●796●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)噻洛芬酸的合成.孫敏'，蔡進(jìn)'，周文，吉民*(1.東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，江蘇南京210096; 2. 中國藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇南京210009)滴要:噻吩經(jīng)丙?；玫?-丙酰噻吩，在碘和氧化亞銅催化下進(jìn)行噻吩基1,2-遷移后水解制得關(guān)鍵中間體2-(2噻吩基)內(nèi)酸，再與苯甲酰氯經(jīng)Fredel-Crafts反應(yīng)制得非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥噻洛芬酸，總收率44.6%。關(guān)鍵詞:噻洛芬酸:非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥; 合成中圖分類號(hào): R971*.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2006) 12-0796-02噻洛芬酸(tiaprofenic acid, 1)， 化學(xué)名為5-到2-丙酰噻吩 (2)，2經(jīng)噻吩基1,2-遷移后水解制苯甲?；?a-甲基-2-噻吩乙酸，是由法國Sanofi-得2-(2-噻吩 基)丙酸(3)，最后引入苯甲酰基得到1Aventis公司研發(fā)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，現(xiàn)已在多國(圖1)， 并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。關(guān)鍵中間體3的合成有上市。本品較雙氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制.以下3種方法: (1) 乙酰噻吩經(jīng)Darzens反應(yīng)制得"，前列腺素的合成，鎮(zhèn)痛消炎作用優(yōu)于布洛芬，不良但反應(yīng)條件苛刻，重現(xiàn)性不好，收率較低; (2) 由反應(yīng)少。臨床主治急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、1-<2-噻吩基)-2-澳-1-丙酮為原料制得2，原料不易運(yùn)動(dòng)器官炎癥或非炎癥性疼痛、術(shù)后疼痛以及扭傷得，反應(yīng)步驟多: (3)2在碘和原甲酸三乙酯存在下和其它軟組織病變等。經(jīng)噻吩基1,2-遷移后水解制得”，此法原料易得，本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)1~4，用噻吩經(jīng)丙酰化得收率也較高，但碘與2的摩爾比為2: 1時(shí)方可發(fā)生.重排，過量的碘不易除去，且成本較高。研究發(fā)現(xiàn)加入催化量氧化亞銅后，碘與2的摩爾比為1.2 :收稿日期: 2006-07-18作者簡(jiǎn)介:孫敏(1981), 男，博七研究生，專業(yè)方向:藥物合成。1時(shí)即可反應(yīng)完全，后處理簡(jiǎn)便，成本降低，收率Tel: 025-8327234989% (文獻(xiàn)): 51%)。制得的3粗品無需進(jìn)行減壓E-mail: seu_ sm619@yahoo.com.cn通訊聯(lián)系人:吉民(1963)，女敦授，博上生導(dǎo)師，從事新藥研發(fā).蒸餾4),直接經(jīng)苯甲?；?。改進(jìn)后的1總收率為Tel: 01391389036344.6% (文獻(xiàn)": 14.3%)。E-mail: mij888@hotmail.comSynthesis of BiapenemLIU Xiang Kui, YANG Yu-Lei, ZHU Xue-Yan, YUAN Zhe-Dong(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shanghai 200437)ABSTRACT: Biapenem was synthesized by condensation of 6,7-dihydro-6-mercapt-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]-triazolium chloride (12) and (4R,5S,6S) -3- (diphenyloxy) phosphoryloxy-6-[ (1R)-1-hydroxyethy1]-4- methyl-7-0x0-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene- 2-carboxylic acid p-nitrobenzylester(13) , followed by deprotection with a yield of 67.5%(based on 13). The key intermediate 12 was synthesized from hy中國煤化王rlation, deprotection ofketimine, formylation, bromination, cyclization, substitution, met/lation, cyclization and:YHCNMHGreduction with a yield of 12%.Key Words: biapenem; antibiotic; synthesis中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)●797●CH1) HC(OC2Hs)}, l2 Cu2O(CH2CH2CO)20CH3_ 2)NaOHPhCOCICOOHC00HHPO4 P20s3) HCIAICh圖1 1的合成路線實(shí)驗(yàn)部分噻洛芬酸(1)2-丙酰噻吩(2)100m1三頸瓶中加入氯仿(75ml)和無水三氯250ml茄形瓶中依次加入噻吩(16ml,化鋁(13.2g，0.1mol)， 0C攪拌下滴入苯甲酰氯0.2mol)、丙酸酐(32ml, 0.25mol)、 磷酸(2m1)及(5.1ml, 0.045mol) ，10min后滴 入如上所得3(6g,P2Os (0.4g, 3mmol)， 90~95C攪拌回流反應(yīng)6h,0.038mol)，加畢繼續(xù)攪拌30min，反應(yīng)液倒入鹽酸-冷卻，反應(yīng)液倒入水中，用氯仿(30mlx4)萃取,合冰水中，用氯仿(20mlx3)萃取，合并有機(jī)層，用水并有機(jī)層，依次用稀氫氧化鈉溶液和飽和鹽水洗,洗滌，蒸除氯仿，剩余物溶于飽和碳酸鉀溶液，活無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得黑性炭脫色，過濾，濾液加稀鹽酸調(diào)至中性，濾液蒸褐色液體2(23.5g，84%)。 直接投入下步反應(yīng)。干，剩余淡黃色油狀物中加入乙醇-水(20ml)，過2- (2-噻吩基)丙酸(3)濾，得類白色固體1(7.8g，60%)， mp 82~84C250ml茄形瓶中依次加入2(14g，0.1mol)、 原(文獻(xiàn)":收率60%，mp 84~85"C)。MS、'HNMR甲酸三乙酯(60g, 0.4mol)、 碘(30.5g, 0.12mol) 和確證結(jié)構(gòu)。氧化亞銅(1.2g，0.008mol)， 65°C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入25%硫代硫酸鈉溶液參考文獻(xiàn):(50ml)，攪拌30min，用氯仿(20m1x3)萃取，合并.[1]鄭庚修, 嵇耀武,黃志新.噻洛芬酸的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1991, 22(3): 97-98.有機(jī)層，依次用25%硫代硫酸鈉溶液(30ml)、飽和鹽水(50m1x2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾, .2] 王建華,張西國.噻吩基1,2-遷移制備2~噻吩基酸類的研究[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào), 1991, 12(7): 897-901.濾液減壓蒸除溶劑，剩余黑褐色油狀物中加入甲醇3] 趙貴森,袁玉梅,段效勇.2-(2-噻吩基)丙酸的合成[J].中.(80ml)和60%氫氧化鈉溶液(30ml)，回流4h。 蒸除國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1997, 28(6): 273-274.甲醇，殘液用氯仿洗滌(20mlx3)，用濃鹽酸調(diào)至[4] Clemence F, Martret OL. Non-steroidal antinflammatorypH 2~3,氯仿(30mlx4)萃取，合并有機(jī)層，蒸除[P]. DE: 2055264, 1971-05-19. (CA 1971, 75: 63597u)氯仿得3(14g，89%)。直接投入下步反應(yīng)。Synthesis of Tiaprofenic AcidSUN Min', CAI Jin', ZHOU Wen', JI Min'*(1. Institute of Pharmaceutic Engineering, School of Chemistry & Chemical Engineering, Southeast University, Nanjing 210096; 2. Centre ofNew Drug Discoveny, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Tiaprofenic acid was synthesized from thiophe中國煤化工2-propionylthiophene,which was subjected to rearrangement using iodine and Cu,O as:YHC N M H Gsis and Friedel-Craftsreaction with benzoyl chloride in 44.6% overall yield.Key Words: tiaprofenic acid; non-steroidal anti- inflammatory drugs; synthesis