第36卷第3期應(yīng)用化工Vol 36 No. 32007年3月Applied Chemical IndustryMar.2007縮二乙二醇二硬脂酸酯的合成張穎田桂芝王茹周曉婷撫順職業(yè)技術(shù)學(xué)院化工系遼寧撫順113006)摘要以一縮二乙二醇和硬脂酸為原料進(jìn)行酯化反應(yīng)合成醫(yī)藥緩釋劑一縮二乙二醇二硬脂酸酯考察了物料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度對產(chǎn)品純度和收率的影響。結(jié)果表明最佳工藝條件為:一縮二乙二醇:硬脂酸=1:2.2(摩爾比)反應(yīng)時(shí)間4h反應(yīng)溫度140℃。該工藝可使產(chǎn)品的收率大于92%。關(guān)鍵詞一縮二乙二醇二硬脂酸酯緩釋劑冾成中圖分類號657.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼文章編號:671-32062007)03-0277-02ynthesis of diethylene glycol distearateZHANG Ying tIAN Gui-zhi, WANG Ru ZHoU Xiao-tingDepartment of Chemical Engineering Fushun Vocational Technical Institute Fushun 113006 ChinaAbstract i Preparation of medical slow released agent diethylene glycol distearate using stearic acid anddiethylene glycol as raw materials. The effect of the mole ratio of raw materials reaction time reactiontemperature on the purity and yield of the product are observed. The optimum conditions of synthesizingtechnology were determined stearic acid: diethylene glycol was 2.2: I ,reaction time was 4 h, reactiontemperature was 140 C. The yield of the product exceeded 92%0Key words diethylene glycol distearate slow released agent synthesi緩釋劑是使藥物的有效成分按要求緩慢地釋放復(fù)合酸催化劑自制。出來每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑相比至少減JB50-D型電動(dòng)攪拌器Mo-I型電加熱釜ZXZ-1少1次或用藥的間隔時(shí)間有所延長的制劑12型真空泵NDJ-1型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)。般情況使用緩釋劑還能減少藥物有效成分的單位1.2實(shí)驗(yàn)方法使用量降低成本提高藥物使用的安全性。根據(jù)英按化學(xué)計(jì)量在裝有溫度計(jì)、攪拌器的250mL格蘭藥典記載,縮二乙二醇二硬脂酸酯是一種優(yōu)口瓶中加入硬脂酸、一縮二乙二醇,加熱使其熔良的醫(yī)藥緩釋劑國外已有大量的應(yīng)用但是國內(nèi)尚化啟動(dòng)攪拌加入一定量的復(fù)合酸催化劑控制反無此方面的報(bào)道多文獻(xiàn)只討論了關(guān)于聚乙二醇應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)的同時(shí)蒸出生成水使酯硬脂酸酯的合成方法和應(yīng)用341從理論上講酯類化合物的合成方法很多,般化反應(yīng)完全。產(chǎn)物用適量的無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶處可采用3種路線(1)酸與醇的直接酯化法(2)醇理得到白色蠟狀固體。與酰氯的酯化法(3)醇與環(huán)氧乙烷加成進(jìn)行的酯2結(jié)果與討論交換法。本實(shí)驗(yàn)采用路線(1),由硬脂酸和一縮二2.1催化劑的選擇和用量乙二醇直接酯化合成一縮二乙二醇二硬脂酸酯使催化劑是酯化反應(yīng)的重要因素通常使用的有用復(fù)合酸催化劑,研究原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫硫酸、磷酸、對甲苯磺酸以及氫氧化鉀等。堿催化比度對反應(yīng)結(jié)果的影響。此法原料易得反應(yīng)條件容酸催化具有更快的反應(yīng)速度但產(chǎn)品色澤不易控制。易控制過程簡單是一種較為理想的合成工藝路因此本實(shí)驗(yàn)采用酸催化。不同催化劑對產(chǎn)品粘度、線酸值和色澤的影響見表11實(shí)驗(yàn)部分由表1可知選用磷酸和硫酸復(fù)配的催化劑要1.1試劑與儀器比其它催化劑所得到的產(chǎn)品粘度大增稠效果理想一縮二乙二醇、硬脂酸、無水乙醇均為分析純;產(chǎn)品色澤好。收稿日期2006-11-13278應(yīng)用化工第36卷表1不同催化劑酯化效果比較2.2.1原料配比的影響由表3可知原料配比是Table 1 Influence of different catalysts on the esterification對產(chǎn)品收率影響較大的因素極值為2.16。實(shí)驗(yàn)中粘度酸值催化劑(×10P)(mK0Hg1)外觀發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)物中單、雙酯的質(zhì)量百分比取決于原料濃硫酸(98%)1.6158.12棕黃色配比若想得到高比例的雙酯必須增加硬脂酸的投磷酸與硅鎢酸1:1mol米黃色入量。但原料配比增大過多,產(chǎn)率反而增加不大。亞磷酸與硅鎢酸1:1.lml)1.769114白色所以既要節(jié)省原料又保證產(chǎn)率確定最佳原料配比磷酸與硫酸1:1.5mol)白色為1:2.2注酸醇物質(zhì)量的比為2.2:1真空度為55.3kPa溫度140℃催化劑用量0.1g2.2.2反應(yīng)時(shí)間的影響由表3可知反應(yīng)時(shí)間對催化劑用量以0.1g為最佳,若太少反應(yīng)速度產(chǎn)品收率影響最小極值僅為0.07。判斷該反應(yīng)進(jìn)緩慢若用量增大反應(yīng)旳速率明顯提高但在進(jìn)行行的程度實(shí)驗(yàn)中最直觀的方法就是根據(jù)反應(yīng)系統(tǒng)重結(jié)晶操作時(shí)易出現(xiàn)結(jié)焦現(xiàn)象從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率脫水量的多少。水脫出愈多,體系中目的產(chǎn)物量愈明顯下降而且產(chǎn)品色澤也較深。多脫水量又與反應(yīng)時(shí)間成正比但反應(yīng)時(shí)間達(dá)到系2.2酯化反應(yīng)條件的優(yōu)化統(tǒng)平衡后再延長時(shí)間也毫無意義反應(yīng)時(shí)間4h為縮二乙二醇和硬脂酸進(jìn)行酯化反應(yīng)的主要影響因素有原料配比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度為選擇最佳。佳合成條件我們采用L(34)進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn),確定2.2.3反應(yīng)溫度的影響由表3可知反應(yīng)溫度是最佳工藝參數(shù)。正交實(shí)驗(yàn)的因素和水平見表2實(shí)對產(chǎn)品收率影響最大的因素極值為2.53。反應(yīng)溫驗(yàn)的結(jié)果見表3。度太低反應(yīng)不完全產(chǎn)率較低且產(chǎn)物粘稠度較低;表2正交實(shí)驗(yàn)的水平因子溫度過高色澤較深產(chǎn)率也下降原因可能是催化Table2 Table for factors and levels of orthogonal test劑效率降低和產(chǎn)生副反應(yīng)。所以,反應(yīng)溫度選140℃為宜?？s二乙二醇;硬脂酸摩爾比反應(yīng)時(shí)間/h反應(yīng)溫度℃2.3最佳條件驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)1:2.2468根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果優(yōu)化合成條件為:42B1C2即一縮二乙二醇:硬脂酸(物料配比)=1:2.2(摩爾表3正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果比)反應(yīng)時(shí)間4h溫度140℃。重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見Table 3 Datas and results of orthogonal experiment實(shí)驗(yàn)號表4。表4最佳條件驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果88.74Table 4 The experimental results verified90.23under the best condition度22233實(shí)驗(yàn)號酸值收率/%×103Pas) mg KOH g-)56789II2.148.8592.4732.1448.892.34由表4可知,所選的最佳工藝路線是正確的。本實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品與沈陽制藥廠產(chǎn)品指標(biāo)對比見表5。表5產(chǎn)品指標(biāo)對照Table 5 Comparison of product index指標(biāo)名稱pH值水質(zhì)量分?jǐn)?shù)/%熔點(diǎn)溫度/℃某些藥品的緩釋作用本實(shí)驗(yàn)品8.0左右56-58白色蠟狀固體沈陽制藥廠產(chǎn)品8.0左右<0.08白色蠟狀固體好用化工第36卷90得不明顯因而酯化率的下降值也逐漸變小。該催化劑經(jīng)過重復(fù)使用6次后酯化率仍然具有較大值。e3結(jié)論(1)用回流吸附法和浸漬法制備了PW1/C實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明用回流吸附法制備的催化劑活性略高于浸漬法制備的。(2)以苯甲醇和冰乙酸為原料用PW2/C為催0406080100120140化劑催化合成乙酸芐酯的較佳反應(yīng)條件為苯甲醇反應(yīng)時(shí)間/min與冰乙酸的摩爾比為1:2.5催化劑用量為反應(yīng)物圖6反應(yīng)時(shí)間對酯化率的影響Fig 6 Influence of reaction time on the yield of product總量的2.54%。帶水劑甲苯10.0mL,反應(yīng)時(shí)間2.3.4催化劑重復(fù)使用按照上述實(shí)驗(yàn)中選擇的2.0h。在此條件下酯化率可達(dá)90%以上最佳實(shí)驗(yàn)條件即⑩.8mol苯甲醇0.45mo冰乙(3)堆催化劑經(jīng)處理后可以重復(fù)使用重復(fù)使用酸14g催化劑PW2C10mL帶水劑甲苯)反6次后酯化率仍在80%以上。應(yīng)時(shí)間為2.0h的條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后(4)PW12/C是催化合成乙酸芐酯的良好催化濾出催化劑經(jīng)過一定的處理后投入下次實(shí)驗(yàn)中,劑反應(yīng)時(shí)間短酯化產(chǎn)率較高反應(yīng)條件溫和便于繼續(xù)進(jìn)行催化合成測定催化劑經(jīng)過重復(fù)使用多次操作污染少對設(shè)備腐蝕小是一種頗有工業(yè)應(yīng)用后酯化率的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖7。開發(fā)前途的酯化反應(yīng)催化劑。參考文獻(xiàn)[I]孫開進(jìn)項(xiàng)東升.難溶雜多酸鹽催化合成乙酸芳樟酯[J]化學(xué)工程師2005(6)4-16[2]孫琳.強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂催化合成己酸乙酯的研究J]化學(xué)工程師200411)56[3]鄭巖蘇小威趙寧等.介孔分子篩SBA-15的表面磺酸基改性及其催化性甑J]精細(xì)化工200623(3)使用次數(shù)/次[4]但悠夢高紅玉.固體超強(qiáng)酸S2O32/O2Ce2O3催化圖7催化劑的重復(fù)使用對酯化率的影響合成乙酸芐酯的研究J]湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)洎然科FiInfluence of the catalyst reused on the vield of product學(xué)版200321(2)3840.由圖7可知催化劑使用1次后酯化率下降最[5] Ana s dias Martyn Pillinger, Anabela A valente. Liquid多繼續(xù)使用時(shí)每次酯化率下降的值并不大。這可phase dehydration of D-xylose in the presence of Keggin能是由于PW12在活性炭上的負(fù)載不牢固反應(yīng)1次type heteropolyacids[ J ] Applied Catalysis A 2005 A285后PW12活性組分溶于反應(yīng)液中造成催化劑的活性(1/2):26-131組分減少因而在下一次使用中酯化率會(huì)有明顯的[6]訾俊峰少堂硅鎢雜多酸催化合成己二酸二丁酯下降但是隨著反應(yīng)次數(shù)的增加這種溶脫現(xiàn)象表現(xiàn)的研究J]應(yīng)用化工200635(2)106-1073結(jié)論參考文獻(xiàn)用一縮二乙二醇和硬脂酸為原料在酸催化劑[1 Kathryn E, Uhrich S M Cannizzaro R s et a. Polymeric作用下制備一縮二乙二醇二硬脂酸酯的工藝路線systems for controlled drug releasd j ] Chem Rev. 1993181-3198可行適宜的合成條件為:縮二乙二醇和硬脂酸的【2] Gerstl Z, Nasser A, Mingelgrin U. Controlled release of摩爾比為1:2.2140℃下反應(yīng)4h產(chǎn)物不經(jīng)任何pesticides into soils from clay-polymer formulation[ J]. J處理緩釋應(yīng)用試驗(yàn)效果良好。但考慮是應(yīng)用在醫(yī)Agric Food Chem. 1998 A6 3803-3809藥中故對產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶提純?nèi)コ呋瘎┖蛶ь乕3]鄧啟剛郭祥峰安紅簿聚乙二醇脂肪酸酯的制備的雜性質(zhì)及應(yīng)瓶J]精細(xì)化工A99916(2)1-3.