第42卷第5期應(yīng)用化工2013年5月Applied Chemical IndustryMay 2013七氟醚合成工藝的改進(jìn)劉曉波,馮柏成(青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東青島266042)摘要以六氟異丙醇、多聚甲醛和三氯化鋁為原料在催化劑的作用下反應(yīng)得到氯甲基2,2,2-三氟1-(三氟甲基)乙基醚,再與氟化鉀反應(yīng)合成七氟醚。最佳原料配比為:六氟異丙醇:多聚甲醛:三氯化鋁:氟化鉀=1:1:1.1:2(摩爾比)。合成氯甲基-1,1,1,3,3,3-六氟異丙基醚的最佳反應(yīng)溫度為30℃。七氟醚的最佳反應(yīng)時(shí)間為12h,最佳反應(yīng)溫度為80℃。考察了反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑用量等對(duì)反應(yīng)的影響,七氟醚的純度達(dá)到9.3%(),收率達(dá)到70.4%。關(guān)鍵詞:七氟醚;六氟異丙醇;氟化鉀中圖分類號(hào):0622.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1671-3206(2013)05-0888-03Improvement on the synthesis of sevofluraneLIU Xiao-bo, FENG Bai-chengCollege of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)Abstract: Chloromethyl-2, 2, 2-trifluoro-1-( trifnoromethy )ethylether were synthesized from 1, 1, 1, 3, 33-hexafluoroisopropano, paraformaldehyde and aluminum chloride crystal. Then it was combined with po-tassium fluoride to produce sevoflurane. The best material ratio( mol ratio) was hexafluoroisopropanolparaformaldehyde: aluminum chloride: potassium fluoride=l: 1: 1. 1: 2. The optimum reaction tempera-ture of synthesizing chloromethyl-1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropyl ether was 30 C. The best reactiontime of synthesizing sevoflurane was 12 h and the best temperature was 80C. The effect of the time of re-action, the temperature of reaction and the amount of catalyst on reaction was investigated The purity ofsevoflurane was99. 3% and the yield of sevoflurane was 70. 4%0Key words: sevoflurane; 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropano; potassium fluoride七氟醚的化學(xué)名稱為七氟異丙基甲醚,也叫七取代反應(yīng),制備七氟醚。該法存在以下幾個(gè)技術(shù)難氟烷,是有香味無刺激性的無色透明液體,有類似乙題:①反應(yīng)過程為三相反應(yīng),反應(yīng)過程中容易固化,醚那樣令人愉快的氣味,在空氣中不燃燒和爆炸。攪拌困難,反應(yīng)不均勻,而且后處理時(shí)易發(fā)生沖料現(xiàn)由于其具有能快速失去知覺性和快速的恢復(fù)性,使象,存在安全隱患;②反應(yīng)產(chǎn)物氯甲基2,2,2三氟它成為一種特別有利的吸入麻醉劑。血/氣分配系1-(三氟甲基)乙基醚純度不高,雜質(zhì)較多56。數(shù)為0.63,較現(xiàn)有的任何其它吸人性全麻藥更為理 Gari等以六氟異丙醇為起始原料,與三聚甲醛、強(qiáng)想,油氣分配系數(shù)為42,在同類麻醉藥中為最低酸和氯化劑直接反應(yīng)生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三者23。因而在手術(shù)全身麻醉中,七氟醚的應(yīng)用也將氟甲基)乙基醚制備七氟醚。該法存在下列技術(shù)難會(huì)越來越受到人們的重視。對(duì)七氟醚的需求量將會(huì)題:①六氟異丙醇轉(zhuǎn)化率較低;②反應(yīng)產(chǎn)物中的雜質(zhì)逐步的提高,并且現(xiàn)在七氟醚已經(jīng)被列入國(guó)家醫(yī)療較多難于純化,最終導(dǎo)致七氟烷雜質(zhì)較多8。保險(xiǎn)的范疇。因此,七氟醚的市場(chǎng)需求廣泛,市場(chǎng)前本文通過研究改進(jìn)了制備七氟醚的方法:①利景較好4。用丙酮為溶劑,因?yàn)楸獮榉琴|(zhì)子性溶劑,鹵素不能Coon CL等以六氟異丙醇為原料,在無水三氯和溶劑形成氫鍵,沒有氫鍵形成就沒有溶劑膜形成?；X及三聚甲醛存在下生成氯甲基2,2,2三氟1-這樣,帶相同電荷的F比C體積小,電荷集中、能(三氟甲基)乙基醚再與金屬氟化物發(fā)生S2親核量高因此具有中國(guó)煤化工N2親核取代收稿日期:201301-18修改稿日期:20130227CNMHG作者簡(jiǎn)介:劉曉波(1986-),男,山東臨沂人,青島科技大學(xué)碩士研究生,師從馮柏成教授,從事精細(xì)有機(jī)合成方面研究。電話:13964813254,E-ma:619187225@q9.com第5期劉曉波等:七氟醚合成工藝的改進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行;②使用了自制催化劑,使S、2親核取代Agilent6897/5973型氣質(zhì)聯(lián)用儀;島津GC反應(yīng)能夠更加容易的進(jìn)行,并且能夠提高七氟醚的2010型氣相色譜儀;DB-701毛細(xì)管柱;CL2型恒收率。該法具有反應(yīng)條件溫和操作簡(jiǎn)單,適合工業(yè)溫加熱磁力攪拌器?；a(chǎn)和成本低的優(yōu)點(diǎn),而且自制催化劑的使用可12實(shí)驗(yàn)方法以提高七氟醚的收率。以六氟異丙醇為原料,在三氯化鋁存在的條件1實(shí)驗(yàn)部分下與多聚甲醛反應(yīng)生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟1.I試劑與儀器甲基)乙基醚,氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙六氟異丙醇、多聚甲醛均為工業(yè)品;無水ACl基醚再與無水氟化鉀在自制催化劑存在下以丙酮為無水KF、鹽酸、PEG400、丙酮均為分析純。溶劑的條件下生成七氟醚,合成路線如下。3F3CF3C-CHAIC I+(HCHO )OH3AICKFF3C-CH催化劑0-CH2CI0-CH2 F(1)(2)1.2.1化合物(1)的合成稱取無水ACl3102gl31(0.762mol),加入到1000mL的接有尾氣吸收裝置的四口瓶中,加入六氟異丙醇121g(0.726mol)。將四口瓶置于冰鹽浴中攪拌至固體ACl3和液體六氟異丙醇成糊狀,基本無尾氣放出為止。加入多聚灰甲醛22.2g(0.738mol),撤走冰鹽浴,在30℃下反應(yīng),到反應(yīng)物固化為止。在冰鹽浴下,滴加6mol/L的HCl250mL,滴加完畢,加入適量的去離子水稀30507090110130150170190210釋,攪拌至固體全部溶解。靜止分層,上層為淡黃色液體,下層為黃綠色油狀液體。分液,有機(jī)相進(jìn)行過圖1七氟醚的質(zhì)譜圖濾,濾去雜質(zhì)和部分未反應(yīng)的固體,得到1338g無Fig. I GC-MS spectrum of sevoflurane色透明液體,收率為85.8%,純度為948%(GC)22溫度對(duì)化合物(1)收率的影響不同溫度下化合物(1)的收率見表1。1.2.2化合物(2)的合成將用無水硫酸鈉干燥表1溫度對(duì)化合物(1)收率的影響的六氟異丙基氯甲基醚86g(0.3972mol)加入到 Table 1 Effect of temperature on the yield of compound(1)帶有冷凝裝置的500mL的四口燒瓶中,加入編溫度/℃收率/(%100mL的聚乙二醇400(PEG400)和200mL丙酮,48.7加入干燥后的49gKF(0.8433mol)以及6.0g自制催化劑。水浴加熱至90℃,加熱過程中會(huì)出現(xiàn)回流現(xiàn)象。80℃下反應(yīng)12h,隨著反應(yīng)的進(jìn)行,溶液2345由乳白色糊狀變成淡黃色糊狀液體。反應(yīng)完進(jìn)行蒸56.I餾,收集59℃的餾分,得到65.5g無色透明的液由表1可知,化合物(1)的收率隨反應(yīng)溫度的體,收率為82.2%,純度為993%(GC)。升高呈現(xiàn)出先升高后下降的趨勢(shì),30℃時(shí)達(dá)到2結(jié)果與討論82.1%,此后收率下降。這是由于溫度低時(shí),反應(yīng)速2.1七氟醚的定性分析度較慢,溫度高時(shí)反應(yīng)的中間產(chǎn)物雙六氟異丙醇縮最終產(chǎn)品七氟醚的氣質(zhì)分析結(jié)果見圖1。甲醛衍生物(中國(guó)煤化工錄丙醇和甲由圖1可知,m/2=199產(chǎn)品的分子離子峰;醛,使六氟異兩HCNMHGm/z=181,151,131,79,69,51,33為主要碎片離子2.3多聚甲醛的用量對(duì)化合物(1)收率的影響峰,確定所得產(chǎn)品即為七氟醚。多聚甲醛用量對(duì)化合物(1)收率的影響見表2。應(yīng)用化工第42卷表2多聚甲醛用量對(duì)化合物(1)的影響表5催化劑用量對(duì)化合物(2)收率的影響Table 2 Effect of the amount of paraformaldehydeTable 5 Effect of catalyst dosage on theon the yield of compound (1)ield of號(hào)用量/mol收率/%編號(hào)用量/g收率%0.063,281.39.068.9512.0由表2可知,化合物(1)的收率隨多聚甲醛用由表5可知,隨著催化劑加入量的增加化合物量增加呈現(xiàn)先升后降的趨勢(shì)。當(dāng)多聚甲醛用量(換(2)的收率逐漸升高催化劑用量≥6.0g時(shí)收率幾算成甲醛)為075mol時(shí),收率81.3%;此后多聚甲乎不再升高,因而最佳催化劑用量為6.0g醛的用量增大反而收率下降,這是因?yàn)槎嗑奂兹┯?結(jié)論量過大時(shí),增大了中間產(chǎn)物雙六氟異丙醇縮甲醛衍以六氟異丙醇、多聚甲醛和三氯化鋁為起始原生物(化合物3)在鹽酸層中的溶解量,導(dǎo)致產(chǎn)品損料反應(yīng)得到氯甲基2,2,2三氟-1-(三氟甲基)乙基失,使產(chǎn)品收率下降。醚,再與氟化鉀在丙酮中反應(yīng),合成七氟醚的反應(yīng)的24溫度對(duì)化合物(2)收率的影響最優(yōu)條件為:原料配比六氟異丙醇∶多聚甲醛:三氯不同溫度下化合物(2)的收率見表3化鋁:氟化鉀=1:1:1.1:2(摩爾比);化合物(1)的表3溫度對(duì)化合物(2)收率的影響最佳反應(yīng)溫度為30℃;化合物(2)的最佳反應(yīng)時(shí)間Table 3 Effect of temperature on the yield為12h,最佳反應(yīng)溫度為80℃。在此條件下,產(chǎn)物七氟醚的純度為99.3%(GC),收率為70.4%。該編號(hào)溫度/℃率/%方法操作簡(jiǎn)單、成本低和反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn),適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),并且自制催化劑的使用可以提高七氟醚的收率。參考文獻(xiàn):由表3可知,化合物(2)的收率隨反應(yīng)溫度的[1] Christopher Bieniarz, Highland Park, Komepativ Ra-升高呈先升高后下降的趨勢(shì),80℃時(shí)收率達(dá)makrishna, et al. Method for synthesizing sevoflurane and80.2%,此后再升高溫度,收率反而會(huì)下降。這是因an intermediate thereof: US, 6100434[P].2000-08-08為溫度低時(shí),反應(yīng)速度較慢溫度高時(shí)生成的化合物[2]HtBA,MaeR1, Cook L,tl. Thremorcgulatory(2)會(huì)損失,使得收率降低。defect in rats during anesthesia[ J]. Anesthesia and Analgesia,1977,s6(1):9-152.5反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物(2)收率的影響[3]李瑩,提文利,占小廣,新型吸入麻醉劑七氟烷綜述反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物(2)收率的影響見表4。[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,22(3):186187表4反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物(2)收率的影響4]儲(chǔ)曉英,薛慶生,于布為.七氟醚對(duì)大鼠局灶性腦缺血Table 4 Effect of time on the yield of compound(2)再灌輸損傷的保護(hù)作用[J].中華麻醉學(xué)雜志,2006編號(hào)時(shí)間/h收率/%(1):7981[5] Coon C L, Simon R L Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisoproylether: US, 4250334[P].1981-02-1010[6] Ryan. Process for the production of fluoromethyl hexafluoroisoproylether: US, 5900359[P]. 1999-12-23[7]王毅,任建剛李惠黎.七氟醚的新法合成[J].精細(xì)化由表4可知,隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)化合物(2)工,1998(1):51-54的收率逐漸升高,反應(yīng)時(shí)間≥12h時(shí),收率幾乎不[81gn, Antonio Carlos,, dson luiz,tl. Process for the再升高,因而最佳反應(yīng)時(shí)間為12hpreparation26催化劑用量對(duì)化合物(2)收率的影響ethyl )ethylYHg1- trifluoro-中國(guó)煤化工80403CNMHG催化劑用量對(duì)化合物(2)收率的影響見表5