第38卷第11期化學工程Vol 38 No 112010年11月CHEMICAL ENGINEERING( CHINA)Nov.2010硝唑尼特合成工藝的研究趙地順,呂斌2,段二紅,張娟,中曉冰(河北科技大學1.化學與制藥工程學院;2.理學院;3.環(huán)境工程與科學學院,河北石家莊050018)摘要:由乙酰水楊酸和2氨基5-硝基噻唑為原料,選用NN二甲基甲酰胺和三乙胺分別作為催化劑和縛酸劑,經(jīng)酰胺化反應生成一種抗寄生蟲新藥一硝唑尼特,其較佳的工藝條件:酰氯化反應溫度70℃氯化亞砜與乙酰水楊酸的摩爾比為1.3:1,乙酰水楊酸與2氨基5-硝基噻唑的摩爾比為14:1,酰胺化反應時間25h,收率達768%。該工藝簡單,收率高具有較好的應用價值。關鍵詞:乙酰水楊酸;2-氨基5-硝基噻唑;酰胺化;硝唑尼特中圖分類號:0626.1文獻標識碼:A文章編號:1005-9954(2010)1100903Research on synthesis of nitazoxanideZHAO Di-shun', LU Bin, DUAN Er-hong ZHANG Juan', SHEN Xiao-bing(1. College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering; 2. College of Sciences3. College of Environmental Science and Engineering, Hebei University ofcience and Technology, Shijiazhuang 050018, Hebei Province, ChinaAbstract: A new-type antiparasitic drug, nitazoxanide, was synthesized through amidation from acetylsalicylic acidand 2-amino-5-nitrothiazole in the presence of N, N-dimethylform amide as catalyst and triethylamine as acidacceptor.The optimal conditions were as follows: the temperature of acyl chloride is 70 C, the molar ratio ofsOCI2 to acetylsalicylic acid is 1.3: 1, the molar ratio of acetylsalicylic acid to 2-amino-5-nitrothiazole is 1.4:1the reaction time of amidation is 2.5 h. Under such optimal reaction conditions, the conversion can reach 76.8%Owning to its simple process and high yield, the development of nitazoxanide synthesis has an excellent prospect.Key words: acetylsalicylic acid; 2-amino-5-nitrothiazole; amidation; nitazoxanide硝唑尼特是一種用于治療線蟲、絳蟲、吸蟲等體1實驗部分內(nèi)寄生蟲病的新藥,由于其特效抗原蟲、較強的11主要儀器和試劑抗腸道寄生蟲作用2,能有效治療嚴重輪狀病毒感DF1型集熱式磁力攪拌器,江蘇省榮華儀器制染性腹瀉),也可用于治療艾滋病(AIDs)患者的造有限公司;H3型恒溫磁力攪拌器江蘇醫(yī)疔儀隱孢子蟲病'。最近科學家還發(fā)現(xiàn)了硝唑尼特有器廠;F3型三用紫外儀,上海市安亭電子儀器廠治療慢性乙肝的作用?？梢?開發(fā)此藥具有極AL204型電子天平梅特勒托利多儀器(上海)有限好的前景和重要的意義。公司;SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵,鄭州長城科李少華等叫對硝唑尼特的合成做了一定的研工貿(mào)有限公司,52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器,上海亞榮生究,收率不到70%,并且反應步驟多,中間產(chǎn)物不穩(wěn)甲苯,乙酰水楊酸氯化亞砜,N,N-二甲基甲酰胺定,乙酸酐的腐蝕性較大不利于工業(yè)化生產(chǎn)。目2.氨基5硝基噻唑,三乙胺以上藥品均為分析純。前,國內(nèi)還沒有成熟的合成工藝。1.2實驗過程和方法本文以乙酰水楊酸和2氨基5-硝基噻唑為原在裝有電動攪拌器、溫度計和冷凝管(頂端附料,確定了硝唑尼特的最優(yōu)合成路線探索并優(yōu)化了有氯H中國煤化工瓶中依次加入反應條件。10CNMHGL甲苯525mL作者簡介:趙地順(1945-),男教授博士生導師,主要從事清潔能源化工與工業(yè)催化的研究電話:(0311)88632009,Eml: dishunzhao趙地順等硝唑尼特合成工藝的研究91氯化亞砜(72.2mmol)、2-3滴N,N-二甲基甲酰率最佳。溫度太高,收率降低,因為二氯亞砜的沸點胺,70℃下油浴回流1h減壓抽濾除去甲苯和過量較低,揮發(fā)不利于酰氯化反應進行,而且在合成乙酰的氯化亞砜得乙酰水楊酰氯,用DMF將其溶解備水楊酰氯時,分子中存在一個不穩(wěn)定的酯基,溫度過用。在250mL三口燒瓶中加人5.75g2氨基-硝高易發(fā)生酯基的水解,從而影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量;基噻唑(39.6mmo),加入8mL三乙胺,冰浴中緩溫度太低反應速度太慢不利于酰氯化反應的進行慢加入乙酰水楊酰氯,室溫下反應25h,冷卻依次(乙酰水楊酸55.5mmol,其余反應條件同12節(jié))用蒸餾水和甲醇洗滌過濾得到淡黃色固體,即為目32n(氯化亞砜):n(乙酰水楊酸)(簡稱r1)對乙標產(chǎn)物硝唑尼特,收率為76.8%。酰水楊酰氯收率的影響本實驗氯化亞砜作反應物而不作為溶劑。為使2測試與表征反應完全應當使其過量,但氯化亞砜加得太多既浪2.1紅外光譜分析(IR)費藥品,反應完成后要將其除去難度增大,而且氯化3361.13cm(NH伸縮振動),308875亞砜遇水劇烈反應生成有毒氣體,會腐蝕真空泵,r1(噻唑環(huán)上C-S伸縮振動),2362.82cm-1(0對乙酰水楊酰氯收率的影響見圖2。從圖2可知N=0伸縮振動),1773.93cm-(側(cè)鏈羰基C=0n1=1.3:1用量最佳(乙酰水楊酸55.5mml,其余伸縮振動),1662.72cm-1(酰胺的C=0伸縮振反應條件同1.2節(jié))。動),1605.98cm1(C—C骨架振動,說明苯環(huán)的存在),815.763cm-1,794.36cm(苯環(huán)C一H面內(nèi)彎曲振動)。2.2核磁分析結(jié)果HNMR(500MHz,CDC3),8×106:13.620(1H,m,NCHN),8.634(1H,s,CONH),7.810(1H,d,C6H4),7.624(1H,m,C6H),7.431(1H,m,C6H4),7325(1H,d,C6H4),2.252(3H,s,COCH3)。010131015:1018:102010CNMR(75MH,丙酮-d),8×106圖2反應物摩爾比r1對收率n的影響168.810,165.353,161.847,148.640,142.473Fig. 2 Influence of molar ratio r, on yield n142.125,133.572,129.830,125.972,125.420,3.3n(乙酰水楊酸):n(2氨基5硝基噻唑)(簡123.430,20.652稱r2)對硝唑尼特收率的影響3結(jié)果與討論由于第1步生成酰氯的反應有所損失,所以理31酰氯化反應溫度對乙酰水楊酰氯收率的影響論上摩爾比1:1的反應2氨基5硝基噻唑是過量反應溫度對乙酰水楊酰氯收率的影響較大,實的,由圖3可以看出隨著h2的增加,硝唑尼特的收驗結(jié)果如圖1。率降低,因為反應結(jié)束后除去過量的2-氨基5-硝基噻唑會造成產(chǎn)物的損失,2=1.4:1時收率最大(乙酰水楊酸55.5mmol,其余反應條件同1.2節(jié))508/c中國煤化工圖1反應溫度θ對收率η的彩響Fig 1 Influence of reaction temperature 8 on yield nCNMHG8.02.0: 1.0圖3反應物摩爾比r2對收率η的影響從圖1中可以看出,在70℃時乙酰水楊酰氯收Fig 3 Influence of molar ratio fz on yield n化學工程2010年第38卷第11期3.4酰胺化反應時間對硝唑尼特收率的影響參考文獻反應時間對硝唑尼特收率的影響較大,實驗[1]沈一平,管曉虹,馮振卿廣譜抗腸道寄生蟲藥硝唑結(jié)果見圖4。由圖可見,反應開始隨著時間的延長尼特( nitazoxanide)研究進展[J].國際醫(yī)學寄生蟲病產(chǎn)物收率增加,但超過2.5h后增加趨勢很小,所雜志,2006,33(4):221-224.以酰胺化時間以2.5h為宜(乙酰水楊酸2] ROSSIGNOL J F, MAISONNEUVE H. Nitazoxanide55.5mmol,其余反應條件同1.2節(jié))。in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nanainfections[J]. Am J Trop Med Hyg, 1984, 33(3): 511-512.[3]GARGALA G, DELAUNAY A, u X, et al. Efficacy ofnitazoxanide, tizoxanide and tizoxanide glucuronideagainst cryptosporidium parvum development in sporozoite-infected HCT-8 enterocytic cells[ J]. Antimicrob Che-,46(1):5760[4GIACOMETTI A, CIRIONI 0, BARCHIESI F, et al01.52.02.53,03.5Activity of nitazoxanide alone and in combination withithromycin and rifabutin against cryptosporidium parvum圖4反應時間t對收率n的影響in cell culture[J]. Antimicrob Chemother, 2000, 45(4):453456[5]blagburnBL,DraiNKL,LanDTm,etal.com-3.5催化劑和附酸劑parative efficacy evaluation of dicationic carbazole com-酰氯化階段加入少量的N,N-二甲基甲酰胺(乙unds, nitazoxanide, and paromomycin against crypt酰水楊酸摩爾分數(shù)的5%催化量,效果最佳),會明sporidium parvum infections in a neonatal mouse model顯縮短反應時間并降低反應溫度,大大促進酰氯化[JJ. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42反應的進行。(11):2877-2882.在酰胺化反應中生成的HC會與原料的氨[6] MCVAY CS, ROLFE R D. In vitro and in vivo activit基反應成鹽,導致收率下降。為了使收率達到最of nitazoxanide against clostridium difficile[J].Antimi-高,反應中使用有機堿或者無機堿作為縛酸劑。rob Agents Chemother, 2000, 44(9): 2254-2258無機堿在與HCL反應中會生成水而導致酰氯水7] THEODOS C M, GRIFFITHS J K,D' ONFRO J,ctal解,亦可使生成的酰胺部分水解,從而降低收率in cell culture and in animal models [J]. Antimicrob而有機堿則不會出現(xiàn)這種情況,所以在酰胺化反Agents Chemother, 1998, 42(8): 1959-196應中,采用了三乙胺作為縛酸劑可促進酰胺化反[8] KORBA B E, MONTERO A B, FARRAR K,etal.Nita應進行完全。zoxanide, tizoxanide and other thiazolines are potent inhibitors of hepatitis B virus and hepatitis C virus replic4結(jié)論n[J]. Antiviral Research, 2008, 77(4): 56-63以乙酰水楊酸和2氨基5-硝基噻唑為原料,[9] KOLOZSI WZ, EL-GOHARY Y, KEEFFEE B,cta選用N,N二甲基甲酰胺和三乙胺分別作為催化Treatment of chronic hepatitis B( CHB)with nitazoxanide劑和縛酸劑,經(jīng)酰氯化、酰胺化反應生成一種抗( NTZ)alone or NTZ plus adefovir( ADV) for two years寄生蟲新藥——硝唑尼特,并得到了硝唑尼特合with loss of hepatitis B e antigen( HBeAg) and hepatitis成的最佳工藝條件:酰氯化反應溫度70℃,氯化surface antigen(HBsAg)[J]. Gastroenterol, 2008, 103(3):150-151亞砜與乙酰水楊酸的摩爾比為13:1,乙酰水楊[10 ROSSIGNOL J F, KEEFFE E E. Thi:anew酸與2氨基5-硝基噻唑的摩爾比為1.4:1,酰胺化反應時間2.5h,硝唑尼特收率可達到76.8%。539-545該工藝簡單,收率高,具有一定的研究價值和應[1中國煤化特合成方法的改進用前景。CNMHG6,23(5):68369