河南化工●26.HENAN CHEMICAL INDUSTRY2011年4月第28卷 第4期(下)阿達帕林的合成韓會娟' ,胡林峰'，荊瑞俊'，俞寧, 劉玉霞’(1. 河南科技學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南新鄉(xiāng)453003 :2.河南新鄉(xiāng)市環(huán)境保護監(jiān)測站.河南新鄉(xiāng)453000 ; 3.河南省化工研究所有限責(zé)任公司.河南鄭州450052)[摘要]阿達 帕林(adapelene),商品名稱達芙文(Diferin),主要用于尋常痤瘡的局部治療。該化合物是法國GIRDGalderma公司開發(fā)的專利產(chǎn)品1-2]。我國于1998年批準(zhǔn)進口該藥,國內(nèi)尚未工業(yè)化生產(chǎn)。本文以金剛烷醇與.對渙苯酚為原料,經(jīng)傅一克酚羥基甲基化、偶聯(lián)、皂化等反應(yīng)制得,通過工藝優(yōu)化及純化改進,使工藝更簡單易工業(yè)化,產(chǎn)品收率和純度更高。[關(guān)鍵詞]阿達帕林;瘦瘡 ;合成[中圖分類號] TQ463.2 [文獻標(biāo)識碼] A[文章編號] 1003 -3467(2011 )08 -0026 -03化,由于濃硫酸的強酸性和氧化性,不僅能使對溴苯1前言酚和產(chǎn)物2-(1 -金剛烷基) -4-溴苯酚氧化,而阿達帕林是第三代維A酸類藥物,其化學(xué)名為且能使它們與濃硫酸反應(yīng)生產(chǎn)相應(yīng)的副產(chǎn)物硫酸6-[3-(1-金剛烷基)-4一甲氧基苯基)]-2-酯5。其次,碘甲烷與氫化鈉都是難于儲存和操作萘甲酸。于2000年7月得到美國FDA批準(zhǔn),2000的試劑,而且2-(1 -金剛烷基) -4-溴苯甲醚的年11月在美國作為非處方藥(OTC)首次上市,其凝產(chǎn)率只有68% ,這在- - 條多步合成的路線中是應(yīng)該膠劑(0. 1% )的商品名為“達芙文”。因其對受體的盡量避免的。2-(1-金剛烷基) -4-溴苯甲醚與選擇性強,不良反應(yīng)小,治療濃度低,在治療痤瘡過6-溴-2-萘甲酸甲酯的Negishi 交叉偶聯(lián)是本路程中兼具抗炎作用,可有效改善炎性皮損,因而在臨線的核心。然而,由于無水氯化鋅極易吸水,因此化床上得到了廣泛應(yīng)用。學(xué)計量量的有機鋅試劑的制備其操作難度是相當(dāng)大CIRD Galderma公司分別于1988 年和1995年的。而且由格氏試劑制得的有機鋅試劑是- -種很黏以專利和論文“的形式公開了阿達帕林的實驗稠的液體.如不大量稀釋根本無法攪拌或抽取。大室合成路線,目前為止還沒有有關(guān)阿達帕林的工業(yè)量金屬試劑的參與也勢必給最終產(chǎn)物的純化帶來困化路線報道。首先由1-金剛烷醇、對溴苯酚經(jīng)以難(如重金屬離子的去除)。文獻[5 ]報道6-[3-濃硫酸為催化劑的Friedel - Ggrafts烷基化得2-(1(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2 -萘甲酸甲酯-金剛烷基) -4-溴苯酚;再與碘甲烷與氫化鈉作的粗產(chǎn)物必須經(jīng)過柱色譜分離純化,而這對于工業(yè)用下甲基化得2-(1-金剛烷基) -4-溴苯甲醚;生產(chǎn)來說是很不經(jīng)濟的。然后制成格氏試劑，格氏試劑與無水氯化鋅反應(yīng)制本研究綜合已檢索到的文獻報道,結(jié)合國內(nèi)的得有機鋅試劑,再在NiCl2 (dppe )催化下,有機鋅試原料供應(yīng)情況,選取金剛烷醇與對溴苯酚為原料,經(jīng)劑與6-溴-2-萘甲酸甲酯進行Negishi 交叉偶聯(lián)傅一克、酚羥基甲基化、偶聯(lián)、皂化等反應(yīng)合成阿達反應(yīng)制得6-[3-(1-金剛烷基) -4-甲氧苯基帕林,摒棄了文獻中用柱色譜進行純化的方法,使得]-2 -萘甲酸甲酯;經(jīng)K0H水解、酸化即得阿達帕工藝更易于工業(yè)化生產(chǎn),優(yōu)化后的工藝所得產(chǎn)品收林;四步的總產(chǎn)率37%。率和純度更高。首先,第一步濃硫酸催化Friedel - Crafts烷基反應(yīng)式如下頁所示:中國煤化工收稿日期:2011 -04-07MHCNMHG作者簡介:韓會娟(1981 - ),女,碩士,主要從事新藥研發(fā). E - mail:huijuanbane 103. com河南化工2011年4月第28卷 第4期(下)HENAN CHEMICAL INDUSTRY●27.Br) HLSO4辦CHyLBr MgTHEMgBrI AcOH- -BrK,CO辦。~oFMeOOHHO'MeO'格氏試劑COOH, .COOH,ZnC2z田有機鋅試劑COOH!) KOH,McOH2) HCI1.6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-蔡甲酸即阿達帕林2.2-(1- 金剛烷基)-4-溴苯酚3.2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚4.6-[3-(1- 金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸甲酯圍1阿達帕林合 成路線圖在250mL圓底燒瓶里依次加入DMF39mL、產(chǎn)2實驗部分物(2)6.0 g、CH, 17.8 mL、無水碳酸鉀9.9 g,于室2.1實驗所 用主要試劑和儀器的型號規(guī)格溫攪拌24 h;過濾,濾液可循環(huán)使用,以降低成本,濾Bruker DPX - 400M核磁共振儀, Waters液質(zhì)聯(lián)餅用100 mL水分三次充分洗滌。濾餅在50 C常壓鼓風(fēng)干燥16 h,得白色粉末6.0 g, 收率為:96.0% ;用,pH復(fù)合精密酸度計。1-金剛烷醇(工業(yè)級,北京精益精化工有限公(文獻收率[3)68% ,熔點138~ 139 C)。TLC跟蹤檢司),對溴苯酚(工業(yè)級,青島三力本諾化學(xué)工業(yè)有測終點(展開劑:正己烷:乙酸乙酯=4: 1)。.限公司),碘甲烷(分析純,山東綠生生化科技有限2.2.3 6-[3-(1-金剛烷基)-4- 甲氧苯基]-2-蔡甲酸甲酯合成公司) ,其他主要原料的含量≥98.5%。取5 g產(chǎn)物(3)與30 mL THF攪拌30 min,備作2.2實驗操作步驟 .滴加用。氮氣保護下,向250 mL三頸瓶內(nèi)依次加入2.2.1 2-(1 -金剛烷基)-4-溴苯酚合成在250mL圓底燒瓶依次加入二氯甲烷60mL、THF12 mL、鎂屑1.95 g、碘0.026 g、碘甲烷1 mL,攪1-金剛烷醇15.2 g(0. 10 mol)、對溴苯酚17.3 g拌10 min,開始微加熱。并滴加10 mL(3)與THF的(0. 10 mol), 攪拌至全溶,為微棕色透明液,于常溫混合液,引發(fā)反應(yīng)液,反應(yīng)液顏色由紅棕色-→橘黃色-+黃色→乳白色,于反應(yīng)液微回流下滴加剩余的20緩慢滴加濃硫酸5.5 mL和冰醋酸27.5 mL的混合mL產(chǎn)物(3)與THF的混合液,約1 h滴加完畢,滴液,約2 h滴畢,于室溫攪拌反應(yīng)16 h,過濾,母液可畢,反應(yīng)液顏色為黑色透明,再攪拌30 min,降溫至循環(huán)使用,濾餅用二氯甲烷充分洗滌,洗滌用的母液室溫,將反應(yīng)液傾倒人另一個事先已干燥好的圓底可與過濾的母液合并后套用,濾餅再用大量水洗滌,燒瓶里,于室溫下滴加3.68 g無水氯化鋅與30 mL再過濾,加過量水?dāng)嚢?加NaHCO,調(diào)pH值為6,攪THF的混合液,滴畢,反應(yīng)物為白色膏狀物,加入拌30 min,過濾。濾餅用100 mL水分三次充分洗DPPE 0.075 g,反應(yīng)液顏色為棕色,緩慢滴加6-溴滌,得白色固體28.09 g,于50 ~60 C下常壓鼓風(fēng)千-2-萘甲酸甲酯3.44 g和30 mL THF的混合液,燥,得白色固體粉末,熔點138 ~ 140C ,收率:91.5%加畢,中國煤化工壓蒸除溶劑,用(文獻收率')86% ,熔點140~141 C)。TLC跟蹤檢以回收,再減壓整除余CNMHG1測終點(展開劑:正已烷:二氯甲烷=1: 3)。下的Thr ,加眾凹mc 1,P件血土門溫為80 C ,過濾，2.2.2 2-(1-金剛烷基)-4-澳苯甲醚合成濾餅用100 mL蒸餾水分三次充分洗滌,50 C下常河南化工●28.HENAN CHEMICAL INDUSTRY2011年4月第28卷 第4期(下)壓鼓風(fēng)千燥16 h,得類白色固體6.78 g。TLC(展開5: 0.5)。劑:正已烷:二氯甲烷=1: 1)跟蹤檢測終點。無需2.2.5 阿達 帕林的純化精制純化可直接進行下一步反應(yīng)。在500 mL三頸瓶內(nèi)加入,氯仿118 mL,濕重的2.2.4 6-[3-(1-金剛烷基)-4- 甲氧苯基]-產(chǎn)物(1 )23 g,攪拌不溶,回流24 h,趁熱過濾,濾餅2-萘甲酸甲酯合成用10 mL氯仿分兩次洗滌,于500 mL三頸瓶內(nèi)加入在500mL三頸瓶內(nèi)加入蒸餾水280mL,THF180 mL,23.5 g濕濾餅，攪拌不溶,加熱回流至NaOH15.3 g,攪拌至全溶,加人THF150 mL,產(chǎn)物全溶,為微黃色透明液,全溶后,趁熱過濾,以除去少(4)30.0 g,攪拌為微黃色漿狀物,加熱至回流,回流量不溶物,將濾液返回至500 mL三頸瓶內(nèi),常壓蒸反應(yīng)16 h,反應(yīng)結(jié)束,停止加熱自然降溫至室溫,加餾濃縮,蒸至50 mL,回流1 h, 放料至燒杯中,冷至人高純水500mL,得類白色漿狀物,用31%鹽酸調(diào)10 C以下,過濾,得類白色固體,用大量150 mL蒸pH值為1。調(diào)畢,攪拌2 h,離心過濾,得類白色固餾水充分分四次洗滌,常壓50 C干燥16 h,得類白.體。固體用蒸餾水充分洗滌至pH值為7,過濾,于色固體5.5g,濾液旋干以回收利用。熔點為319~60 C下常壓干燥16 h,得類白色固體25.0 g,收率為321C (文獻[):熔點319 ~3229C),純度為99.2%86. 2%。TLC跟蹤檢測終點(展開劑:氯仿:甲醇= (HPLC 歸一化法)。556.5753555 4532515圉2阿達帕林 的' HNMR圉由圖2阿達帕林的'HNMR(DMSO)圖可知,δ:.了柱色譜分離,使工藝更簡單,易于操作。1.75(6H,s) 2.06(3H,s)、2. 13(6H,s),相當(dāng)于15參考文獻:個氫,為金剛烷基上的15個H。3. 86(3H,s),相當(dāng).于3個H,為苯環(huán)上甲氧基上的3個H7.10(1H,[1 ] Bershad s, Kranjac Singer C,Parente JE,etal. Sccesfuld),7.57(1H,d),7. 65(1H,dd),7.88(1H,dd),treatment of acne vulgaris using a new method. results of a7.97(1H, dd),8.07(1H,d),8. 15(1H,d),8. 22randomized vehicle - contolled trial of short - contact(1H,brs),8. 60(1H,br s)的吸收峰,相當(dāng)于9個therapy with 0. 1% tazarotene gel [J ]. Arch dermatol,2002,138:481 - 489.H,為芳環(huán).上的H,阿達帕林結(jié)構(gòu)中所有的氫都得到[2] 何志新.王寶璽,渠 濤,等.他扎羅汀乳膏與阿達帕了合理的歸屬,液質(zhì)聯(lián)用檢測也得到阿達帕林純度林凝膠隨機對照治療尋常型多中心臨床試驗[J].中在95%以上。國臨床藥理學(xué)雜質(zhì),2003 ,19(5):330 -333.[3] Shroot B, Michel s. Pharmacology and chemistry of ada-3結(jié)果與討論palene[] ].J Am Acad Derm atol, 1997 ,36:96 - 103.經(jīng)過我們優(yōu)化工藝,①第一步用濃硫酸和冰醋[4] Shroot B, Eustache J, Bernardon JM. Benzonaphthalenic酸混酸催化Friedel - Crafts烷基化反應(yīng),有效避免derivatives and their use in pharmnacy and cosmeics[P]US:4717720,1988 -01 -05.了原料被氧化和副產(chǎn)物硫酸酯的生成，使得反應(yīng)收[4] 田維成,王慶河,程卵生.阿達帕林的合咸[J]中國藥率由86%提高到91.5%;②用DMF作溶劑,與碘甲物化學(xué)雜志,2008,18(2):112-113.烷進行酚羥基甲基化反應(yīng),增加了反應(yīng)物的溶解性，使反應(yīng)收率由68%提高到96.0%;③純化方法避免中國煤化工MYHCNMHG