.第30卷 第4期河北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)Vol, 30 No. 42010年7 月Journal of Hebei University (Natural Science Edition)Jul. 20107-AVCA的合成白國義',徐凱',彭洪偉',于海軍2(1.河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北省化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北保定071002;2.石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院化工系,河北石家莊050081)摘要:設(shè)計(jì)并成功建立了以7-苯乙酰氨基~3-氯甲基~4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(GCLE)為原料合成7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)的路線,并對(duì)其工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化,確定了7-AVCA的最佳合成條件.當(dāng)n (GCLE) ; n(PPb;) : n(NaI) ; n(HCHO) : n(NaOH)為1.0: 1.1: 1.0: 10.6: 0.976時(shí),3-乙烯基頭孢菌素中間體5的收率為90.7%;當(dāng)n(中間體5) : n(苯酚)為1.0; 10.0,反應(yīng)溫度為60 C,反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí),7-AVCA的收率為77. 0%.關(guān)鍵詞:7-AVCA;GCLE;witting反應(yīng)中圖分類號(hào):TQ 465文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào):1000- 1565(2010)04- 0375-06Synthesis of 7-AVCABAI Guo-yi", XU Kai' , PENG Hong-wei' , YU Haijun?(1. Key Laboratory of Chemical Biology of Hebei Province, College of Chemistry and EnvironmentalScience, Hebei University, Baoding 071002, China; 2. Department of Chemical Engineering,Shijiazhuang Vocational Technology Institute, Shijiazhuang 050081, China)Abstract : The synthetic route of 7-AVCA from GCLE was designed and successully established in thispaper. The reaction conditions were optimized and confirmed. The yield of 3-vinylcephem intermediate 5was 90. 7% while the ratio of n(GCLE) : n(PPh) $ n(NaI) * n(HCHO) : n(NaOH) was 1.0: 1.1:1.0* 10.6: 0.976. The yield of 7-AVCA was 77. 0% while the ratio of n(3-vinylcephem intermediate 5) :n(phenol) was 1.0: 10. 0, the temperature was 60 C and the reaction time was 4 h.Key words:7-AVCA; GCLE; witting reaction7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid,7-AVCA, 1 )是合成第3代頭孢菌素頭孢克肟和頭孢地尼的重要起始原料,其合成過程具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)[I-3.C-3位乙烯基取代的頭孢菌素類抗生素具有高效、廣譜和口服吸收等特點(diǎn),例如,頭孢地尼是第3代頭孢菌素中唯一具有長效作用的抗生素,可治療呼吸道感染、肺炎、腦膜炎等炎癥.基于此,國內(nèi)外已對(duì)其合成進(jìn)行了廣泛地研究[4-8],開發(fā)出了以7-氨基頭孢烷酸(7-aminocephalospo-ranic acid,7-ACA) ,7苯乙酰氨基-3~氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(7-phenylacetamido 3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester,GCLE),去乙酰頭孢菌素C、青霉素G鉀鹽等為原料的中國煤化工收稿日期:2009-10-20基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20806018);河北省教育廳自然.MCH.CNMHG,)0910)第-作者:白國義(1975-),男,回族,河北滄州人,河北大學(xué)教授,博士,主要從事精細(xì)化工和催化領(lǐng)城的研究.●376●河北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2010年合成路線,但上述合成路線分別存在著合成路線長.生產(chǎn)成本高、原料沒有充足的來源等問題[0],嚴(yán)重制約了其大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)和下游頭孢菌素藥物的開發(fā)與應(yīng)用.因此,選擇適宜的原料并設(shè)計(jì)合理的合成路線對(duì)7-AVCA的合成進(jìn)行系統(tǒng)的研究,優(yōu)化其合成工藝,以進(jìn)一步降低成本,提高競爭力，具有重要的理論和實(shí)際意義.作者分別以7-ACA和GCLE為原料通過自行設(shè)計(jì)的路線進(jìn)行了7-AVCA的合成研究,現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下.1實(shí)驗(yàn).1 試劑與儀器NMR采用Bruker公司的400MHz核磁共振波譜儀測定;產(chǎn)品的質(zhì)量分?jǐn)?shù)采用天津BaseLine公司的高效液相色譜分析,以甲醇-水作為流動(dòng)相;所用試劑除7-ACA,GCLE和固定化青霉素?；笧楣I(yè)級(jí),其他均為化學(xué)純.1.2 7-AVCA 的合成1.2.1 3-乙烯基頭孢菌素中間體5 的合成.在室溫下,先向250 mL三口燒瓶中加入GCLE,再加入碘化鈉及三苯基膦,攪拌反應(yīng).用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)(展開劑為V(氯仿) : V(乙酸乙酯)=10: 1),之后加入二氯甲烷和甲醛,再滴加預(yù)冷的堿液,攪拌反應(yīng).用TLC監(jiān)測反應(yīng)(展開劑為V(氯仿) : V(丙酮)=2: 1),反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液加人到稀HCl中,靜置分液,水相用二氯甲烷洗滌,合并有機(jī)相,用水洗滌,之后減壓濃縮有機(jī)相,再向其中加人適量甲醇，冰水浴中攪拌后抽濾真空千燥得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-3-頭孢烯~4=羧酸對(duì)甲氧基芐酯(3-乙烯基頭孢菌索中間體5)干粉,收率為90. 7%.1.2.2 3-乙 烯基頭孢菌素中間體5脫保護(hù)合成7-AVCA在250mL三口燒瓶中同時(shí)加入3-乙烯基頭孢菌素中間體5及苯酚,攪拌反應(yīng),再加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液,降溫到室溫,攪拌--段時(shí)間后分出水相,用乙酸乙酯洗滌水相,水相中加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450),用稀氨水調(diào)節(jié)pH值.反應(yīng)完畢后,先過濾分離PGA-450酶,水相加人丙酮,用稀HCI調(diào)節(jié)pH值至出現(xiàn)結(jié)晶,于0~5 C放置2 h,取出抽濾,真空干燥,得到7-氨基-3-乙烯基3-頭孢烯-4-羧酸(7-AV-CA, 1)千粉，收率為77. 0%.H NMR(400 MHz, DMSO-ds),8: 3.52(d, J=14.1 Hz, 1H),3. 82(d, J=17.7 Hz, 1H),4. 78(d,J=5.0 Hz, 1H),5. 02(d, J=5.0 Hz，1H),5. 27(d, J=11.2 Hz, 1H),5. 55(d, J=17.5 Hz, 1H),6. 88(dd, J=11.2 Hz, J=17.5 Hz,1H);1C NMR(400 MHz, DMSO-d ),8: 23. 50,60.09 ,64.56,117. 33,124. 17,126.59,133. 13,164. 42,170. 66.2結(jié)果與討論2.17-AVCA合成路線的設(shè)計(jì)和篩選通過對(duì)已有文獻(xiàn)的對(duì)比和分析,綜合考慮原料成本和路線的合成難度等因素,共設(shè)計(jì)了2條7-AVCA的合成路線,如圖1和圖2所示.在以7-ACA為原料的設(shè)計(jì)合成路線中,由于三甲基碘硅烷(TMSI)和六甲基二硅胺烷(HMDS)需要在無水條件下使用,而在獲得合適的甲醛原料時(shí)遇到了困難,因?yàn)榧兹┏叵聻闅怏w,一般市售品均為其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%~40%的水溶液,作者曾嘗試將多聚甲醛解聚后用于反應(yīng),經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)后仍沒有找到合適的解聚方法來得到滿足要求的甲醛,雖然已經(jīng)由7-ACA順利合成Ul 中國煤化工，但仍暫時(shí)放棄了此合成路線的研究.TYHCNMHG第4期白國義等:7-AVCA的合成●377●H2N、S.(CH,)zSiHN,(CH)SiHN、.sHMDSoTMSI,PPhzyl0COOHCOOSi(CH3)32COOSi(CHy)HCHO(CH3)SiHNH2O4BaseCOOSi(CH)3圈1以7-ACA為起始原料合成7-AVCA的設(shè)計(jì)路線Flg.1 Designed synthetic route of 7-AVCA from 7-ACAh口YVCI1) PPh3, Nal, Acetone2) HCHO, NaOH, CH2Cl2-OCH3OCH31) PhenolPGA-450112) NaHCO3o今0H1圈2以GCLE為起始原料合成7-AVCA的設(shè)計(jì)路線Fig2 Designed syothetic route of 7-AVCA form GCLE而在以GCLE為原料的設(shè)計(jì)合成路線中,由于GCLE的C3位烯丙基型氯的存在,使得C-3位的反應(yīng)活性較7-ACA大大增強(qiáng),同時(shí)由于C-4位和C-7位已被保護(hù),使C-3位進(jìn)行的反應(yīng)專- -,副反應(yīng)少,收率高;而且使用苯酚和酶解法連續(xù)脫去C4位和C-7位保護(hù)基的反應(yīng),采用“一鍋法”操作,條件溫和,產(chǎn)品摩爾收率高,因此,具有一定的市場競爭力.作者通過研究成功地打通了此合成路線,并重點(diǎn)對(duì)其工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，以期降低成本,從而開發(fā)出一條具有應(yīng)用前景的7-AVCA的合成路線.2.2工藝條件的優(yōu)化在以GCLE為原料的合成路線中,影響產(chǎn)品收率的因素很多,包括原料的物質(zhì)的量之比、堿的種類、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等,作者分別對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,部分結(jié)果總結(jié)如下.2.2.1三苯基膦用量 的影響在此反應(yīng)中三苯基膦的作用是先與碘代后的氯甲基反應(yīng)生成鏷鹽中間體,此中間體不經(jīng)分離直接進(jìn)一步與甲醛反應(yīng)生成中間體5,而三苯基膦的用量對(duì)中間體5的收率有顯著的影響,如表1所示.中國煤化工MYHCNMHG378●河北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2010 年表1三苯基膦用量的影響Tab. 1 Influence of the amount of PPhs on the reaction鎮(zhèn)鹽中間體中間體5中間體5的序號(hào)n(GCLE) 1 n(PPh)的生成時(shí)間/h .的生成時(shí)間/h收率/%1.0*0.9>3.01.029.01.0: 1.02.01.550.81.0: 1.190. 71.0* 1.273.31.0* 1.373.81.0* 1.41. 051.8反應(yīng)條件:生成鎮(zhèn)鹽時(shí)的反應(yīng)溫度0h= 20 C ,生成中間體5時(shí)的反應(yīng)溫度B2= 17 C.從表1數(shù)據(jù)可以看出,隨著三苯基膦用量的增加,轔鹽中間體的生成時(shí)間逐漸縮短,在三苯基膦用量小于化學(xué)計(jì)量比時(shí),不但反應(yīng)時(shí)間較長,而且產(chǎn)品的色澤發(fā)黃，經(jīng)色譜分析其產(chǎn)品的質(zhì)量分?jǐn)?shù)很低,同時(shí)還剩余一定量的原料GCLE;而當(dāng)GCLE與三苯基膦的物質(zhì)的量之比為1.0: 1.1時(shí),不僅可以達(dá)到較高的收率,同時(shí)產(chǎn)品的色澤很好;當(dāng)GCLE與三苯基膦的物質(zhì)的量之比大于1.0:1.1時(shí),雖然鏷鹽中間體的生成時(shí)間略有縮短,但產(chǎn)品的收率顯著降低.因此,綜合考慮成本,選擇n(GCLE):n(PPhz)=1.0:1.1為GCLE與三苯基膦的最佳物質(zhì)的量之比.2.2.2甲醛用量的影響反應(yīng)過程中甲醛的主要作用是與生成的鏷鹽進(jìn)行Wittig反應(yīng),在C-3位形成乙烯基,甲醛用量對(duì)反應(yīng)的時(shí)間、產(chǎn)品的色澤以及產(chǎn)品收率等都有顯著的影響,如表2所示.表2甲醛用量的影響Tab.2 Influence of the amount of HCHO on the reactionn(GCLE) : m(HCH0)產(chǎn)品色澤生成時(shí)間/h1.0*8.0428. 7黃色1.01 9.03.51.0* 10.064.4淡黃色1.0: 10. 61.90.7白色1.01 11.084.51.0* 11.51.380. 8反應(yīng)條件:B=20 C,B=17 C ,溶劑為丙酮和二氟甲烷.從表中數(shù)據(jù)可以看出,在GCLE與甲醛的物質(zhì)的量之比小于1.0:10.0時(shí)，反應(yīng)時(shí)間比較長,并有不同程度的鏷鹽中間體剩余,產(chǎn)品的收率低且顏色較差,這是因?yàn)榧尤氲募兹╇m過量,但仍不足以及時(shí)將生成的轔鹽中間體全部轉(zhuǎn)化為乙烯基,從而造成副反應(yīng)增多,產(chǎn)品的質(zhì)量分?jǐn)?shù)下降;而當(dāng)GCLE與甲醛的物質(zhì)的量之比為1.0:10.6時(shí),不僅得到了較高的收率,同時(shí)產(chǎn)品的包中國烤花，確定此比例為二者的最佳物質(zhì)的量之比. .2.2.3堿的種類的影 響1TYHCNMHG在中間體5的合成中，需要堿作為Wittig反應(yīng)的催化劑,因此,對(duì)堿的種類進(jìn)行了篩選.先后嘗試了第4期白國義等:7-AVCA的合成●379●1.0 mol/L碳酸鈉溶液、混合堿(1.0 mol/L碳酸鈉溶液與飽和碳酸氫鈉溶液的體積比為1.0: 1. 0).飽和碳酸氫鈉溶液.1.0mol/L氫氧化鈉溶液等4種堿,在其用量相同的情況下,反應(yīng)結(jié)果如表3所示.表3堿的種類的影響Tab.3 Infuence of the kinds of base on the reaction序號(hào)堿的種類中間體5的收事/% .產(chǎn)品色澤碳酸氫鈉15.0粉黃色碳酸鈉-碳酸氫鈉11.7談粉色碳酸鈉27.7淡黃色氫氧化鈉90.7白色反應(yīng)條件:B= 20 C,n= 1.5h,0= 17 C,t= 1.5 h,溶劑為丙闈和二氟甲烷.從表中數(shù)據(jù)可以看出,使用不同的堿對(duì)中間體5的收率以及色澤均有顯著的影響:使用混合堿和飽和碳酸氫鈉溶液時(shí)的收率很低,使用1.0mol/L碳酸鈉溶液時(shí)中間體5的收率略有提高且產(chǎn)品色澤是淡黃色的，而當(dāng)使用1.0 mol/L氫氧化鈉溶液時(shí)得到的產(chǎn)品為白色,其產(chǎn)品的質(zhì)量分?jǐn)?shù)也在95. 0%以上,這說明該反應(yīng)需要一個(gè)強(qiáng)堿作為催化劑.因此,選擇1.0mol/L氫氧化鈉溶液作為此Wittig反應(yīng)的催化劑.2.2.4苯酚用量的 影響在7-AVCA的合成中,在脫去C-4位保護(hù)基時(shí),苯酚的作用主要有2個(gè):一是脫除對(duì)甲氧基芐基保護(hù)基,其次是作為反應(yīng)的溶劑，因而苯酚的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果存在顯著的影響,如表4所示.賀4苯酚用量的影響Tab. 4 Infuence of the amount of reactant to phenol on the reactionn(中間體5) : m(苯酚)7-AVCA的收率/%1.0*5.024.21.0* 7.057.1類白色.1.0* 10.0 .77.01.01 15.076.01.01 20.075.5反應(yīng)條件;苯酚脫保護(hù)時(shí)的反應(yīng)溫度θ=60 C,反應(yīng)時(shí)間1=4.0 h.從表中數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)中間體5與苯酚的物質(zhì)的量之比為1.04 5.0時(shí),產(chǎn)品7-AVCA的收率很低，且產(chǎn)品的色澤不好,這是因?yàn)楫?dāng)苯酚用量較少時(shí),中間體5不能完全溶解,反應(yīng)進(jìn)行不完全,從而造成收率偏低;當(dāng)增加苯酚的用量時(shí),產(chǎn)品的收率先升高后降低,當(dāng)中間體5與苯酚的物質(zhì)的量之比為1.0: 10.0時(shí),得到了較理想的收率.因此,選擇此比例為二者的最佳物質(zhì)的量之比.2.2.5反應(yīng)時(shí)間的影響在用苯酚脫除對(duì)甲氧基芐基保護(hù)基時(shí),反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率和色澤也有顯著影響,如表5所示.中國煤化工MYHCNMHG●380●河北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2010年表5反應(yīng)時(shí)間的影響Tab.5 Influence of the reaction time on the reaction序號(hào)反應(yīng)時(shí)間/h7-AVCA的收率/%產(chǎn)品色澤3.049.823. 560.3類白色77.0白色4.5 .76.4a色5. 076.8白66.0反映條件:θ=60 C ,溶劑為苯酚.從表5數(shù)據(jù)可以看出,產(chǎn)品的收率開始隨著反應(yīng)時(shí)間的延長而增加,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3.0h和3.5h時(shí),產(chǎn)品的收率較低,且產(chǎn)品為類白色;當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為4.0h至6.0 h時(shí),產(chǎn)品的收率以及色澤無明顯變化,均保持在一個(gè)比較高的水平.因此,選擇4.0h為此反應(yīng)的最佳反應(yīng)時(shí)間.通過對(duì)各種工藝條件的系統(tǒng)優(yōu)化,得到合成7-AVCA的最佳工藝條件為:在3-乙烯基頭孢菌素中間體5的合成中,當(dāng)n(GCLE) : n(PPh2) : n(NaI) : n( HCHO) : n(NaOH)為1.0: 1.1: 1.0: 10.6:0.976時(shí)，中間體5的收率為90. 7%;在中間體5脫保護(hù)合成7-AVCA的實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)n(中間體5) : n(苯酚)為1.0:10. 0,反應(yīng)溫度為60 C ,反應(yīng)時(shí)間為4 h,乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉的用量均為30 mL時(shí),7-AVCA的收率為77.0%,且整個(gè)反應(yīng)的總收率在多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)中均穩(wěn)定在70%左右.在此基礎(chǔ)上,作者還在第1步反應(yīng)中以一系列的醛代替甲醛進(jìn)行Wittig 反應(yīng),合成了7-AVCA的乙醛類似物、水楊醛類似物和鄰香草醛類似物[6],從而證明了本文建立的合成路線具有一定的通用性,同時(shí)為進(jìn)一步合成新的頭孢類藥物奠定了基礎(chǔ).3結(jié)論綜上所述,本文設(shè)計(jì)并成功建立了一條以GCLE為起始原料合成7-AVCA的工藝路線,在3-乙烯基頭孢菌素中間體5的合成中,當(dāng)n(GCLE) ; n(PPhg) : n(Nal) : n(HCHO) : n(NaOH)為1.0: 1.1: 1.0:10. 6: 0. 976時(shí),中間體5的收率為90. 7%;在中間體5脫保護(hù)合成7-AVCA的實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)n(中間體5) ;n(苯酚)為1.0: 10.0,反應(yīng)溫度為60 C,反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí),7-AVCA的收率為77. 0%.該工藝操作簡便，收率高,穩(wěn)定性好,為進(jìn)-.步的工業(yè)化應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).參考文獻(xiàn):[1] WTESER J, ASCHER G, LUDESCHERJ, et al. 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