第29卷第10期現(xiàn)代化工0t.20092009年10月Moxdem Chemical Industry411,1-環(huán)丙二甲醇的合成邱飛(華僑大學(xué)分子藥物學(xué)研究所分子藥物教育部工程研究中心,福建泉州362021)摘要:以丙二酸二乙酯為原料,經(jīng)C-烴化還原2步得到1,1-環(huán)丙二甲醇其中在C-烴化反應(yīng)中,用聚乙二醇(PEC)400作為相轉(zhuǎn)移催化劑催化碳酸鉀作用下,與12-二氟乙烷反應(yīng)得到11-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯;在還原反應(yīng)中,用硼氫化鉀還原,在三氯化鋁催化下將1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯還原得到1,1-環(huán)丙二甲醇2步反應(yīng)總收率50%-55%。關(guān)鍵詞:11-環(huán)丙二甲醇;聚乙二醇400;硼氫化鉀;三氯化鋁中圖分類號(hào):TQ23文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):0253-4320(2009)10-0041-03Synthesis of 1, 1-cyclopropanedimethanolQIU FeiMolecular Medicine Engineering Research Center of the Ministry of Education, Institute of Molecular MedicineAbstract 1, 1-Cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester is prepared from diethyl malonate by C-hydrocarbyylation with1, 2-dichloroethane and potassium carbonate, and PEG 400 is used as a phase transfer catalyst. Then the prepared ester is usedto synthesize 1, 1-cyclopropanedimethanol through reduction with potassium borohydride and aluminium trichloride. The totalyield of two-step reaction can be 50%-55%Key words: 1, 1-cyclopropanedimethanol: PEG400; potassium borohydride; aluminium trichloride孟魯司特鈉( Montelukast sodium)由美國(guó)Mek得到1,1-環(huán)丙二甲醇,兩步反應(yīng)總收率50%公司開(kāi)發(fā),為選擇性白三烯Ⅸ受體拮抗劑類抗哮5%。該工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、原料和溶劑喘藥。1,1-環(huán)丙二甲醇是制備孟魯司特鈉的一個(gè)及催化劑易得、成本低收率高,適于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵中間體,文獻(xiàn)報(bào)道一般由丙二酸二甲(或乙)酯與1,2-二溴(或氯)乙烷進(jìn)行C-烴化反應(yīng)得到1,1-1實(shí)驗(yàn)部分環(huán)丙烷二甲酸二甲(或乙)酯再經(jīng)還原得到1,1-環(huán)11合成步驟丙二甲醇2-。其中在進(jìn)行C-烴化反應(yīng)時(shí),通常使1,1-環(huán)丙二甲醇的合成路線如下用季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑,如四丁基溴化銨(TBAB)、芐基三乙基溴化銨(TEBA)等2-4,這類催化劑價(jià)格比較高、化學(xué)穩(wěn)定性較差,且有一定的毒、。。篇B△性;在酯的還原中報(bào)道較多的還原劑是氫化鋁鋰12試劑與儀器(LAH)5-6),而LAH價(jià)格昂貴,性質(zhì)比較活潑,不適丙二酸二乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃合生產(chǎn)上使用;也有報(bào)道用硼氫化鈉(NaBH)作還乙二醇二甲醚、乙酸乙酯無(wú)水碳酸鉀、硼氫化鉀,分原劑但收率很低,只有30.8%。筆者以丙二酸析純;三氯化鋁,工業(yè)品;PC40,化學(xué)純。 AVANCe二乙酯為原料,用廉價(jià)無(wú)毒的PEG40作為相轉(zhuǎn)移AV-300型核磁共振儀,瑞士 Bruker公司;日本島津催化劑進(jìn)行催化,與1,2-二氯乙烷反應(yīng)得到1,1-環(huán)CC-14A氣相色譜儀。丙烷二甲酸二乙酯;再用價(jià)格低廉的硼氫化鉀1.31,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯的合成(KBH4)代替LAH和NaBH4進(jìn)行還原反應(yīng),在三氯化中國(guó)煤化工12-二氯乙烷鋁的催化下,成功將1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯還原TYH160600mL投入2LCNMHG收稿日期:2009-07-20基金項(xiàng)目:福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2000029);華僑大學(xué)科研基金資助項(xiàng)目(08BS412)作者簡(jiǎn)介:邱飛(1978-),男博士,助理研究員,主要從事藥物合成及新藥研究與開(kāi)發(fā),0595-2691632,quei@hqu,dcno42現(xiàn)代化工第9卷第0期三頸瓶中,機(jī)械攪拌下加入無(wú)水碳酸鉀280g需要不斷把反應(yīng)生成的水帶出反應(yīng)體系。文獻(xiàn)報(bào)道(2mol)。加完,回流反應(yīng),通過(guò)分水器分出生成的溶劑有1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、DMF和DMsO等,水。GC監(jiān)控反應(yīng),原料基本消失后結(jié)束反應(yīng)。降前3個(gè)溶劑能與水形成共沸物,從而把水從反應(yīng)體溫,過(guò)濾,濾餅用少許甲苯洗滌,合并濾液,常壓蒸餾系中帶出,但是苯有致癌性,1,2-二氯乙烷沸點(diǎn)較出甲苯,得到粗品,達(dá)到理論產(chǎn)率。無(wú)需純化可直接低,不易冷凝因此選擇在甲苯溶劑中進(jìn)行。進(jìn)行下步反應(yīng)。根據(jù)以上的情況,筆者以丙二酸二乙酯為原料,141,1-環(huán)丙二甲醇的合成用PEG400作為相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行催化,在無(wú)水碳將上步得到的粗品、四氫呋喃/乙二醇二甲醚酸鉀作用下,甲苯溶劑中與1,2-二氯乙烷進(jìn)行C(體積比1:4)350mL投入三頸瓶中,攪拌下分批加烴化反應(yīng)得到1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯,參照文獻(xiàn)入硼氫化鉀67g(1.25mol)。冷卻到5℃左右,滴加4,11-13],對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了初步優(yōu)化,原料配比預(yù)先配制好的三氯化鋁555g(0.417mol)的四氫呋n(丙二酸二乙酯):n(1,2-二氯乙烷):n(無(wú)水碳酸喃-乙二醇二甲醚(體積比1:4)150mL溶液。加完,鉀)=1:2:(2-3),m(丙二酸二乙酯):回流反應(yīng),CC監(jiān)控,原料基本消失后將反應(yīng)液溫度m(PECG400)=1:(0.05~0.1),回流溫度下反應(yīng),共降到0℃,加入水。攪拌12h后過(guò)濾,用乙酸乙酯洗沸除去反應(yīng)生成的水,原料丙二酸二乙酯絕大部分滌濾餅。合并濾液,分層,常壓蒸餾出四氫呋喃、乙部轉(zhuǎn)化成1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯,副產(chǎn)物很少,酸乙酯和乙二醇二甲醚等溶劑,然后進(jìn)行減壓蒸餾,粗品達(dá)到理論收率。而在后處理時(shí)通常是加入水將得到51~56g無(wú)色或淡黃色液體(1,1-環(huán)丙二甲無(wú)機(jī)鹽溶解,這樣會(huì)產(chǎn)生大量廢水,筆者參照文獻(xiàn)醇),CC含量95%以上(面積歸一化法),產(chǎn)率[1]1的方法,不加水溶解無(wú)機(jī)鹽,而是直接把固體過(guò)50%~5%,沸點(diǎn)(20mmHg,約260Pa下)132濾除去,避免了產(chǎn)生大量廢水,濾餅還可以考慮回136℃,文獻(xiàn)值8(5mmHg,約65Pa下)沸點(diǎn)95收;此外,經(jīng)過(guò)研究比較,濾液在常壓蒸餾出去溶劑98℃。核磁共振氫譜(CDCl3),δ:0.48(s,4H,甲苯后,粗品可以直接進(jìn)行下一步還原反應(yīng),不影響CH2-CH2),3.56(d,J=6H,4H,-CH2-0),還原反應(yīng)的進(jìn)行,省去一步減壓蒸餾單元操作,縮短391(t,J=6Hz,2H,-OH)了反應(yīng)時(shí)間,同時(shí)減少了蒸餾過(guò)程中的產(chǎn)品損失。22酯還原方法的選擇2結(jié)果與討論文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道氫化鋁鋰作還原劑,四氫呋喃21C-烴化反應(yīng)的條件作溶劑,收率最高達(dá)到88%,但氫化鋁鋰用量比較將活性亞甲基化合物進(jìn)行C-烴化,一般常用的大,通常是酯的1~2倍(摩爾比),且氫化鋁鋰價(jià)格堿是強(qiáng)堿如醇鈉。文獻(xiàn)[9]報(bào)道在乙醇鈉乙醇溶液昂貴性質(zhì)比較活潑易燃要求無(wú)水操作,不適合在中反應(yīng),收率40%,但乙醇鈉堿性太強(qiáng),且價(jià)格高,實(shí)際生產(chǎn)中使用;硼氫化鈉(NaBH4)作還原劑,在異反應(yīng)收率又低。文獻(xiàn)[10]報(bào)道并經(jīng)筆者驗(yàn)證,采用醇甲醇體系中進(jìn)行還原NBH4過(guò)量212倍,但50%氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng),結(jié)果同時(shí)發(fā)生了水解收率只有30.8%7。根據(jù)文獻(xiàn)[4],用硼氫化鈉還反應(yīng),沒(méi)能得到酯。研究比較多的是用無(wú)水碳酸鉀原酯,可以用路易斯酸,比如三氯化鋁氯化鋅、四氯作為堿進(jìn)行反應(yīng)。在不使用相轉(zhuǎn)移催化劑的情況化鈦等催化得到醇。筆者首先用硼氫化鈉在三氯下,二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中,145℃高溫下反應(yīng),化鋁的催化下實(shí)現(xiàn)了還原,但成本還是偏高?？紤]收率只有57%8;使用相轉(zhuǎn)移催化劑,如TBAB或到硼氫化鉀(KBH)還原性質(zhì)上與硼氫化鈉相當(dāng),但TEBA時(shí),收率最高能達(dá)到97%4,但這類催化劑價(jià)價(jià)格低廉性質(zhì)穩(wěn)定因此主要采用硼氫化鉀進(jìn)行還格比較高,化學(xué)穩(wěn)定性差且有一定的毒性,而且碳酸原工藝研究。鉀的用量很大,往往要過(guò)量1~4倍,生產(chǎn)上不經(jīng)濟(jì),根據(jù)文獻(xiàn)[14]中報(bào)道,75℃反應(yīng)溫度下硼氫化產(chǎn)生大量廢棄物。文獻(xiàn)[1]報(bào)道使用聚乙二醇(酯)鈉-三氯化鋁還原體系中底物與還原劑的摩爾比為和季銨鹽混合催化劑,能減少碳酸鉀的用量,從2n(山中國(guó)煤化工)=16:1:0.35倍較少到1.0~1.4倍(與丙二酸二乙酯的量相本文酯):n(硼氫化比)。經(jīng)過(guò)比較筆者選用與K·粒子配合最好催化鉀)4、.。參照文獻(xiàn),比較了效果比較好的PEG400作為相轉(zhuǎn)移催化劑2-13在以下幾種溶劑:四氫呋喃、二甘醇二甲醚、乙二醇反應(yīng)中會(huì)生成水,而過(guò)多的水會(huì)引起產(chǎn)物部分水解甲醚、四氫呋喃-二甘醇二甲醚(體積比1:4)混合209年10月邱飛:1,1-環(huán)丙二甲醇的合成43溶劑、四氫呋喃-乙二醇二甲醚(體積比1:4)混合溶2】 Heitzman I,Birl, Harsanyi K,adl. A facile synthesis of dialkyl劑中還原的情況,在混合溶劑中還原進(jìn)行得比較順cyclopropane-I, 1-dicarboxylateg and alkyl 1-cyanocyclopropanecarbo-利,因?yàn)槎蚀级酌训姆悬c(diǎn)比較高,所以選擇了四xylates by phase-transfer alkylation[ J]. Synthesis, 1987(8): 738-739[3]Ojima F, Osa T, Perkin-markovnikov type reaction initiated with electro-氫呋喃-乙二醇二甲醚(體積比1:4)溶劑體系進(jìn)行g(shù)enerated superoxide ion J]. Bull Chem Soc Jpn, 1989, 62( 10)還原?？疾炝朔磻?yīng)溫度的影響,室溫時(shí)長(zhǎng)時(shí)間(72h3187-3194以上)反應(yīng)不完全,且副產(chǎn)物增多隨著反應(yīng)溫度的[4] Degussa A G. Process for the preparation of 1. I-cyclopropanedi提高,反應(yīng)速率逐漸加快,回流溫度時(shí)反應(yīng)進(jìn)行得比carboxylic diesters: JP, 06234705[ P].2000-12-19較順利,30h內(nèi)反應(yīng)結(jié)束(CC監(jiān)控)。繼續(xù)增加硼氫[5] House H O Lord R C, Rao H S. The synthesis of spiropentane-d8[J].J化鉀和三氯化鋁的用量,反應(yīng)收率反而有所下降。[6] Itoh 0, Kohmura Y, Ichikawa Y, e a. The chemistry o 1, 3-dycol在后處理時(shí),加入水進(jìn)行處理以后,濾去固體,然后derivatives. l. The preparation of 1, 1-bis( 1-hydroxyalkyl)cyclo-在常壓蒸出四氫呋喃-乙二醇二甲醚等溶劑后,有propanes and their halogenation[ J]. Bull Chem Soc Jpn, 1980, 53(1)大量固體析出,直接減壓蒸餾產(chǎn)品損失很大,此時(shí)加入乙酸乙酯溶解產(chǎn)品,濾掉固體,能除去絕大部分的[7] Dr. Reddy's Labortories, Ld Preparation of montelukast and its salts無(wú)機(jī)鹽,再進(jìn)行蒸餾。兩步反應(yīng)收率50%~55%WO,00058118[P].2008-05-15[8] Wright M E, Allred G D, Wardle R B, e ad Polymers containing ring-(以丙二酸二乙酯計(jì))。strain energy: 1. New monomers and polymers based on cyclopropane3結(jié)語(yǔ)norbomadiene, and quadricyclane[J].J Ong Chem, 1993, 58:4122以丙二酸二乙酯為原料,用廉價(jià)、無(wú)毒、易生物9]Do A W, Yoder L. Spiro-Ppyrimidines: l Condensation of cyclo-降解的PEG400代替季銨鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行propane-1, l-dicarboxylic ester with ureas[ P]. J Am Chem Soc, 1921,催化,與1,2-二氯乙烷進(jìn)行C-烴化反應(yīng)得到1,143:2097-2101[10] Singh R K Danishefsky S Preparation of activated cyclopropanes by環(huán)丙烷二甲酸二乙酯粗品達(dá)到理論收率;然后在三transfer alkylation[ J].J Chem,1975,40: 2969-2970氯化鋁的催化下,用廉價(jià)的硼氫化鉀成功將酯還原thmA, Neumann m, Theis C. Process for the preparation of1,ly得到1,1-環(huán)丙二甲醇初步優(yōu)化了反應(yīng)條件,2步反cloprupanedicarboxylic diesters: US, 2001007040[ P].2001-07-05應(yīng)總收率50%-55%。該工藝反應(yīng)條件溫和,操作[12]田建文張小林梁志鴻等運(yùn)用PEG相轉(zhuǎn)移催化劑合成B受簡(jiǎn)便,原料、溶劑及催化劑易得,成本低,收率高,適體阻滯劑 Metoprolol酒石酸鹽[].南昌大學(xué)學(xué)報(bào):工科版,200,28(1):8-1于工業(yè)化生產(chǎn)[13]朱惠琴周建峰肖鴻卿聚乙二醇相轉(zhuǎn)移催化合成β-萘乙醚參考文獻(xiàn)[J].化學(xué)世界,2007,48(3):155-156.[14]Brow H C, Rao B C S. A new powerful reducing agent-sodium borohy-[]武玉清張洪泉白三烯受體拮抗劑孟魯司特的研究進(jìn)展[刀dride in the presence of aluminum chloride and other polyvalent metal國(guó)外醫(yī)學(xué):藥學(xué)分冊(cè),200,30(5):284-287halides[J].J Am Chem Soc, 1956, 78: 2582-2588.2009年JEC亞洲復(fù)合材料展表明亞洲復(fù)合材料有巨大增長(zhǎng)全球復(fù)合材料業(yè)眾多知名廠商及40多名國(guó)家演講嘉比例很可能達(dá)到50%賓在2009年10月14日齊聚新加坡第二屈國(guó)際復(fù)合材料2002年以來(lái),亞洲經(jīng)歷了很高的增長(zhǎng)率,每年大約展,展示他們的尖端和創(chuàng)新技術(shù)。第二屆JC亞洲復(fù)合材為8%。盡臂目前全世界都受到了金融危機(jī)的影響,對(duì)亞料展的主題為:“生產(chǎn)流程的自動(dòng)化”,該展會(huì)將在新加坡達(dá)洲也帶來(lái)了沖擊,但從長(zhǎng)期上看,亞洲的復(fù)合材料市場(chǎng)還是城國(guó)際展覽中心舉行,屆時(shí)包括一場(chǎng)經(jīng)濟(jì)會(huì)議和一場(chǎng)技術(shù)充滿了機(jī)會(huì)。有4個(gè)主要行業(yè)正在推動(dòng)其增長(zhǎng):建筑、汽會(huì)議在內(nèi)的四場(chǎng)新用戶論壇將同期舉行。車、航空和風(fēng)能。JEC投入了大量資源來(lái)提供關(guān)于亞洲的JC公司總裁兼首席執(zhí)行官 Frederique Mutel說(shuō):“亞洲寶貴信息,并向亞洲的市場(chǎng)(35億居民)提供高附加值的貿(mào)經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)促進(jìn)了這一地區(qū)復(fù)合材料市場(chǎng)的發(fā)展。2000易展示會(huì)。復(fù)合材料由于其獨(dú)特的屬性,比如重量輕、強(qiáng)度年,亞洲市場(chǎng)占全球復(fù)合材料產(chǎn)品市場(chǎng)的25%,至2008年,高、可成本低,甚至是零該百分比上升到了42%(在總量為820萬(wàn)t中有260萬(wàn)t為成本中國(guó)煤化工選擇上的靈活性亞洲產(chǎn)品價(jià)值180億歐元20億美元億新加坡元),使得復(fù)CNMHG寺別是對(duì)那些新式由于在未來(lái)5年內(nèi),亞洲的復(fù)合材料產(chǎn)品極可能達(dá)到500陸、海、邊上頭基們時(shí)刑庭百及設(shè)計(jì)者們來(lái)說(shuō),尤萬(wàn)t所以至2015年時(shí),亞洲復(fù)合材料產(chǎn)品將翻一倍,所占其如此?！?于森)““““““