●52●世界農(nóng)藥第三十二卷增刊(2010) I學(xué)術(shù)交流Academic Exchanges棉酚的總合成程桂林',周大凡2(1.中國(guó)海洋大學(xué),青島266003; 2.吉林省黃海高科技材料有限公司，長(zhǎng)春130021)摘要:以2-異丙基-3,4-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)縮合、環(huán)化與皂化過(guò)程得到3_羧基-5~異丙基6,7-二甲氧基-1-蔡酚。再經(jīng)回流、重結(jié)晶、氧化、雙聚和甲基化，制成棉酚六甲基醚和阿樸棉酚六甲基醚，經(jīng)去甲基化制成阿樸棉酚，然后與二苯基甲脒反應(yīng)后再經(jīng)水解等九步反應(yīng)，最終合成棉酚。關(guān)鍵詞:棉酚;化工合成:不育劑中圖分類號(hào): TQ031.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1009-6485(2010)增刊 1 -0052-04自從發(fā)現(xiàn)棉酚的男性抗生育性，并作為男性避棉酚(gossypol)的化學(xué)名: 2,2'-雙(甲酰-1,6,7-三孕藥以來(lái)，中國(guó)科研人員作了大量的工作，包括消羥基-5-異丙基-3-甲基萘)[2,2-bis-(formil-旋棉酚的拆分，棉酚類似物的合成，及其藥理性的1,6,7-trihydroxy -5-isopropil 3-methylnaphthalene)].研究等。但是以人工仿生模擬合成代替從天然棉植株中提取棉酚的工作，至今未見(jiàn)報(bào)道。究其原因，HoHHQHOH分子量: 815.56分子式:C3HxvO%主要是合成方法罕有報(bào)道，合成試驗(yàn)十分艱巨。本HC。HCH H,CoH 熔點(diǎn):177-182 C研究從起始原料2-異丙基-3,4-二甲氧基苯甲醛開(kāi)始，經(jīng)九步反應(yīng)，最終合成了棉酚。4.C CH棉酚作為害蟲(chóng)雄性不育劑應(yīng)用于大田，據(jù)劉潤(rùn)圖1棉酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)璽等凹和程桂林等2]報(bào)道對(duì)棉鈴蟲(chóng)及楊錄明等阿報(bào)道如圖1所示，棉酚的分子中含有兩個(gè)蔡環(huán)，通對(duì)煙青蟲(chóng)均有很高的防治效果。中國(guó)至今還沒(méi)有正式過(guò)2-和2'-碳原子相連。在1,1";6,6;7,7"位置共有六個(gè)登記的農(nóng)藥不育劑產(chǎn)品。當(dāng)前對(duì)殺蟲(chóng)劑提出了較高的羥基。在8,8位置有兩個(gè)醛基,能參加許多化學(xué)反應(yīng)，要求，諸如:對(duì)特定害蟲(chóng)起作用;對(duì)天敵、環(huán)境和其也是形成互變異構(gòu)體的原因。此外，普遍認(rèn)為這兩它生物無(wú)影響;對(duì)抗性問(wèn)題有新靶標(biāo)作用點(diǎn);利用物個(gè)醛基正是棉酚的毒性所在。種的不同點(diǎn)，開(kāi)發(fā)特異性控制劑或新靶標(biāo)、新候選作在3,3位置上的兩個(gè)甲基和在5,5位置上的兩個(gè)用點(diǎn);要求農(nóng)藥對(duì)特定害蟲(chóng)具有更高級(jí)別的選擇性異丙基構(gòu)成了分子的親油區(qū)，而羥基和醛基則構(gòu)成等。那么,人工合成棉酚的成功無(wú)疑對(duì)將來(lái)推廣棉酚疏油區(qū)。正是由于這些取代基，使分子結(jié)構(gòu)很復(fù)雜，作為害蟲(chóng)不育劑和批量生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。導(dǎo)致了棉酚的互變異構(gòu)現(xiàn)象和旋轉(zhuǎn)對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。1棉酚的物理化學(xué)性質(zhì)1.1棉酚的互變異構(gòu)體:HO QHQH CHOHO、Me Me'r OH一 -CHOHtto、Me Moe'H中國(guó)煤化工YHCNMHG圖2棉酚的三種互變異 構(gòu)體作者簡(jiǎn)介:程桂林(1964 ),男，漢族，高級(jí)工程師，山東省聊城人，主要從事農(nóng)藥研究及植物保護(hù)工作, Enmail:g18738@126 com.World Pesticides Vol.32, Supplement(2010) I●53.圖2為棉酚的3種互變異構(gòu)體。最上面的為醛式2棉酚的全合成互變異構(gòu)體，下左為酮式結(jié)構(gòu)，下右為內(nèi)半縮醛式。3種互變異構(gòu)體的存在與溶劑性質(zhì)有關(guān)，如醛式存在國(guó)外在上世紀(jì)50年代所作的合成工作,其目的于惰性溶劑中，而其它兩種多存在于極性溶劑中。棉完全是為了驗(yàn)證棉酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且合成的是棉酚的一些復(fù)雜的化學(xué)性質(zhì)與這些異構(gòu)體有關(guān)。酚的降解產(chǎn)物，以反推棉酚結(jié)構(gòu)的正確性。其中最1.2棉酚的對(duì)映異構(gòu)體重要的是Edwards合成了阿樸棉酚[45)，此外，在棉酚分子中由于3,3'-甲基與 1,1'-羥基取代基Adams')]和Shirley?"的工作也值得一提。間的相互作用，阻礙了圍繞2,2'-聯(lián)萘間的轉(zhuǎn)動(dòng)，并為了消除棉酚的副作用，國(guó)內(nèi)外都作了大量合產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體(+)-棉酚(1S)和(- )棉酚(1R)。 這兩成棉酚類似物的工作，并作了藥理和毒性試驗(yàn)，以種對(duì)映異構(gòu)體不僅光學(xué)性質(zhì)不同，其藥理性也截然取代棉酚。但是所有這些工作對(duì)本合成的參考作用相反。棉酚的抗男性生育力、抗病毒等藥理作用完都不大。全來(lái)自(一)-棉酚，而毒性可能更多來(lái)自(+)-棉酚。本合成路線是在仔細(xì)分析大量國(guó)外資料的基礎(chǔ)從天然植物，如棉花植株中提取的棉酚為消旋上，綜合了各種反應(yīng)的利弊，提出的棉酚總合成路棉酚(+，- ),其中包含(+)-棉酚和(- -)-棉酚，用化線。其每-步反應(yīng)都有據(jù)可查，操作條件溫和，沒(méi)學(xué)方法不難將兩者分離。有高溫、高壓、強(qiáng)腐蝕操作步驟。本文給出的棉酚全合成工藝指的是消旋棉酚本合成路線，從起始原料2-異丙基-3,4-二甲氧(+，一)的合成。另外，由于棉酚的一-些藥品制劑多基-苯甲醛開(kāi)始，經(jīng)九步反應(yīng)，最終合成了棉酚{8]。用醋酸棉酚，本合成路線給出的化學(xué)形式既有棉酚詳見(jiàn)合成路線圖(圖3)?，F(xiàn)將每-步反應(yīng)加以說(shuō)明。.又有醋酸棉酚。COOHQHH.CO-縮合反應(yīng)H.cCH- 環(huán)化. H.CO-皂化。CH,0H2CO-CHOHco:CCOOCH,y_Co-COOCHs(1)H(I)OH (I1)(IN)- 還原。H.coH.CO偶合, H,CO-)2CH2OHCHy~(v;(VI. VI)CH,COOHBB2sCsH,N=CH OH:HO OH2_ 水解。HOr -)2HO-HC(IX)(X)(棉酚)圖3棉酚合成路線圖2.1 I→II,縮合反應(yīng)水溶液萃取。水相用稀鹽酸酸化，在乙醚相中得到將3.8 g NaOH溶于30 mL無(wú)水苯中,制成苛性油狀產(chǎn)物，在無(wú)水硫酸鈉上面千燥。如蒸發(fā)掉乙醚,堿苯溶液。將27 g丁二酸二乙酯和11 g 2-異丙基可得14.2 g油狀半醚產(chǎn)品(I),產(chǎn)率80%。-3,4-二甲氧基-苯甲醛溶于50 mL苯中。然后，在不.2.2 II-→川，IV，環(huán)化與皂化,形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)斷攪拌下于堿性苯溶液加入上述混合液。將混合物中國(guó)煤化工.2g,并加63.5 mL在50 C加熱1h后，加0.75 mL乙醇。冷卻后加入醋酸|YHCNMH$鈉?；亓?h后，適量水，用乙醚萃取。將水相酸化后，再用乙醚萃將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用取。合并兩份乙醚萃取液，用250 mL 5%的碳酸鈉100 mL 5%的碳酸鈉處理,所得水相再用乙醚萃取，并●54●世界農(nóng)藥第三十二卷增刊(2010)1用硫酸鈉干噪，最后用蒸氣浴除掉乙醚，反應(yīng)物隨三溴化硼。將圓底燒瓶在水浴加熱40 min，反應(yīng)完即環(huán)化得到的產(chǎn)物為1-羥基-5-異丙基-6,7二甲氧基成后，蒸餾混合物除去CHsBr,以少量10%的氫氧-3-萘甲酸(II)。將II用350 mL甲醇和350 mL化鈉水解產(chǎn)物。用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，10%NaOH進(jìn)行皂化處理，回流3 h.用蒸氣浴去除再用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去乙醚，進(jìn)一步精餾甲醇,水相酸化后得10.6 g 86%3-羧基-5-異丙基6,7-得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品X.二甲氧基-1蔡酚(NV), 在苯中重結(jié)晶可得到更純產(chǎn)2.8IX- +X合成雙苯胺基棉酚品。在縮合反應(yīng)器中加入7gN,M-二苯基甲脒及5g2.3 IV- +V,還原生成3-羥甲基-5-異丙基-6,7-二甲阿樸棉酚，混合均勻。于130 C加熱6h,加16 mL氧基1~萘酚10%的氫氧化鈉水溶液，用蒸氣蒸餾反應(yīng)產(chǎn)生的苯將4g氫化鋁鋰溶于200 mL無(wú)水醚中，向此溶胺(C.HsNH2)。溶液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N'二苯液中逐滴加入4.5 g 3~羧基-5~異丙基-6,7-二甲氧基基甲脒過(guò)濾并酸化所得濾液。用氯仿萃取雙苯胺基-1-蔡酚，即IV在100 mL乙醚中的溶液，使混合物棉酚，先用10%的醋酸洗滌，再用5%的醋酸洗滌，回流90 min,放置過(guò)夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，最后用水洗滌。將有機(jī)相用氫硫化鈉處理，待氯仿然后用稀鹽酸酸化。兩相分離后，乙醚相水洗兩次的殘余物蒸發(fā)后溶于己烷中，重結(jié)晶，制得雙苯胺并在無(wú)水硫酸鈉上面干燥。用蒸氣浴除去乙醚，殘基棉酚(X)。余物在苯中重結(jié)晶，得3.9 g產(chǎn)品3-羥甲基-5-異丙2.9 X→XI，水解制醋酸棉酚基-6,7-二甲氧基-1-萘酚(V),產(chǎn)率93%。稱5g雙苯胺基棉酚，在75mL乙醚和75mL2.4 V→VI,生成3-甲基-5~異丙基-6,7-二甲氟基-1-冰醋酸的混合液中懸浮，用冰浴冷卻至(18~20) C.萘酚在攪拌下加9 mL濃硫酸，稍后加20 mL蒸溜水，0.15 g吸附了鈀的活性碳置于35 mL甲醇中，混合后靜置10 min,沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗向其中加入0.5 g(V)在65 mL甲醇中的溶液。將1過(guò)濾并抽干。 為得到更純的產(chǎn)物，可在乙醚-水中重滴濃鹽酸加到1 mL水中，加到上面甲醇溶液中。在結(jié)晶， 最后在冰醋酸中沉淀出醋酸棉酚(X])。低壓氫化器中加氫處理20 min。隨后加入無(wú)水硫酸從醋酸棉酚制成純棉酚方法如下:鈉，并抽濾。用蒸氣浴除去甲醇，再經(jīng)氯仿-石油醚在分液漏斗中加入60 mL乙醚和120 mL含有(30~60“C)重結(jié)晶,，得0.192 g 3-甲基-5-異丙基-6,7-0.035 g亞硫酸氫鈉的蒸餾水，加5 g醋酸棉酚。反二甲氧基-1-萘酚(VI)。應(yīng)物搖勻后分相，用乙醚相水洗兩次，干燥并過(guò)濾。2.5 VI-→+VI,偶合生成雙萘化合物減壓蒸餾到20 mL,加40 mL 95%的乙醇，冷卻至將0.2 g. 上述產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加(15~-20) C,加30g冰。10 min后加10 mL冰水。攪熱到150 C。溫度可升至215 C，持續(xù)20 min。產(chǎn)拌，放置10 min后用古氏漏斗過(guò)濾，用1:1的乙醇洗物可在苯-甲醇中重結(jié)晶，定量制得產(chǎn)物VI.得到雙沉淀,再用乙醇己烷(1:3)混合物洗，最后用己烷洗滌。萘化合物(I)。先在室溫干燥，然后在70 C的真空干燥箱中千燥162.6 VI-→V合成阿樸棉酚六甲基醚h。將制備的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中保存。將產(chǎn)品VI溶于25 mL純化過(guò)的二氧雜環(huán)已烷本合成的最終產(chǎn)物是醋酸棉酚和棉酚。中，加5 mL含有0.49g KOH的溶液，再加1.1g硫3人工合成棉酚的中試工廠試驗(yàn)酸二甲酯。在回流條件下加熱使反應(yīng)完成(用石蕊試紙檢驗(yàn))。再一次重復(fù)加入氫氧化鉀和硫酸二甲酯。棉酚已被證明是一-種有效的男性抗生育藥劑，冷卻后加水，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗數(shù)每個(gè)男人年劑量3go現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)棉酚對(duì)多種癌癥有一次并在無(wú)水硫酸鈉上干燥，然而用蒸氣浴除掉二氯定的療 效;對(duì)某些病毒引起的疾病也有較好的效果。甲烷。殘余物用25 mL乙醚溶解。得0.1 g阿樸棉酚另外中國(guó)煤化工不育劑，防治多種六甲基醚(MI)。害蟲(chóng)在擴(kuò)大，其藥用價(jià)2.7VI- +IX,與BBrs作用，去甲基生成阿樸棉醚值正TYHCNMHG子、根部等植株提在250 mL的圓底燒瓶中放入15 g阿樸棉酚六取 棉酚是一件費(fèi)時(shí)而收率又較低的工作，如果能有甲基醚(I),于一漏斗中緩慢加入三倍克分子當(dāng)量的-種化工合成方法并形成穩(wěn)定的供應(yīng)量，對(duì)開(kāi)發(fā)棉World Pesticides Vol.32, Supplement(2010)I.●55.酚是很有價(jià)值的。產(chǎn)阿樸棉酚六甲基醚工段;(3)生產(chǎn)醋酸棉酚和棉酚在棉酚全合成的基礎(chǔ)上，開(kāi)展人工合成棉酚的工段。中試工廠試驗(yàn)，可進(jìn)- -步驗(yàn)證全合成路線的可行性，3.1.1第1工段:環(huán)化并創(chuàng)建一個(gè)生產(chǎn)棉酚的小型試驗(yàn)廠。同時(shí)對(duì)其投入從原料2-異丙基-3,4-二甲氧基苯甲醛開(kāi)始經(jīng)縮和產(chǎn)出進(jìn)行評(píng)估。合、環(huán)化與皂化過(guò)程生產(chǎn)出中間產(chǎn)物3_羧基-5~異丙3.1中試廠的工段分割與布局基-6,7-二甲氧基-1-萘酚(IV)。生產(chǎn)面積140 m2,操本中試廠擬分三個(gè)工段: (1)環(huán)化工段; (2)生作人員5人。反應(yīng)罐萃取干燥重結(jié)晶3.1.2第2工段:生產(chǎn)棉酚六甲基醚工段經(jīng)上述反應(yīng)，制成棉酚六甲基醚。生產(chǎn)面積140 m', .包括回流、重結(jié)晶、氫化、雙聚和甲基化操作單操作人員5人。元。從中間產(chǎn)物3=羧基-5_異丙基6,7-二甲氧基-1_萘酚蒸氣浴萃取氫化器管式加熱器3.1.3第3工段:生產(chǎn)棉酚元操作生產(chǎn)出醋酸棉酚和棉酚。生產(chǎn)面積140 m',從阿樸棉酚開(kāi)始經(jīng)縮合、萃取、蒸發(fā)和重結(jié)晶單操作人員12人。含產(chǎn)品包裝。蒸餾.參考文獻(xiàn)[1]劉潤(rùn)璽,程桂林,呂昭芹 等.棉酚不育劑防治抗藥性棉鈴蟲(chóng)的研究[].5] Edwards JD.,and CashawJ.L.Ibid. Synthesis of Gossypol Hexamethyl農(nóng)藥, 999,38(1):; 12-14.Ether D. Journal of the American Chemical Society, 1956,78:2] Cbeng GL, and Liu RX, et al Study on the Gossypol Sterilant to3224-3225.Control Resistant Cotton Bollworm (Helicoverpa armigera). Resistant[6] Adams Rr.Ceissman TA. Stucure of Gossypol. X Xm. Atermpts toPest Management Newslte([/OL] Michigan Sate: Michigan SatePrepare Desapogossypolone Tetamethyl Etber Condensation ofUniversity, Fall 2002. t://halolabamu.cdumnewvo.. no.1Hexadiene-2,4 With Dibenzoyletbylne[小. Journal of the American/globe/pm. B guilin htm.Chemical Society, 1939,61:2083-2089.[3] 楊錄明程桂林,等農(nóng)用不育劑防治煙青蟲(chóng)的研究[]. 中國(guó)煙草學(xué)報(bào),[7] Shirley DA.Dean WL. The Strucure and Reactions of Gossypol. VI.200,6(3): 32-36.The Synthesis of Desapogossypol Hexamethyl Etber'il. Journal of the14] Edwards JD,and CashawJL.Synthesis of Apogosypol HexamethylAmerican Chemical Society, 1957,79:1205-1207.Ether[J] Journal of the American Cbemical Society, 1957,79 :8] Smitb FH. Preparation of Pure Cossypol From Dianilingosy,,2283-2285.JAm.oil Chemnists' Soe, 1960,37:286-88.The General Synthesis of GossypolCHENG Gui-lin', ZHOU Da-fan2(1. Ocean University of China,Shandong Qingdao 266003, China;2. Jilin Provincial High-Tech Material Huanghai Co.Ltd, Changchun 130021,China)Abstract: This paper presents a new method for the chemical synthesis of gossypol, which includes nine reaction steps toall At first,3-carboxyl-5-isopropyl-6,7-dimetboxy-1-naphthol was synthesized by the sequential condensation, cyclization and saponification of2-isopropyl-3,4- dimethoxy benzaldehyde. After circulation reflux, recn中國(guó)煤化工ation and methylation,gossypol-hexamethyl-ether and apogossypol hexamethyl-ether were yieldeHC N M H Ggosypol was produced,which was further reacted with diphenylformamidine and hydrolyzed to give gossypol as the final product.Key words: gossypol; chemnical synthesis; sterilant