2003年8月重慶大學(xué)學(xué)報第26卷第8期Journal of Chongqing UniversityVol. 26 No 8文章編號:000-582X(2003)8-0102-04血液動力學(xué)因素對血管重建的影響王貴學(xué)!,龍?zhí)煊?應(yīng)大君1.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院生物力學(xué)與組織工程教育部重點實驗室重慶40004;2.第三軍醫(yī)大學(xué)解剖學(xué)教研室生物力學(xué)與組織工程教育部重點實驗室生物力學(xué)研究室重慶400038)摘要應(yīng)力作用下血管的生長與重建是生物力學(xué)最具活力的生長點之一。文中旨在評述近年來國內(nèi)外關(guān)于血液動力學(xué)因素對血管重建的影響的研究進(jìn)展展望未來應(yīng)力作用與血管重建關(guān)系的研究思路和研究重點。最新研究表明血管系統(tǒng)一生都在進(jìn)行重建。血管重建正被視為動脈粥樣硬化、高血壓的發(fā)病機(jī)理的內(nèi)在因素。血液動力學(xué)因素在血管重建中起著重要的作用,它們通過影響內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、骨架結(jié)構(gòu)、遷移、增殖和凋亡影響脂蛋白和其它大分子物質(zhì)在血管壁的吸收和代謝,調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的合成、分泌及表達(dá)等進(jìn)而影響血管的結(jié)構(gòu)和功能重建。今后重點在于采用多種離體和在體的實驗?zāi)Ｐ湍M多種力、復(fù)雜流動對血管重建的影響研究血管在應(yīng)力作用下結(jié)構(gòu)和功能重建所依據(jù)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)和啟動血管重建的剪應(yīng)力反應(yīng)元件的內(nèi)在機(jī)制,關(guān)鍵詞血液動力學(xué)因素洫管重建;動脈粥樣硬化滈血壓中圖分類號R331文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A血管重建 Vascular remodeling)是指機(jī)體在生長、學(xué)說1。開展血管重建的生物力學(xué)研究對于闡明在發(fā)育、衰老和疾病過程中血管為適應(yīng)體內(nèi)外環(huán)境的變力學(xué)信號刺激下血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能重建的生物學(xué)化而發(fā)生的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的改變。血管重建包括組效應(yīng)對認(rèn)識心腦血管疾病的病理生物規(guī)律及心腦血份不變的重排 Vascular rearrangement)和結(jié)構(gòu)功能變管系統(tǒng)功能的退行性變化以及從力學(xué)角度認(rèn)識高血化的重構(gòu)( Vascular reconstruction)應(yīng)力作用下血管的生長與重建是生物力學(xué)最具活力的生長點之一。研動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制、探索新的治療手段都具究應(yīng)力作用下組織的生長與重建并闡明有關(guān)的定量有重大的理論和應(yīng)用意義2規(guī)律乃至在應(yīng)力作用下相關(guān)基因片段(力學(xué)反應(yīng)元1國內(nèi)外研究進(jìn)展與分析件)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)將深刻揭示應(yīng)力對血管重建的內(nèi)在實質(zhì)極大地拓寬生物力學(xué)的研究領(lǐng)域促進(jìn)力學(xué)與1.1國外研究進(jìn)展與分析醫(yī)學(xué)、生物學(xué)的有機(jī)結(jié)合。近年來的研究表明血管系統(tǒng)在一生中都在進(jìn)行血管是人體內(nèi)處于力學(xué)環(huán)境變化最迅速的器官之重建。血管內(nèi)皮生長因子的受體和酪氨酸激酶受體可血液的流體靜壓和血循環(huán)的脈動使血管壁組織受能調(diào)節(jié)著早期血管的形成。血管重建正被視為動脈粥到牽張力血液的流動還使血管內(nèi)皮細(xì)胞受到流體剪樣硬化、高血壓和血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)病機(jī)理的切力。按Y.-C.Fmg的觀點這剪切力又以內(nèi)皮細(xì)內(nèi)在因素3-1血液動力學(xué)因素在血管重建中起著重胞膜張力及其累加效應(yīng)的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞這些要的作用5-6。血流動力和血管應(yīng)力不僅在維持血管力的作用引起血管壁組織重建從而與高血壓和動脈粥樣硬化等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和病程轉(zhuǎn)歸梔態(tài)中起著重要作用也是心血管疾病如動脈粥樣硬有關(guān)。動物實驗表明急性高血壓可在數(shù)小時內(nèi)引起化和高血壓的病理啟動因子這些力影響內(nèi)皮細(xì)胞的血管壁重建,導(dǎo)致管壁、結(jié)構(gòu)及力學(xué)行為發(fā)生改變。形態(tài)和中國煤化工結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接發(fā)Y.-C.Fumg在慢性肺動脈高壓動物模型研究肺動脈生變fCNMHG曾殖和凋亡影響脂蛋壁重建時提出了描述血管壁組織的應(yīng)力一生長關(guān)系特別是LDL)和其它大分子物質(zhì)在血管壁的吸收*收稿日期2003-04-07基金項目國家人事部資助項目人發(fā)2001]9號作者簡介汪貴敩(1963-)男重慶銅梁人重慶大學(xué)教授搏土主要從事心血管生物力學(xué)工程、應(yīng)用生物技術(shù)方向研究。第26卷第8期王貴學(xué)等:血液動力學(xué)因素對血管重建的影響103和代謝調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、生長因子、粘附分子等的彎曲對大血管流動的影響,不同流動條件下細(xì)胞的粘合成、分泌及表達(dá),進(jìn)而影響血管的結(jié)構(gòu)和功能重建附、粘附強(qiáng)度與細(xì)胞活力的關(guān)系。他們還設(shè)計了處于- III Malek等報道流體剪切力對內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)微重力環(huán)境中的雙向流動層析式細(xì)胞培養(yǎng)裝置該裝和骨架重建有深刻的影響,且影響取決于酪氨酸激酶置整合了高密度懸浮培養(yǎng)、低剪應(yīng)力、高傳質(zhì)效率和無的活性、胞內(nèi)Ca2]和完整的微管網(wǎng)絡(luò)但不依賴于氣液界面的優(yōu)點除用于空間實驗外還是一種非常有蛋白激酶C、中間絲和剪切—拉伸激活的對力敏感的發(fā)展?jié)苛Φ牡鼗?xì)胞和三維培養(yǎng)裝置為細(xì)胞、組織力通道。 Satcher等3觀察了流體誘導(dǎo)的肌動蛋白、細(xì)胞學(xué)特性的研究開辟了新方向。柳兆榮等發(fā)展了一種在骨架的重建應(yīng)力纖維被整合成一個分布復(fù)雜的肌動體檢測血管中心線流速和管壁切應(yīng)力分布的新方法,蛋白網(wǎng)絡(luò)(DCSA),DCSA填充于胞核與胞膜之間,為為定量確定血管壁切應(yīng)力進(jìn)而為討論血管壁切應(yīng)力細(xì)胞力學(xué)信號的傳遞提供了新的認(rèn)識。切應(yīng)力和血壓對血管重建的影響提供了必要手段。他們還考察了脈可能影響血管壁的膠原生成進(jìn)而導(dǎo)致血管壁的重動對在體軸向極限約束血管壁應(yīng)力分布的影響建立建跨壁壓可能激活胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,了用肺動脈壓力波形面積測量肺動脈血管順應(yīng)性的方參與高血壓的血管重建5。血液動力學(xué)變化還導(dǎo)致法和動脈中脈動流量的近似計算方法提出了一種通內(nèi)皮功能紊亂特別是壁剪切力與周向張力之間的相過血管順應(yīng)性確定血管橫向阻抗的方法淒姜宗來等采互作用二者間的應(yīng)力相角在冠狀動脈粥樣硬化的定用組織形態(tài)學(xué)和圖像分析方法,研究了高血壓主動脈位中也有重要作用0。剪切力與周向張力的共同作弓、腎動脈形態(tài)結(jié)構(gòu)重建以及自發(fā)性高血壓和實驗性用還影響內(nèi)皮細(xì)胞PGl2和NO的分泌表現(xiàn)在壁剪應(yīng)低血壓大鼠動脈形態(tài)重建。研究了剪切力對聯(lián)合培養(yǎng)力為10dm/cm2時,PGl2和NO的分泌量較高,在的內(nèi)皮細(xì)胞肌動蛋白排列的影響,對內(nèi)皮細(xì)胞分泌10±10dym/cm2的振蕩剪切條件下ET-1分泌量更PDGF-B、以及內(nèi)皮細(xì)胞胞外基質(zhì)的含量變化的影高而在振蕩剪切和8%的周向應(yīng)變共同作用下PG1,響。錢冠清等研究了流體低剪切力振蕩流對血管內(nèi)皮和NO的分泌量仍高但ET-1分泌量受到抑制。Tu-細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NFkB的影響。表明血管內(nèi)皮細(xì)胞在低lis等認(rèn)為活體血管重建的量級直接依賴于動脈結(jié)剪切力振蕩作用后眀顯增加NFkB的核轉(zhuǎn)位,可能和扎后血流量增大的持續(xù)時間。 Langille等試驗表相應(yīng)的靶基因啟動區(qū)特定序列結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因表明成年兔動脈對血流增大的反映不敏感但對血流減達(dá)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化易致動脈粥樣硬化的發(fā)少卻有顯著響應(yīng)也有試驗表明動脈壁的重建取決于生。還利用平板流動腔觀察了不同剪切力和不同剪壁剪應(yīng)力水平和依賴于剪切的內(nèi)皮生長因子的調(diào)切作用時間對血管內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1(單核細(xì)胞趨化節(jié)或認(rèn)為血管重建的關(guān)鍵在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷蛋白質(zhì))表達(dá)的影響。陳槐卿等研究了剪切力對培養(yǎng)移而切應(yīng)力促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞沿流動方向的遷移2。的 HUVEC表達(dá)LCAM-1、 VECAM-1和E- selectin分析國外在該領(lǐng)域的研究雖然起步較早涉及面的影響顯示層流剪切力選擇性地上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面廣個別研究也有一定旳深度但總體上看仍都處于lCAM-1的表達(dá)而單核細(xì)胞的粘附、遷移是動脈粥研究的探索階段尚未形成有說服力的系列研究多數(shù)樣硬化發(fā)生的早期反應(yīng)其中CAM-1粘附分子表達(dá)實驗結(jié)果是在層流或簡單流動條件下獲得的,且從形的增加起到重要作用。蔡紹皙等開展了血流對血管生態(tài)結(jié)構(gòu)角度研究的居多功能重建方面的研究偏少。長、重建影響的研究對動脈在細(xì)胞的應(yīng)力-生長關(guān)系已知血管重建在如高血壓、糖尿病和冠狀動脈閉塞中研究中他們研制成功幾種實驗裝置可分別對離體培有著重要作用但對于把血液動力學(xué)因素如壁剪切力養(yǎng)的細(xì)胞施以剪切、拉伸和壓縮以及周期性變化的靜和周向張力等與血管重建的結(jié)構(gòu)、功能變化相聯(lián)系的水壓力等作用形式?jīng)F究了血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮力學(xué)信號感受、轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子水平轉(zhuǎn)錄、調(diào)控研究還十分細(xì)胞等對應(yīng)力的響應(yīng)從細(xì)胞形態(tài)、生長曲線、DNA合缺乏。成、骨架蛋白以及胞膜粘附分子等方面進(jìn)行了描述1.2國內(nèi)研究進(jìn)展與分析王貴學(xué)等研究了人胚腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞、牛肺動脈從生物力學(xué)的角度看,方面血管重建與血液動血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ代謝與剪切力力學(xué)有關(guān)涉及的主要有血流的流量、流量的脈動、血大小和中國煤化工得反映Er-1和Aug液流動所產(chǎn)生的力局部的渦流以及血液本身的流變分離利用細(xì)胞膜張應(yīng)力與CNMH特性等一方面也與血管壁的力學(xué)特性有關(guān)主要涉細(xì)胞分凱和人以從鹽管長度而變化的關(guān)系及有血管壁的剪應(yīng)力的變化、管壁壓力的變化以及因驗證了馮元楨等關(guān)于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜張應(yīng)力逆血流方此而產(chǎn)生的壁內(nèi)應(yīng)力的變化這兩方面是相互作用和向累加的理論分析泚此外他們還對生物組織(如肝動相互影響的其關(guān)鍵點是血管應(yīng)力-生長關(guān)系.國內(nèi)在脈、門靜脈等)以零應(yīng)力為參考狀態(tài)下的力學(xué)特性進(jìn)這方面也開展了有意義的研究3-3陶祖萊等研究了行了研究應(yīng)大君等在狗、兔、鼠等實驗動物建立了流重慶大學(xué)學(xué)報2003年量變化、壓力變化及張力變化等模型自行研制了可用結(jié)合為重點利用體外模型研究與活體動物實驗多因于活體檢測的活組織力學(xué)實驗杋已獲國家發(fā)明三等素作用的組合和分解的方法歸納應(yīng)力與血管重建的獎)觀察了血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞在不同力學(xué)刺激數(shù)理模型探討應(yīng)力作用與血管壁結(jié)構(gòu)變化的特征與下的動態(tài)重建過程發(fā)生的增殖與凋亡骨架蛋白的重規(guī)律揭示應(yīng)力在血管重建和常見心血管疾病(高血構(gòu)與分布力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的關(guān)鍵信使蛋白和激壓、動脈粥樣硬化)發(fā)生、發(fā)展中的影響和作用.可以酶的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)并分離岀對力學(xué)信號產(chǎn)生反應(yīng)的相為闡明血液流變信號對血管重建的變化實質(zhì)和心血管應(yīng)力-生長的關(guān)系研究中以細(xì)跑層次的居多而在分3結(jié)冷共新的理論依據(jù)和可靠的實驗佐證關(guān)基因片段。疾病的防治提亻分析國內(nèi)的相關(guān)研究主要的不足之處有:1)在子水平的較少觀察表象變化的較多探索實質(zhì)機(jī)理的致謝重慶大學(xué)蔡紹晳教授、吳澤志教授第三軍醫(yī)大學(xué)何較少。由于血管系統(tǒng)是一個多層次的非線性大系統(tǒng),作云教授、馮兵博士等對本文的寫作提出了寶責(zé)的意見謹(jǐn)致在器官、組織細(xì)胞和分子等不同層次上的應(yīng)力-生長謝忱!關(guān)系可能有不同的規(guī)律。2)在流體剪切力對血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的研究中大部分流體剪切力的計算是在參考文獻(xiàn)簡單流動條件的假定下得到的而實際情況是血管系[ 1] FUNG Y-C. Stress, strain, growth and remodeling of livng organisms[ J ] ZAMP 1995, 464): 469-482統(tǒng)中存在大量的分支血管鸞曲血管和變截面血管在[2]陶祖萊孟慶國關(guān)于我國生物力學(xué)發(fā)展的幾條意見這些血管中特別是在某些局部區(qū)域血流速度剖面遠(yuǎn)[J]力學(xué)進(jìn)展200030(3):472-475遠(yuǎn)偏離 Poiseuille分布,并且在血管的分支和彎曲等[3] WARD M R, PASTERKAMP G, YEUNG A C et al. Arteri-處存在分離再附流動區(qū)域al remodeling Mechanisms and clinical implications[ JCirculation2000J102(10)186-1192未來研究展望[4] WELLNHOFER E, BOCKSCH W, HIEMANN N, et al. Shear今后重點在于運(yùn)用生物力學(xué)、血液流變學(xué)和細(xì)胞、stress and vascular remodeling: study of cardiac allograft coro-nary artery disease as a model of diffuse atherosclerosis[ J]分子生物學(xué)等多學(xué)科的理論和方法研究血管內(nèi)皮和Heart Lung Transplant 2002 21(4)405-416平滑肌細(xì)胞重建的動態(tài)變化,以及相互作用關(guān)系的內(nèi)[5] TZIMA E, DEL POZO MA, SHATTIL S J,etl.Acia在規(guī)律和實質(zhì)研究血管在應(yīng)力作用下結(jié)構(gòu)和功能重tion of integrins in endothelial cells by fluid shear stress me建所依據(jù)的生化、分子生物學(xué)基礎(chǔ)和啟動血管重建的diates Rho-dependent cytoskeletal alignment[ J ]. EMBO剪應(yīng)力反應(yīng)元件這一內(nèi)在機(jī)制,尤其采用多種離體和20012017):639-4647[6] DRISS A B, DEVAUX C, HENRION D et al. Hemodynam在體的實驗?zāi)Ｐ湍M多種力、復(fù)雜流動對血管重建的ic stresses induce endothelial dysfunction and remodeling of影響和多種新方法結(jié)合數(shù)值模擬和分析力的作用不pulmonary artery in experimental compensated heart failure僅在理論上可以使整體系列研究立足于該領(lǐng)域的前[J] Circulation200,101(23)2764-2770.沿而且對高血壓、動脈粥樣硬化等疾病的認(rèn)識和防治[7] KIMURA H, OKADA O, TANABE N,eta. Plasma mono都將提供重要的依據(jù)cyte chemoattractant protein-1 and pulmonary vascular re)將宏觀與微觀相結(jié)合,以弄清應(yīng)力對血管重建sistance in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med 2001 164(2)319-324的結(jié)構(gòu)功能變化和啟動元件為重點闡明應(yīng)力與血管[8] LANGILLE B L. Morphologic responses of endothelium to重建相關(guān)的實質(zhì)。shear stress: reorganization of the adherens junction[ J]2)將離體模型與動物實驗相結(jié)合以分解和綜合Microcirculation, 2001 8(3) 195-206多元因素對血管重建的變化為依據(jù)實現(xiàn)血管在錯綜[9] TUTTLEJ L, NACHREINER R D, BHULLER A S et al交織的應(yīng)力作用下重建變化的數(shù)值擬合和計算機(jī)Shear level influences resistance artery remodeling: wall di仿真。mensions, cell density and eNOS expression[ J ]. AmPhysiol Heart Circ Physiol 2001 281( 3)H1380-3893)將血流因素與血管特征相結(jié)合以模擬在體復(fù)[10] WARD M R, JEREMIAS A, HUEGEL H,eta. Accentu雜流動為主線提出應(yīng)力對高血壓和動脈粥樣硬化血中國煤化工 n side of atherosclerotic le管重建的作用和影響。5(5)523-5264)建立在離體和活體可靠的檢測技術(shù)方法是研[1THCNMHGOZAWA K et al. Ca?+究力學(xué)行為與血管重建的精細(xì)變化和準(zhǔn)確分析的and phosphatidylinositol 3-kinase -dependent nitric oxide前提。generation in lung endothelial cells in situ with ischemia[J] Biol chen20002751)39807-39810通過上述研究以血管重建為對象以研究力學(xué)行[12] MALEK A M,UMOs, Mechanism of endothelial cell為與血管結(jié)構(gòu)功能變化關(guān)系為主線,以宏觀和微觀相shape change and cytoskeletal remodeling in response to第26卷第8期王貴學(xué)等:血液動力學(xué)因素對血管重建的影響105fluid shear stres[ J I Cell Sci 1996 109( Pt 4)213cs of focal adhesion kinase in the mechanotaxis of endothe[13] SATCHER R, DEWEY C F JR HARTWIG J H. Me-lial cell[J]. Proc Natl Acad Sci U SA, 2002, 99(6)chanical remodeling of the endothelial surface and actin cy3546-3551toskeleton induced by fluid flow[J] Microcirculation,[21]陶祖萊組織工程中的生物力學(xué)問題J]醫(yī)用生物力997A(4)#39-45314] ISHIKAWA Y, ASUWA N, ISHII T, et al. Collagen alter- 22] LIU ZHANGRONG , HE FENG XU GANG et al. 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Department of Anatomy the Third Military Medical University Chongqing 400038, ChinaAbstract The growth and remodeling of blood vessel under mechanical stress is one of the most active growth pointsProgress in research of effects of hemodynamic factors on vascular remodeling at home and abroad is reviewed. The re-search focus and direction in mechanical stress action and vascular remodeling for the future are proposed. Recent re-search shows that remodeling of vascular system has being carried out through the life and is considered as an importantfactor of induced atherosclerosis and hypertension. Hemodynamic factors play an important role in vascular remodelingThey affect the morphology structure cytoskeletal alignment migration proliferation apoptosis of endothelial cellsand affect uptake and metabolism of lipoprotein and other macromolecular substances in blood vessel wall and regulatesynthesis secretion and expression of bioactive substances, and further influence the remodeling of structure and fundtion of blood vessel. Future emphases lie in utilizing various models中國煤化工 culating the effect of vaand complex flows on vascular remodelingCNMHGascular remodeling of structure and function in response to shear stresIne mecnanism to initiate shear stressresponse element during the vascular remodelinKey words chemodynamic factors vascular remodeling atherosclerosis hypertension編輯陳移峰)