第37卷第2期精細化工中間體Vvl.37 No. 22007年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2007{農藥及中間體}嘧菌酯的合成E捷, 廖道華,樓江松，皮紅軍(華東理工大學藥學院,上海200237)摘要:報道了合成高效殺菌劑嘧菌酯(1) 的方法。首先以鄰羥基苯乙酸(2)為原料與原甲酸三甲酯在醋酐中反應制備3-(a-甲氧基)-亞甲基苯并呋喃-2 (3氫)-酮(4)， 收率59%;化合物4再與甲醇鈉、4,6-二氯嘧啶在四氫呋喃中反應得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6), 收率60%;化合物6與水楊腈反應得到嘧菌酯(1), 收率81%。總收率28.6%。關鍵詞:殺菌劑;嘧菌酯;鄰羥基苯乙酸; 4,6- 二氯嘧啶;水楊腈中圖分類號: TQ455.4文獻標識碼: A文章編號: 1009- -9212(2007)02-0025-03Synthesis of AzoxystrobinDONG Jie, LIAO Dao-hua, LOU Jiang -song，PI Hong-jun(Schoo of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: Azoxystrobin, methyl (E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy )pyrimidin- 4-yloxy] phenyl} -3- -methoxyacrylate(1), is a new fungicide of methoxyacrylates. A new practical synthesis of azoxystrobin was described in this paper. 2-Hydroxyphenylacetic (2) was treated with trimethyl orthoformate and acetic anhydride to form 3 -( -methoxy) -methylenebenzo- furan-2 (3H)- -one (4)，the yield is 59%. The compound 4 then reacted with sodium methoxide,methanol and 4,6- dichloropyrimidine in tetrahyrofuran to produce methyl (E)-2- [2-(6. -chloropyrimidin- 4- yloxy)phenyl]- -3- -methoxyacrylate (6)， the yield is 60%. Then the compound 4 was treated with 2- ecyanophenol to fomazoxystrobin, and the yield is 81%. The total yield of the product is 28.6%.Key words: fungicide; azoxystobin; 2-hydroxyphenylacetic; 4,6-dichloropyrinidine; 2-cyanophenol1前言酯(5)， 然后分別與4,6-二氯嘧啶、水楊腈反應生嘧菌酯是捷利康公司發(fā)現并第-一個商品化的甲氧成最終產物凹。另一種方法是4,6-二氯嘧啶先與水楊基丙烯酸酯類殺菌劑。它的作用機制是通過阻礙細胞腈反應后再與化合物5反應得到嘧菌酯4。兩種方法色素之間的電子傳遞來抑制線粒體呼吸。因其具有高中中間體5的合成是合成嘧菌酯的關鍵。文獻報道合效、廣譜的特性，幾乎可以防治所有真菌(卵 菌綱、成化合物5有兩種路線。路線- [5]:藁菌綱、子囊菌綱和半知菌綱)病害,有保護、鏟HO0aI2CHs除、滲透和內吸作用，能抑制孢子的萌發(fā)和菌絲的C00HCO2CH生長。可用于莖葉處理、種子處理,也可以進行土壤處理。適宜的作物為谷物、水稻、葡萄、馬鈴薯、OCH2CHs0CIH,CHs)H蔬菜、果樹、豆類等作物。是農藥界繼三唑類殺菌劑CO2CH5一。02CH2CO2CH,之后的又-類極具發(fā)展?jié)摿褪袌龌盍Φ男滦娃r用殺HCMeoMaO'菌劑12]。合成嘧菌酯的路線主要分成兩種。第一種是先合反應本路線多達5步，其中從2-芐氧基苯乙酸甲酯成中間體(E)-3-甲氧基- 2-(2-羥基苯基)-丙烯酸甲中國煤化工基)苯基]丙晞酸.TCH.CNMHG作者簡介:董捷(1981- ),男，河北承德人，碩士研究生,主要從事農藥合成上之研元。也manl; congie 301e@163.com)聯(lián)系人:廖道華(1956-),男，副教授,碩士生導師,主要從事農藥有機合成。 (E-mail: Liadh@cust.edu.cn)收稿日期: 2006-12-2726精細化工中間體第37卷甲酯的報道收率只有17%。由于反應中使用氫化鈉和2.2實驗方法硫酸二甲酯，使得該方法沒有任何實用價值。2.2.1 3-(a 甲氧基)-亞甲基苯并呋喃-2(3氫)-酮路線二D:(③)的合成將鄰羥基苯乙酸7.6g (50 mmol)、乙酸酐30 mL加人到250 mL燒瓶中,在氮氣保護下加熱到100C反OH3應2h,然后加人原甲酸三甲酯10.6g (100 mmol),在100C反應19h。在這個過程中低沸點物質通過油水分離器分出。反應結束后，將混合物在859C下減OCH,壓蒸餾，留下黑色油狀物。向此油狀物中加入20mL甲醇，加熱至回流，然后冷卻結晶，過濾，可得3-路線二以鄰羥基苯乙酸(2) 為起始原料。2酯(ax-甲氧基)-亞甲基苯并呋喃-2 (3 氫)-酮約5.2 g化成環(huán)得到化合物3,化合物3和原甲酸三甲酯、乙(29.5 mmol),收率約59%。m.p: 100~101C (文獻凹酸酐反應得到化合物4,化合物4直接開環(huán)就可得到值: 102~103C)。'H NMR (CDCI), 8: 4.15(3H,s,中間體化合物5。此路線的合成步驟僅有3步，且文CH), 7.17~7.59(4H,m ,Ar H), 7.59(1H,s,CH)。獻報道的各步收率較高，各種反應試劑易得，宜于工2.2.2 (E)-2-[2-(6-氯嘧啶 -4-基氧基)苯基]-3-甲業(yè)化生產。為此，筆者選擇路線二的方法制備化合物氧基丙烯酸甲酯(6) 的合成5。由于2在乙酸酐的作用下也可得到化合物3,筆將甲醇鈉2.84g (52 mmol)、四氫呋喃(30 mL)、者以乙酸酐為溶劑，加入2和原甲酸三甲酯一鍋法直甲醇1.6g (5 mmol)加入100mL燒瓶中,將混合物接制得化合物4，既能減少操作步驟，也能提高收冷卻到0~5%C。在氮氣保護下分批加入3-(a-甲氧基)率。由于化合物5的穩(wěn)定性較差，在分離提純的過程.亞甲 基苯并呋喃-2(3氫)-酮8.8g (50 mmol),加料中常常會轉化成其它物質，這不僅降低了反應收率,時間要長于1min,溫度不超過10C。然后將反應混而且引入了雜質。為解決上述問題筆者在化合物4開合物升到室溫，再加入4,6-二氯嘧啶7.45g (50環(huán)生成化合物5后不經提純直接加入4,6-二氯嘧啶mmol)。反應混合物在20-259C反應72 h。進行反應制備化合物6。反應結束后減壓蒸餾除去溶劑，得到紅色的油狀綜上所述，筆者所選用的合成路線為:物。將此油狀物溶于甲苯(100mL)中加熱回流，加CHOCHy人少量活性炭攪拌30min,過濾，濾餅用甲苯洗滌(25mL),減壓除去甲苯，得到不透明紅色油狀物。2‘4向油狀物加入0.20g硫酸氫鉀,減壓蒸餾1h (120C/1.6kPa)。將反應物降溫至80C,加人80 mL甲苯使一+HO其溶解，用水洗滌(50mL), 減壓除去溶劑，得到油-OMeH2CO2CHCO.CT狀物。將此油狀物減壓蒸餾1h (2009C/0.67 kPa)得到(E)-2-[2-(6- 氯嘧啶4- 基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(紅黑色油狀物，11g, HPLC含量90%，HyCO2C2OM收率60%)。油狀物不需要進一- 步處理，直接用于下1一步反應。H NMR (CDCl;), 8: 3.61 (3H,s,CH),2實驗部分3.74 (3H,s,CH3), 6.79 (1H,s,Py -H)，7.17 ~7.452.1儀器與試劑(4H,m,Ar-H), 7.45(1H,s,CH), 8.51(1H,s,Py-H)。儀器: ADVANCE 500Hz 核磁共振儀(以 TMS2.2.3嘧菌酯 (1)的合成.為內標)、HP5989A 質譜儀EI50-400、SGW X-4顯將化合物511g (30 mmol)、鄰羥基苯甲腈4.15g微熔點儀、Agilent 1100色譜儀、ZF-1 三用紫外分光(35 mmol).碳酸鉀6.9g (50 mmol)、氯化亞酮0.11g儀上(溫度計未經校正)。(1.1mmol)和DMF(80mL)混合加熱到120C保溫試劑:鄰羥基苯乙酸、原甲酸三甲酯、水楊腈、90m中國煤化工20 mL DMF洗滌。4,6-二氯嘧啶(均為CP);四氫呋喃(需預先干燥處合并YHCNMHG餾得到粗產品15g理)、乙酸酐、甲醇鈉、無水甲醇、二氯甲烷、鹽酸、左右。N,N-二甲基甲酰胺(均為AR)。.將粗產物溶解于16mL熱甲醇中，然后冷卻到第2期董捷，等:嘧菌酯的合成270~5C，析出晶體,過濾，用石油醚(10mLx2) 洗.3-甲氧基丙烯酸甲酯收率的影響滌，在50C真空干燥箱中干燥得到目標產物9.8g (暗文獻25報道中合成(E)-2-[2-(6 _氯嘧啶- 4 -基氧褐色固體),收率81%。m.p.: 115-116C (文獻P值:基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶劑有乙酸甲酯、117~118C)。H NMR (CDCl3), 8: 3.65(3H,s,CH,),N,N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃等。筆者對這3種溶3.76(3H,s,CH3), 6.43(1H,s,Py-H), 7.22 -7.45(6H,劑對反應的影響進行了研究，結果如下。m,Ar-H), 7.50 (1H,s,CH), 7.65-7.74 (2H,m,Ar-solvenDMFmethyl scetade THFH), 8.41(1H,s,Py-H)。MS(EI*): m/Z (%BPI) 403yield/%50(6.93% )，388 (22.29% )，344 (100.00% )，329由上可知用四氫呋喃作溶劑，化合物5的收率最(13.01%)。高為60%，乙酸甲酯的收率僅為50%，使用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑收率也可達到57%，但N,N-二甲3結果與討論基甲酰胺沸點較高，給后處理帶來困難。筆者選用3.1原甲酸三甲酯用量對 3-(a-甲氧基)-亞甲基苯四氫呋喃作溶劑。并呋喃- -2(3 氫)-酮收率的影響將鄰羥基苯乙酸、乙酸酐加入到燒瓶中，在氮氣4結論保護下加熱到100C反應2 h,然后加入原甲酸三甲筆者對以鄰羥基苯乙酸(2) 為起始原料合成嘧.酯，在100C反應19h,反應期間低沸點物質由油水菌酯工藝路線進行了研究。鄰羥基苯乙酸、原甲酸三分離:器分出，筆者研究鄰羥基苯乙酸、乙酸酐、原甲甲酯和乙酸酐為原料通過一鍋法直接合成化合物4,酸三甲酯的投料比對反應的影響，結果如表1。既減少了中間操作步驟,又使酯化反應產物-一生成就直接與原甲酸三甲酯反應，從而提高原料的轉化率。表1原甲酸三甲酯用量對3-(a-甲氧基)-亞甲基苯選取乙酸酐替代異丁酸酐作為反應的溶劑和甲醇脫除并呋喃-2(3氧)-酮收率的影晌劑，大大降低了反應成本，收率60%。以化合物4、Table 1 Eleet of trimethyI ortholormate on yield of3-(a-methoxy )-methylenebenzofuran -2(3H)- -one甲醇鈉、甲醇和4,6-二氯嘧啶為原料通過- - 鍋法直n(rimethyln(acetic接合成化合物6，不僅減少了操作步驟,而且使酯交temperature time yieldorthofomate);n(2- anhydnide);n(2-換反應產物- -生成就直接與4,6-二氯嘧啶反應,提/h 19hydrouxyphenylacetic) hydroxphenylacetic)高了原料的轉化率，收率60%。最后與水楊腈連接生1.4:1:110019 45.2成最終產品化合物1(收率81%)?？偸章?8.6%。1.6:16:119 50本合成路線合成工藝簡單，總收率較高，有利于1.8:1;:1100 19 57.1工業(yè)化，對環(huán)境污染小。2.0:11019 59.19 59.1參考文獻:由表1的結果可以發(fā)現，當n(原甲酸三甲酯)/n[1] 張國生.甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的應用、開發(fā)現狀及展望(鄰羥基苯乙酸)的值由1.4升到1.8時化合物3收率[].農藥科學與管理，2003, 24 (12); 30-34.從45.2%迅速上升至57.1%;當n (原甲酸三甲酯)/n劉長令.世界農藥大全殺菌劑卷[M].北京:化學工業(yè)出版杜, 2005. 122-126.(鄰羥基苯乙酸)值達到1.8之后,增加原甲酸三甲酯3] David J J， Andrew D G, Pul W，et al. Proces for the用量，化合物3收率提高并不明顯，當n (原甲酸三Preparation of Pyrimidine Compound[P]. WO: 9 208 703,甲酯):n (鄰羥基苯乙酸)值達到2時化合物3收率達1992-05-29.到59.1%。此后再增加原甲酸三甲酯用量,化合物34] Martin C, Richard G C. Fungicides[P]. EP: 0468 695, 1992-01-29.收率幾乎不變。確定鄰羥基苯乙酸與原甲酸三甲酯的[5] Margaret A V, Martin C1 Fungicides [P]. EP: 0 242 081,較佳摩爾比為1:2。1987-10-21.3.2溶劑對(E)-2-[2-(6-氯嘧啶 4-基氧基)苯基]-中國煤化工MYHCNMHG