Chin. Clin pharmacol563Vol 29 No. 8 August 2013( Serial No 166)新藥臨床試驗(yàn)群體藥代動(dòng)力學(xué)概述熱點(diǎn)The brief introduction of population pharmacokineticsPopular Topic in Clinical Trial ofNew Drugs張弨,趙榮生2,翟所迪2摘要:本文對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念、發(fā)展歷史、主要研究?jī)?nèi)容和特點(diǎn)進(jìn)行概述,單愛(ài)蓮旨在為讀者系統(tǒng)了解群體藥代動(dòng)力學(xué)的最新進(jìn)展,為進(jìn)一步詳細(xì)介紹做準(zhǔn)備。關(guān)鍵詞:群體藥代動(dòng)力學(xué);定量藥理學(xué)中圖分類號(hào):R969.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科,北京100191文章編號(hào):1001-6821(2013)08-0563-042.北京大學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理中心,北京1000191;3.北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理Abstract: The general concept, development history, study contents and所,北京100034)characteristics of population pharmacokinetics were introduced in this paper. The aim of this paper was to give readers a basic knowledge aboutZHANG Chao, ZHAO Rong-shengpopulation pharmacokinetics for further understanding of this fieldZHAI SuO -di.Shan Ai-lianKey words: population pharmacokinetics; pharmacokinetic近年來(lái),新藥研發(fā)成本不斷增加,研發(fā)周期不斷延長(zhǎng),失敗率不斷(. Department of Pharmacy,phig增加”,與此同時(shí),臨味藥物治療與患者的生理、病理等多種因素相關(guān)University Third Hospital, Beijing治療方案常因?yàn)闆](méi)有考慮這些因素而存在諸多問(wèn)題,使得藥物治療無(wú)100191, China; 2. Therapeutic dru法達(dá)到最佳效果。盡管我們每年都能獲得大量各種藥物相關(guān)的臨床數(shù)Monitoring and Clinical Toxicity Cen據(jù),但卻未能充分利用這些數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)其中的科學(xué)規(guī)律。因此用新的ter, Peking University, Beijing 100191方法來(lái)深入發(fā)掘藥物臨床數(shù)據(jù)背后的客觀規(guī)律,形成知識(shí)體系,以提高China: 3. Institute of Clinical pharma對(duì)藥物總體特征的認(rèn)識(shí)并優(yōu)化臨床藥物治療方案格外重要。群體藥代cology, Peking University First Hospi-動(dòng)力學(xué)( population pharmacokinetics,PK)應(yīng)運(yùn)而生,它是藥學(xué)與數(shù)學(xué)tal, Beijing 100034, China)學(xué)科之間的邊緣科學(xué),近年來(lái)獲得迅速發(fā)展2。目前,群體藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)形成獨(dú)立的學(xué)科領(lǐng)域和完善的知識(shí)體系,在新藥研發(fā)和優(yōu)化臨床藥物治療方案兩方面都起著不可或缺的重要作用。群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念和發(fā)展歷史1.1群體藥代動(dòng)力學(xué)的提出群體藥代動(dòng)力學(xué)是在藥物代謝動(dòng)力學(xué)( pharmacokinetics)的基礎(chǔ)上提出的。藥代動(dòng)力學(xué)描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的量時(shí)變化或血藥濃度經(jīng)時(shí)變化規(guī)律的一門科學(xué)。為了解藥物的體內(nèi)性質(zhì),制定給藥方案,明確藥物的安全性和有收稿日期:2013-07-14效性就必須進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究。它的基本方法已經(jīng)滲入到生物修回日期:2013-08-01藥劑學(xué)、分析化學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)等諸多學(xué)科領(lǐng)域中,推動(dòng)基金項(xiàng)目:衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)基金資助項(xiàng)目(56495-04著各個(gè)學(xué)科的發(fā)展。但在不同病人群體中,藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化作者簡(jiǎn)介:張弨(1977-),女,博士,副主任藥會(huì)產(chǎn)生很大差異。經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)研究用個(gè)體全息法,著眼于個(gè)體師,主要從事群體藥代動(dòng)力學(xué)和臨床對(duì)象,試驗(yàn)設(shè)計(jì)是為了得到藥學(xué)工中國(guó)煤化工羊細(xì)數(shù)據(jù),用全通信作者:單愛(ài)蓮,編審程采血,即血樣數(shù)據(jù)涵蓋吸收CNMH程,通常11Tel:(010)8280244614個(gè)血樣點(diǎn)。但從臨床治療享化理子專,密集采血相對(duì)E-mail. alssall 296@ 126. co困難,尤其是在重病患者、兒童及老年人群中,傳統(tǒng)頻繁取血、嚴(yán)格取564中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志第29卷第8期2013年8月(總第166期樣時(shí)間的藥代動(dòng)力學(xué)研究非常困難。另一方面,經(jīng)典算臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的群體參數(shù)。隨著群體藥代動(dòng)力藥代動(dòng)力學(xué)研究以個(gè)體為單位,求每一個(gè)體的藥代動(dòng)學(xué)的發(fā)展,相繼提岀稀疏數(shù)據(jù)模型和估算藥代動(dòng)力學(xué)力學(xué)參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差,若個(gè)體差異較大的情參數(shù)的變異。最初的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型首先大量況下,個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)整體結(jié)果影響較大,使用于治療藥物監(jiān)測(cè)(TM)的臨床數(shù)據(jù),用稀疏數(shù)據(jù)得最終結(jié)果產(chǎn)生很大偏倚。研究樣本量較小,單個(gè)樣本到藥代動(dòng)力學(xué)的典型參數(shù)和變異值。上個(gè)世紀(jì)80在總體樣本中所占的權(quán)重較大,個(gè)體的偏差對(duì)結(jié)果造90年代,該方法逐步將TDM數(shù)據(jù)模型與 Bayesian回成的影響不能輕易消除。因此,為了描述各個(gè)受試者歸方法結(jié)合,估算個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及優(yōu)化個(gè)體參數(shù)的離散程度與分布情況,確定能夠代表特定群體給藥方案的藥代動(dòng)力學(xué)特征,以及研究相關(guān)因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)1982年在 Journal of Pharmacokinetics and Biop的影響,就必須提出新的方法來(lái)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。 pharmaceutics雜志,首次提出群體藥代動(dòng)力學(xué)(定量藥1.2群體藥代動(dòng)力學(xué)的定義理學(xué))定義,即“應(yīng)用模型進(jìn)行分析復(fù)雜藥代動(dòng)力學(xué)和群體藥代動(dòng)力學(xué)廣義通常指定量藥理學(xué)(phar-生物藥劑學(xué)特征的科學(xué)”6。此后,群體藥代動(dòng)力學(xué)macometries,PM),是用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探討、描述在藥物研發(fā)和藥物治療中的作用逐漸被認(rèn)識(shí),越來(lái)越和預(yù)測(cè)藥物在特定群體的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及生廣泛的得到認(rèn)可和接受。物標(biāo)識(shí)物-效應(yīng)關(guān)系的行為特征的一門科學(xué)3。群模型仿真的應(yīng)用是另一個(gè)促進(jìn)群體藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)體藥代動(dòng)力學(xué)是基于模型( modeling)和仿真( simula-展的因素。模型仿真早在1971年 Maxwell等提出in)研究藥物與機(jī)體作用的全新方法,將藥代動(dòng)力但直到1998年Hale等才真正將模型仿真技術(shù)用于學(xué)藥效學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合,研究確定劑量臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿?shù)據(jù)的檢驗(yàn)。這一應(yīng)用極大地推動(dòng)了群方案下藥物在特定群體中的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的特體藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展。同年,美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理征以及變異性的大小,定量的研究特定群體中藥物濃局(FDA)表現(xiàn)出對(duì)此技術(shù)的極大興趣,認(rèn)為模型仿真度/效應(yīng)的影響因素431。是進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的非常有用的工具,并將其用于評(píng)這里的“群體”是指根據(jù)研究目的所確定的研究?jī)r(jià)不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)劣”。自此模型仿真被廣泛用于對(duì)象總體。由于研究對(duì)象的健康狀況、生理特征、營(yíng)各期臨床試驗(yàn),進(jìn)一步促進(jìn)群體藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展。養(yǎng)狀況、遺傳等方面都存在差異,不同研究對(duì)象對(duì)于群體藥代動(dòng)力學(xué)的快速發(fā)展使FDA和歐洲藥品同一·藥物的體內(nèi)處置過(guò)程可能存在較大的差異。群監(jiān)督管理局(EMEA)相繼出臺(tái)指南將該方法用于藥物體藥代動(dòng)力學(xué)研究是針對(duì)某一特定群體來(lái)探討和預(yù)研發(fā)"。1998年FDA藥品評(píng)價(jià)中心的《兒童藥代測(cè)藥物在該群體中的體內(nèi)處置特征。影響藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究指南》中提出除了進(jìn)行傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)的因素,例如年齡、體重、基因型、研究外,還應(yīng)進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究2。1999年性別、疾病狀態(tài)、藥物-藥物相互作用等,在群體藥代該機(jī)構(gòu)提出的《肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)研究指動(dòng)力學(xué)研究中稱為“協(xié)變量( covariate)”。協(xié)變量的南》中也提到相關(guān)問(wèn)題。同年,FDA頒布了《藥物集合可以看作是不同的“亞群體”,例如性別對(duì)藥物的硏發(fā)中群體藥代動(dòng)力學(xué)研究指南》,明確提岀新藥硏藥代動(dòng)力學(xué)行為產(chǎn)生影響,則男性和女性就分別作為發(fā)中如何進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究以及報(bào)告的具體該群體中的亞群體。多個(gè)協(xié)變量疊加的“亞群體”,實(shí)內(nèi)容"。2000年,人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)際上就接近個(gè)體,即個(gè)體是多個(gè)特定協(xié)變量疊加的會(huì)議(ICH)推薦在兒童患者藥物臨床研究中應(yīng)進(jìn)行“亞群體”。例如一個(gè)體重60kg,年齡40歲的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。目前在美國(guó)和歐洲,群體藥代CYP2C19慢代謝的男性個(gè)體就是體重、年齡、基因型動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)成為藥物研發(fā)必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。和性別4個(gè)協(xié)變量疊加的“亞群體”。協(xié)變量越多、越同時(shí)該方法也廣泛應(yīng)用于臨床藥物治療的各個(gè)方面,具體,就越接近真實(shí)的個(gè)體,因此,群體藥代動(dòng)力學(xué)可發(fā)揮著非常重要的作用以用于優(yōu)化個(gè)體化給藥方案。個(gè)體化給藥方案是充2群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容分了解個(gè)體的這些協(xié)變量對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的影2.1明確和預(yù)測(cè)藥物在特定群體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥響,根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)特征以優(yōu)化藥物治療方案,效學(xué)行為典型中國(guó)煤化工達(dá)到最佳藥效和減少不良反應(yīng)的目的。研究目標(biāo)1.3群體藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展歷史CNMHG和藥效學(xué)的總體特征,通常用典里思不衣小,你群體參數(shù)(pop1977年美國(guó) Sheiner教授首次提岀用群體模型估 lation parameter)或者群體典型值( population typicalChin. Clin pharmacol565Vol 29 No. 8 August 2013( Serial No 166)value)。群體典型值表征目標(biāo)群體的整體特征,用于表此外,群體藥代動(dòng)力學(xué)可以對(duì)不同試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)述整個(gè)群體的平均狀態(tài)或者群體典型患者的特征進(jìn)行模型仿真,模擬臨床試驗(yàn);可以明確藥代動(dòng)力學(xué)/藥2.2定量相關(guān)因素(協(xié)變量)對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)變異性,優(yōu)化給藥方案;通過(guò)群體模型進(jìn)行試驗(yàn)方效學(xué)的影響案的設(shè)計(jì)和劑量選擇;研究藥物-藥物/食物相互作用協(xié)變量是指對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響的分析藥物相互作用的機(jī)理;可以進(jìn)行種屬間外推;可以因素,包括生理因素(例如年齡、性別、種族、基因型、明確不同種屬間的差異大小;充分發(fā)掘藥物硏發(fā)中各期體重、體表面積、胖瘦等),病理因素(例如疾病狀態(tài)、臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)科學(xué)規(guī)律。并發(fā)癥、肝腎功能狀況等),藥物-藥物相互作用和藥物一食物相互作用,以及其他因素(晝夜節(jié)律等)。協(xié)參考文獻(xiàn)變量可以指證個(gè)體與群體的差別,個(gè)體是多個(gè)“亞群1 Dimasi JA. Risks in new drug development: approval success體”疊加的結(jié)果,而不同“亞群體”是不同協(xié)變量的集for investigational drugs[ J. Clin Pharmacol Ther, 2001: 69: 29合。因此,定量研究協(xié)變量對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效211k0,Rd,rkc,wa. Optimizing the science of d學(xué)的影響可以將研究從群體水平深人到個(gè)體水平,預(yù)levelopment opportunities for better candidate selection and accelerated測(cè)個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)行為特征aluation in humans[J. Pharm Res, 2000: 17: 1335-13442.3估算藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的隨機(jī)變異[3 Ene L. Ette and Paul J. William. Pharmacometrics: The群體藥代動(dòng)力學(xué)中的隨機(jī)變異包括個(gè)體間變異quantitative of pharmacology[ M].JohnSons Ltd. us( inter-individual variability, IIV oxt between-subjectvariability,BsV)、周期間變異( inter- occasion variaha4]EeE, William PJ, Fadiman E,ta. The process of knowleddiscovery from large pharmacokinetic data sets[J]. J Clin Pharmai!y,OV或者 between- occasion variability,BOV)和個(gè)l,2001;41:25-34體內(nèi)變異(inra- individual variability)或稱殘差變異5ue. Statistical graphics in pharmacokinetics and pharmacody( residual variability),與隨機(jī)因素相關(guān)。這類因素確namics: a tutorial[ J]. Ann Pharmacother, 1998; 32: 818-828[6 Benet LZ, Rowland M. Pharmacometrics: a new jounal section[ J]定存在,但卻未知和無(wú)法測(cè)量。個(gè)體間變異是指不同J Pharmacokinet Biopharm 1982; 10: 349-350個(gè)體間的差異,協(xié)變量是導(dǎo)致個(gè)體間變異的主要來(lái)71 Maxwell C, Homenet JG, Joyce CR,eat, Instant experience in源。周期間變異是指同一個(gè)體在不同試驗(yàn)周期中的差clinical trials a novel aid in teaching by simulationClin異,與試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)。殘差變異或者個(gè)體內(nèi)變異是指Pharmacol,1971;l1:323-331同一個(gè)體在不同時(shí)間或者重復(fù)試驗(yàn)時(shí)依然存在的差[8 Hale MD, Nichols AJ, Bullingham RE, et al. The pharmacokineticpharmacodynamic relationship for mycophenolate mofetil in rena異,與測(cè)定誤差、模型偏倚或者劑量誤差等相關(guān)。在群ransplantation[ J]. Clin Pharmacol Ther, 1998; 64: 672-683體藥代動(dòng)力學(xué)中,所有變異都用百分?jǐn)?shù)(%)表示。kinetics in2.4發(fā)掘隱藏在臨床數(shù)據(jù)中的科學(xué)規(guī)律ug development in light of the Food and Drug Administration s藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)方法從中獲得的知識(shí)有限?；诖罅颗R床數(shù)據(jù)的群體藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)模型,統(tǒng)計(jì)學(xué)[10) US Food and Drug Administration. Department of Health and Hu模型,圖形等方法的應(yīng)用,可以充分發(fā)掘隱藏在臨床[eb/Ol].http://ishare.iasksinacomcn/f/6501662.html數(shù)據(jù)中的科學(xué)規(guī)律,為藥物研發(fā)和藥物治療的決策提1999-10-15供理論依據(jù)3群體藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)populationpharmacokineticanalysesEb/oL].http://wenkubaidu. com/view/7072631452d380eb62946dl a. html. 2007-06與傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)相比,群體藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用更加廣泛,其數(shù)據(jù)類型可以是富集數(shù)據(jù),也可以是稀疏12] US Food and Drug Administration Guidance for industry gener數(shù)據(jù),適用于治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),以及臨床難以采樣的onsiderations for pediatric pharmacokinetic studies for drugs and bi特殊患者,包括兒童、孕婦、腫瘤患者等。稀疏數(shù)據(jù)同樣logicalproducts[Eb/oL].http://www.docin.com/p-可以作為有效信息納入到藥物研究中,提供藥物的相關(guān)信息。另一方面,群體藥代動(dòng)力學(xué)可以進(jìn)行多個(gè)臨床試[13 US Food中國(guó)煤化工 kinetics in patient驗(yàn)數(shù)據(jù)的集合研究,將樣本量有限的多個(gè)不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)CNMHGData Analysis, and的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行集合分析,獲得更為豐富的信息與知識(shí)。