.《中國新藥雜志》期刊運營與發(fā)展(《中國新藥雜志》社); 4.藥學信息服務(wù)(中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心); 5.藥學期刊英文版的辦刊經(jīng)驗介紹(《中國藥學》英文版、《中國天然藥物》、《藥學學報》B); 6. 《杭州倡議書》的要求和實踐。并在會上頒發(fā)“中國藥學會主辦期刊優(yōu)秀論文獎”。會議時間為2013年11月中旬;地點在上海。歡迎從事藥學編輯出版的人士踴躍報名參會。聯(lián)系方式如下:中國藥學會聯(lián)系人:王倩; Tel: 013683521806; E-mail: wangqianchina@126.com.中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心聯(lián)系人:黃志紅; Tel: 13391238791; E中國煤化工com。MYHCNMH G ..