2009年第29鲞有機化學vol. 29, 20009第11期, 1829~1831Chinese Jourmal of Organic ChemistryNo.11, 1829~ 1831●研究簡報●(土)-Mesembrine的全合成趙元鴻*.周永云杜鳳翔梁蕾蕾張洪彬*(云南大學化學科學與工程學院教育部自然資源藥物化學重點實驗室昆明 650091)摘要以3-乙氧基-2-環(huán) 己烯酮羰基鄰位芳基化反應與Tsuji-Trost反應的串聯(lián)反應作為關鍵步驟來構筑季碳中心，完成了帚杏科生物堿Mesembrine的全合成.從商品化原料出發(fā)經6步反應以17.8%的總收率合成得到( +)-Mesembrine.關鍵詞Mesembrine; 合成;串聯(lián)反應;生物堿Total Synthesis of (土)-MesembrineZhao, Yuanhong *Zhou, YongyunDu, FengxiangLiang, LeileiZhang, Hongbin*(Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resource, Ministry of Education,School of Chemical Science and Technology, Yunnan University, Kunming 650091)Abstract A novel strategy for the construction of quaterary carbon centers via tandem a: arylatinlallyla-tion of 3-ethoxy 2-cyclohexenone was designed and successfully employed in the total syntheses of theaizoaceae alkaloids, namely, mesembrine. Total synthesis of (士)-mesembrine was completed with only sixsteps in 17.8% overall yield from commercial materials.Keywords mesembrine; synthesis; tandem reaction; alkaloid番杏科生物堿(Aizoaceae alkaloid)-- ( - )-Me-本文將報道另一種合成Mesembrine 的新方法sembrine (1) 由Bodendorf 于1957 年從番杏科(Scheme 1). 本文所報道合成方法，同樣以3-乙氧基-2-(izoaceae)日中花屬(Mesembryanthemum)植物環(huán)己烯酮羰基鄰位芳基化反應與Tsuji-Trost反應的串聯(lián)Mesembryanthemum tortuosum中首次提取分離得到"反應作為關鍵步驟構筑Mesembrine的季碳中心,但其后來從番杏科其他屬植物Sceleteum toruosum 和S.合成路線與前一條路線不同.namaquense都分離得到該生物堿則Mesembrine按結構分類屬芐基苯乙胺型生物堿BI.1實驗部分該生物堿具有抗焦慮活性.抗成癮性等生理活性4,具有典型的手性季碳結構單元,是Crinine 型石蒜堿的1.1 儀器與試劑.降解產物.近年來, -直是有機合成的熱點目標分子.試劑除3-乙氧基環(huán)己烯酮、3,4-二甲氧基溴苯、1965年Shamma 等少首次用21步反應合成了BINAP、雙三甲硅基氨基鈉和烯丙基醋酸酯為Acros或Mesembrine 分子.在此后的50年間出現(xiàn)了40多種全合Aldrich進口外,其余試劑及反應溶劑均為國產化學試成方法報道,僅本世紀就有9種合成路線出現(xiàn)問.我們劑(所有試劑均未經純化直接使用).核磁共振氫譜('H2009年初完成了以3-乙氧基.2-環(huán)己烯酮羰基鄰位芳基NMR)用Bruker Avanc300M核磁共振儀在300 MHz處化反應與Tsuji-Trost反應的串聯(lián)反應作為關鍵步驟構筑中國煤化工Bruker Avanc300M其季碳中心，簡便合成(+)-Mesembrine的路線".核磁YHCNMHG用WRS-2型微機熔Received February 26, 2009; revised April 23, 2009; aepled June 10, 2009.國家自然科學基金(No. 20662011)、云南省自然科學基金(No.2007C025M)資助項目.1830有機化學Vol. 29, 2009OMe() Pd(OAC)/(+)-BINAP)MeMeO、NaN(SiMe3)2. 90°CO3/MeOHPPhg0Eti)n OAcNaBH4, 80%99%Brt, 48%340% aq. CH3NH2,OMeMW, 180°CNH3()/Lit-BuOHTHF, -780C, 83%0-to5(+)-Mesembrine (1)OEtTwO steps: 56%Total yield: 17.8%PhgP/THFScheme 1點儀測定(未校正溫度); TLC使用GF254高效熒光硅膠29.82, 26.52, 14.07.板,柱層析使用100~200目及200~300目柱層析硅膠1.3 6-(3,4-二甲 氧苯基)-6-(2-羥乙基)-3-乙氧基-2-環(huán)(均為青島海洋化工廠生產),洗脫劑大多采用石油醚己烯酮(4)的合成(60~90 C)及乙酸乙酯(國產工業(yè)品重蒸后使用).無水化合物3 (0.948 mmol, 300 mg)溶于15 mL無水甲醇二氧六環(huán)制備:往試劑二氧六環(huán)中,加入鈉屑及二苯甲中, -78 C下通入O3,直至TlC表明原料消耗完全.酮,在N2保護下，回流至溶液變藍,蒸出備用.停止通入O3.通入氮氣5 min,加入硼氫化鈉(2 mmol,1.2 6-烯丙基-6-(3,4-二甲 氧苯基)-3-乙氧基-2-環(huán)己烯75.6 mg),自然升溫到室溫5h后,抽去甲醇,硅膠柱層酮(3)的合成析(石油醚/乙酸乙酯洗脫)得化合物4 (242 mg),收率在100 mL二口瓶中稱入Pd(OAc)2 (0.5 mmol, 11280%. H NMR (300 MHz, CDCl3) 8: 6.82~6.71 (m, 3H),mg), (+)-BINAP (0.6 mmol, 370 mg), 用氮氣置換體系5.43 (s, lH), 3.93~3.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s,中空氣(3次).然后在氮氣保護下加入二氧六環(huán)10 mL,3H), 3.61~3.43 (m, 1H), 3.40~3.23 (m, lH), 2.31~ 2.20室溫攪拌,并依次加入芳基溴(6 mmol,溶于10 mL二氧(m, 4H), 2.14~2.01 (m, 1H), 1.97~1.82 (m, 1H), 1.30 (t,六環(huán)), NaN(SiMe3) (15 mmol, 2 mol/L, 7.5 mL), 3~烷氧J=7.0 Hz, 3H); "C NMR (75 MHz, CDCI3) 8: 203.37,基環(huán)己烯酮(S mmol, 701 mg),最后補加二氧六環(huán)10177.69, 148.95, 147.98, 131.56, 119.15, 11.02, 110.29,mL.于90 C加熱反應20 h.放冷到室溫，加入烯丙基102.58, 64.57, 58.90, 55.98, 55.81, 55.81, 52.76, 42.92,醋酸酯(15 mmol, 1502 mg),繼續(xù)室溫攪拌反應20 h,33.54, 26.79, 14.07. .TLC檢測反應進程.反應結束，冷至室溫,加入0.5 mL1.4雙環(huán)烯酮5的合成水萃滅反應.過濾除去固體雜質(硅膠層助濾),乙酸乙化合物4 (0.755 mmol, 242 mg)與三苯基膦(0.755酯洗濾滌,濃縮過柱(石油醚/乙酸乙酯洗脫)得目標產物mmol, 185 mg)溶于二氯甲烷中,室溫或加熱攪拌反應,3 (7549.4 mg),收率48%. 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8:3 h后化合物4完全轉化為化合物5,若加熱則更快.反6.91~6.79 (m, 3H), 5.65~5.56 (m, IH), 5.38 (s, lH), .應單一,無其它雜點,柱層析(石油醚/乙酸乙酯洗脫)得5.00 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.92~ -3.77 (m,中國煤化工'H NMR (300 MHz,2H), 3.81~3.62 (m, 1H),2.5~22.08 (m, 5H), 1.29 (,J=(s, IH),4.36(,J=8.57.1 Hz, 3H); 'C NMR (75 MHz, CDCl) 8: 200.65,Hz, ICN M H Gs, 6),2.~2.5.m,179.39, 148.86, 147.86, 134.84, 132.51, 118.74, 117.72,2H), 2.20~1.92 (m, 4H); "'C NMR (75 MHz, CDCl) 8:110.77, 110.41, 102.59, 64.19, 55.91, 55.76, 51.17, 44.75,199.32, 182.80, 149.20, 148.50, 131.84, 119.40, 11.18,No. 11趙元鴻等: (+)-Mesembrine 的全合成1831109.93, 102.28, 71.60, 56.02, 55.93, 51.42, 39.99, 35.93,2結果與討論33.47.1.5雙環(huán)烯胺7 的合成從商品化原料3-乙氧基-2-環(huán)己烯酮出發(fā),經羰基在微波反應管中加入化合物5 (1.09 mmol, 300 mg),鄰位芳基化反應與Tsuji-Trost反應的串聯(lián)反應、臭氧化加入40%的甲氨水溶液(5 mL), 封好口.放入微波反應切斷端烯、生成五元氧環(huán)、甲胺解、生成五元氮環(huán)、Birch器中，180 C微波加熱反應50 min.反應結束，自然冷還原等6步反應，完成了番杏科生物堿Mesembrine的全至室溫.乙酸乙酯提取水層3次,合并有機層,無水硫合成.總收率為17.8%.其中, 3-乙氧基-2-環(huán)己烯酮羰基酸鈉燥.濃縮得化合物6與化合物7的混合物.不分離,鄰位芳基化反應與Tsuji-Trost反應的串聯(lián)反應為我們課題組首次實現(xiàn)的反應!”.化合物5經甲胺分解,生成6、直接將化合物6轉化成化合物7.將前面所得6和7的混合物溶于10mLTHF中,攪7兩種化合物的混合物.化合物6, 7不需分離,參照拌下，依次慢慢加入三苯基膦(2 mmol, 524.6 mg)、偶氮Mitsunobu的形成氮朵環(huán)方法圖,可將化合物6方便的轉二甲酸二乙酯(1.5 mmol, 261.2 mg).加畢,室溫攪拌30化為化合物7.本合成路線具有反應步驟短、操作簡便min.抽去THF,硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯洗脫)得等優(yōu)點化合物7 (166.2 mg),收率56%. 'H NMR (300 MHz,ReferencesCDCI3) 8: 6.77~6.71 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 3.84 (s, 6H),3.31~3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.49~2.35 (m, 1H),Bodendorf, K; Krieger, w. Arch. Pharm. 1957, 290, 441.2.35~ -2.24 (m, 1H), 2.23~ 2.05 (m, 3H); C NMR (75(a) Jin, z; Li Z; Huang, R. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 454.MHz, CDCl3) 8: 196.68, 171.33, 149.04, 148.19, 133.59,(b) Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 886.119.42, 110.98, 110.05, 93.43, 60.49, 56.08, 55.98, 53.02,Wang, F. P. Alkaload Chemistry, Chemical Industry Press,Beijing, 2008, pp. 230~ 239 (in Chinese).52.68, 39.05, 35.98, 32.86, 29.77.(3鋒鵬,生物堿化學,化學工業(yè)出版社,北京, 2008, pp.1.6 (土 )-Mesembrine (1)的合成230~239.)一個100 mL二口瓶置于的冷浴中,通入氨氣冷卻4 (a) Pelletier, s. W. Alkaloids: Chemical and Biological Per-spectives, Vol. 15, Elsevier Science Ltd, Oxford, 2001, pp.成液氨.當液氨體積約為60 mL時,停止通氣.往二口34~564.瓶中加入金屬鈉0.5 g, 液氨變成藍色，并撤去- -78 C(b) Smith, M. T; Crouch, N; Gericke, N; Hirst, M.J. Eth-的冷浴.將另-一個100 mL二口瓶置于- -78 C的冷浴nopharmacol. 1996, 50, 119.中,電吹風加熱第-一個二口瓶,將其中重蒸到第二個二;Shamma, M; Rodriguez, H. Tetrahedron Lett. 1965, 6,口瓶中，待第二個瓶中的無水液氨體積達40~50 mL4847.6 (a) Rigby,J. H; Dong, w. Org. Lett. 2000, 2, 1673.時,停止蒸餾.往其中依次加入7 (144 mg, 0.5 mmol溶(b) Taber, D. F; Neubert, T D. J. Org. Chem. 2001, 66, 143.于5 mL無水THF)的THF溶液、叔丁醇(74 mg, 1 mmol)、(c) Kulkami, M. G; Rasne R. M; Davawala s. L; Doke, K.金屬鋰(7 mg, 1 mmol).加畢,溶液變成藍色保持- -78Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2297.C溫度20 min,然后讓其自然升至室溫.待液氨揮發(fā)完,(d) Song, Z. L; Wang, B. M; Tu, Y. Q; Fan, C. A; Zhang,抽去溶劑，硅膠柱層析(石油醚乙酸厶酯洗脫)得天然產s. Y. Org. Lelt. 2003, 5, 2319.(e) Chavan, s. P; Khobragade, D. A.; Pathak, A. B,物( t)-Mesembrine1(1): 125.8 mg,收率87%。. H NMRKalkote, U. R. Tetrahedron Lelt. 2004, 45, 5263.(300 MHz, CDCl) 8: 6.94~6.82 (m, 3H), 3.89 (s, 3H),(I Taber, D. F; He, Y. J. Org. Chem.2005, 70, 711.3.86 (s, 3H), 3.18~3.07 (m, 1H), 2.93 (t, J=3.5 Hz ,1H),(g) Paul, T; Malachowski, W. P; Lee J. Org. Lett. 2006, 8,2.61~2.57 (m, 2H), 2.54~2.19 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),4007.2.21~2.05 (m, 5H); I3C NMR (75 MHz, CDCI) 8:(h) Ams, s; Lebrun, M; Barriault, L. J. Org. Chem. 2007,211.50, 149.19, 147.69, 140.37, 118.09, 11.22, 110.21,72, 9314.(i) Roe, C; Sandoe, E. J; Stephenson, G R. Tetrahedron70.52, 56.18, 56.05, 54.98, 47.67, 40.70, 40.19, 38.99,Lett. 2008, 49, 650.36.38, 35.42._L.fang, X.-D; Du,中國煤化工2009, 155YHCNMHG(Y0902261 Li, L; Fan, Y)