2005年第13卷合成化學(xué)Vol. 13 ,2005第1期,91~92Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo.1 ,91 ~92研究簡(jiǎn)報(bào).乙拉西坦的合成曠春桃,胡艾希,譚英(湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院湖南長(zhǎng)沙410082 )摘要:2-吡咯烷酮經(jīng)N-_烷基化、氨解反應(yīng)合成了乙拉西坦總收率42.6 %。其結(jié)構(gòu)經(jīng)' H NMR , °C NMR和IR表征。關(guān)鍵詞:乙拉西坦;吡咯烷酮;相轉(zhuǎn)移催化;合成;表征中圖分類號(hào):R914.5 ;0626. 13文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào): 1005-1511( 2005 )01 0091-02Synthesis of EtiracetamKUANG Chun-tao，HU Ai-xi ，TAN Ying( College of Chemistry and Chemical Engineering , Hunan University , Changsha 410082 , China )Abstract : Etiracetam was synthesized from 2-pyrrolidone by N-alkylation and aminolysis. The overallyield was 42. 6%. The structure of Etiracetam was characterized by 'H NMR ,C NMR and IR.Keywords : etracetam ; pyrrolidone ; synthesis乙拉西坦( Etiracetam ,1 ),化學(xué)名為a~乙基-性,而R-異構(gòu)體沒有活性'。文獻(xiàn)[2]報(bào)道以2-2-氧-1吡咯烷乙酰胺它是比利時(shí)聯(lián)合化學(xué)公司吡咯烷酮為原料,經(jīng) N-烷基化、氨解2步反應(yīng)得開發(fā)的具有吡咯烷酮結(jié)構(gòu)的促智藥。其對(duì)東莨菪到1。本文對(duì)該工藝進(jìn)行了改進(jìn),在氨解反應(yīng)中堿引起的記憶缺損的活性高，同時(shí)具有抗驚厥和以25%氨水取代氨氣,N~烷基化反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)純抗癲癇作用其s-異構(gòu)體(左乙拉西坦)有生物活化直接氨解獲得了較滿意的結(jié)果( Scheme 1 )。BrD.NaH0Er CO2 MeH;N. H2OHtolueneMeOHNaEt CO2 MeEt CONH2Scheme 11實(shí)驗(yàn)部分MHz ,"'C 100. 599 MHz ,TMS為內(nèi)標(biāo),CDCI,為溶劑);AVATAR360FT型紅外光譜儀( KBr壓片)。1.1 儀器與試劑薄層色譜采用薄層層析硅膠板(煙臺(tái)市芝罘X4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(溫度計(jì)未黃務(wù)硅膠開發(fā)試劑廠)12 蒸氣顯色。2-吡咯烷酮經(jīng)校正) ;UNITY-400型核磁共振儀( 'H 400. 0768中國(guó)煤化工化學(xué)純或分析純。CNMHG.*收稿日期:2003-09-16作者簡(jiǎn)介:曠春桃( 1973- ),男漢族湖南衡山人碩士研究生主要從事藥物的合成與開發(fā)。通訊聯(lián)系人:胡艾希教授博士生導(dǎo)師從事藥物合成研究和教學(xué)工作。Tel. ( 0731 )8823734 , 13974825738 , E-mail : axhu@inu. cn一92一合成化學(xué)Vol. 13 20051.2 2-吡咯烷酮經(jīng)N-烷基化合成2( 2-氧~吡咯除反應(yīng)。高溫下2-吡咯烷酮易發(fā)生消除和開環(huán)烷)丁酸甲酯( 2)等副反應(yīng)4~6]所以反應(yīng)控制在75 C ~80 C進(jìn)在250mL三頸燒瓶中加入甲苯60mL,60%行。NaH2.1 ( 53 mmol),通N2保護(hù)滴加含2-吡咯表1反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響烷酮4.5g(53mmol)的15mL甲苯溶液(約15Table 1Effects of reaction time on yieldmin加完)室溫下攪拌反應(yīng)2 h后加入a-溴丁酸實(shí)驗(yàn)號(hào).t/ht2/h總收率/%甲酯9.0 g( 50 mmol),芐基三乙基氯化銨( TE-BA)0.6(2.6mmol),攪拌下加熱至75C~80129. 4C反應(yīng)6h ,冷卻加入熱水10 mL ,靜置分層，水62236. 7層用甲苯(3x10 mL )洗滌合并有機(jī)層,減壓蒸.28.2除溶劑得含2的淡黃色液體(不經(jīng)分離純化直接42.6用于下一步反應(yīng))。8341.21.32經(jīng)氨解合成乙拉西坦(1)8**33將含2的淡黃色液體溶于100 mL甲醇中加"以THF為溶劑回流;"以NH,(gas)為氨解試劑入25%氨水30 mL ,30 C保溫反應(yīng)27 h[用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)展開劑:[(乙酸乙酯):V(二文獻(xiàn)2A報(bào)道以氨氣為氨解試劑,但是實(shí)驗(yàn)氯甲烷)=4:1 ] ,回收甲醇冷卻得白色固體用中發(fā)現(xiàn)即使長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)也很難合成1(實(shí)驗(yàn)號(hào)5 ,乙醇重結(jié)晶得13.6g ,總收率42.6%(以a~溴丁6),用25%氨水代替氨氣結(jié)果較滿意并且操酸甲酯計(jì)),m.p.119 C~121 C( 122 C[2]);作簡(jiǎn)單。因?yàn)樵诔合路磻?yīng)體系中氨氣的濃度太'H NMR 8:0.90( t ,3H ,CH3),1.62~2.12( m ,低,且為多相反應(yīng);用氨水代替氨氣反應(yīng)為均相4H ,CH2 , 吡咯環(huán)4-CH2 ),2.36~2.52( m ,2H ,反應(yīng)反應(yīng)更容易進(jìn)行。吡咯環(huán)3-CH2),3.37 ~3.52( m ,2H , 吡咯環(huán)5-隨著氨解反應(yīng)時(shí)間(12)的增加總收率明顯CH2),4. 49( q, 1H , NCHCO ),6.03( br,1H ,增加(實(shí)驗(yàn)號(hào)2 ,4 ,5),反應(yīng)27 h后收率不再提NH),6.63(br,1H,NH);'CNMRδ:10.53高因?yàn)榘苯夥磻?yīng)達(dá)到了平衡2以27 h為宜。( 1C ,CH,),18.14( 1C ,CH2 ),21.13( 1C ,吡咯3結(jié)論環(huán)4-C),31.10( 1C ,吡咯環(huán)3~C) ,43.83( 1C ,吡咯環(huán)5-C),55.99( 1C , NCH),172.54( 1C ,C=本實(shí)驗(yàn)對(duì)乙拉西坦的合，成工藝進(jìn)行了改進(jìn),0),176.07( 1C ,C=0);IR v :3385 3204( N-在氨解反應(yīng)中以25%氨水取代氨氣獲得了較滿H) ,2965 2872( CH;),1670( C=0 )cm ~。意的結(jié)果在N-烷基化反應(yīng)中,以NaH為縛酸劑在TEBA存在下于甲苯中75 C ~80 C反應(yīng)6 h ;2結(jié)果與討論在氨解反應(yīng)中,以25%氨水為氨解試劑在甲醇中2-吡咯烷酮是丁內(nèi)酰胺酰胺氫的酸性很弱,309C反應(yīng)27 h。.需要在強(qiáng)堿存在下轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮金屬鹽才能與參考文獻(xiàn)ax-溴丁酸甲酯反應(yīng)反應(yīng)體系為非均相體系通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA可以加快反應(yīng)速度和提[ 1] Gualtieri F , Maneti D , Romaneli M N et al. Design高收率|45] ;另外,中間體2沸點(diǎn)高,分離的能耗and study of piracetam-like nootropics , controversial高本文將N-烷基化反應(yīng)所得的2不經(jīng)分離純化members of the problematic of congnition-enhancing直接氨解簡(jiǎn)化了操作。不同條件下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果_drugs[ J ] Current Pharmaceutical Design ,2002 ,8列入表1。從表1可看出隨著N_烷基化反應(yīng)時(shí)間中國(guó)煤化工(t )增加總收率明顯增加再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間總HC N M H Ghemische Bednijven ). NewN-substituted lacetam[ P] GB 1 309 692 ,1973 -03收率不再增加(實(shí)驗(yàn)號(hào)1 A 5)1以6 h為宜。-14.另外N-烷基化反應(yīng)在非極性溶劑中比在非(轉(zhuǎn)至第100頁(yè))質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行收率高(實(shí)驗(yàn)號(hào)2 ,3 ),可能是由于溶劑化作用而易發(fā)生ax溴丁酸甲酯的消一100-合成化學(xué)Vol. 13 20053結(jié)論一分冊(cè)[ M ]北京:化學(xué)工業(yè)出版社,1988 584.[2]徐克勤.精細(xì)有機(jī)化工原料中間體手冊(cè)[M]北五水四氯化錫是- -種比較穩(wěn)定、價(jià)廉的Lewis京化學(xué)工業(yè)出版社,1998 370 -371.酸,保管、使用方便。其腐蝕性比硫酸低、用量少、[3]梁文平唐晉.當(dāng)代化學(xué)的一個(gè)重要前沿- -綠色副反少、反應(yīng)溫和、酯化率高是合成氯乙酸正丁化學(xué)[ J]化學(xué)進(jìn)展2000 12(2 ) 228 -230.酯的良好催化劑。[4] 俞善信李文，劉大明氯化鐵催化合成氯乙酸正五水四氯化錫催化合成氯乙酸正丁酯的適宜丁酯J]化學(xué)與粘合,1998(2)87 - 88.條件是氯乙酸9.5 ( 100 mmol),n(氯乙酸):[5]俞善信楊建文.高分子催化劑催化合成氯乙酸乙酶J]離子交換與吸附,1993 9(3) 242 -245.r(正丁醇):n(五水四氯化錫)=1.0 :1.5 :[6] 曾慶樂.氯化高錫催化合成乙酸正丁酯[J]化學(xué)0.029 ,回流分水90 min ,酯化率91.3%。通報(bào)2000( 1 ):45-47.[7] 中國(guó)科學(xué)院自然科學(xué)名詞編訂室.漢譯海氏有機(jī)參考文獻(xiàn)化合物辭典第-冊(cè)[M]北京科學(xué)出版社1964:[1] 段長(zhǎng)強(qiáng)孟慶芳張?zhí)┑?、現(xiàn)代化學(xué)試劑手冊(cè):第.(上接第92頁(yè))[3 ] UCB( Union Chimique - Chemische Bedrijven). New [5] 徐云根 楊春，華維一.吡拉西坦的一步合成新法N-substituted lacetam<[ P] GB 1 039 113 ,1966 - 08.[ J]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1996 27( 2) 54-55.-17.[6] 李正化.有機(jī)藥物合成原理[ M]北京:人民衛(wèi)生[4] 周仁興邵立人。吡咯烷酮乙酰胺的合成[ J]中國(guó)出版社,1985 476 - 480.醫(yī)藥工業(yè)雜志,1981 ,12(2)3.(上接第94頁(yè))[5]王國(guó)喜彭聰虎. 5-甲氧基吲哚的合成[ J ]應(yīng)用化[9]張海峰李媛,王昭煜.N,N-二甲基甲酰胺二甲基學(xué)2002 19 1014- 1015.縮醛的制備[ J ]化學(xué)試劑1990 12( 2):124 - 125.[6] Gerald s Ponticello , John J Baldwin. New synthesis. [ 10] Gibson CS , JohnsonJ D A. CLX II -10-Chloro-5 :and some selected reactions of the potent ergot alkaloid10-clihydrophenarsazine and its derivatives. Part IX.precusor indole4-carboxaldehyde[ J ] J Org Chem ,The synthetic of nitromethyldiphenyamine -6-arsinic1979 22 :4003 - 4005.acids and their cCoversion into nitromethyl derivatives[7 ] Kruse L I. Semicarbazide intermediates for preparing中國(guó)煤化工rphenarsazine costilution of4-substituted indoles[ P ] US 4 454 337 ,1984 -6 -MHCNMHGhenarsazine[ J ] J Chem[8 ] James P N , Synder H R. Indole-3-carboxaldehyde[11]Chapman Hall， Dictionary of organic compounds[J] Org Syn Coll ,1961 39 :30 -32.[ M ] Sixth Edition ,Vol2 :1020 - 1021.