醫(yī)學(xué)綜述2008年1月第14卷第1期 Medical Recapitulat,Jn200vd14,No1乙醇性肝病黃慶科(綜述),林菊生(審校)(1溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,浙江溫州3250002華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科,武漢4300中圖分類(lèi)號(hào):R575.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):10062084(2008)01-008404摘要:乙醇性肝病是一有特異性病理生理改變的肝臟損傷。乙醇性肝病在組織瘸理學(xué)上主入量是個(gè)體化的而且已明確有很多要表現(xiàn)為3種形式:乙醉性脂肪肝、乙醇性肝類(lèi)和乙醇性肝硬化。乙醉性肝病的發(fā)病機(jī)制尚不酗酒以外的因素決定乙醇性肝損害的明確但免要機(jī)制和自由基損傷被認(rèn)為起重要作用。乙性肝病的臨床表觀包括乏力不適,黃敏感性。如一些特殊基因的多態(tài)性皰等。治療的主要措施是戒酒、感染和門(mén)脈高壓等并發(fā)癥的處理、營(yíng)養(yǎng)支持可預(yù)示某些特殊人群對(duì)乙醇的肝毒性關(guān)鍵詞:乙醇;肝疾病;肝硬化有更大的敏感性,尤其是TNF激動(dòng)子filiated Hospital of Wendar UANG Qing-ke2, LIN Ju-sheng2.(1. epartment of gastroenterology,Fm的突變和乙醇代謝酶系統(tǒng)的突變包Alcoholic Liver Diseaseh4Mdm0,m0括乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶和微粒體氧化酶系統(tǒng)。肝炎病毒感染也可加重e,由 a has three manifestations in histopathe, uding alcoholic fatty liver, alcoholic hepatitis and,AD患者的肝損害,另外有些研究coholic cirthosis. The pathogenesis of alcoholic liver disease is not very clear, but immunological mechanism示肥胖可能是一危險(xiǎn)因素。and free radical injury are considered to play important role in its genesis. The elinical manifestation of alco-AID的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。乙醇本hole liver disease includes debility, complaint, jaundice and so on. Its main therapy includes stoping drinking, treating its complications such as infection, portal hypertention and so on and nutritional support身對(duì)肝臟組織細(xì)胞有直接損傷作用。Key words: Alcohol; Liver disease; Cirmho乙醇是脂溶性物質(zhì),它破壞生物膜的脂質(zhì)雙分子層,改變膜的順應(yīng)性及對(duì)乙醇性肝病( alcoholic liver disease,AID)在西方國(guó)家是常鈣的通透性,影響膜的結(jié)構(gòu)和功能。同樣也破壞線粒體膜的見(jiàn)的疾病和主要死亡原因之一。近來(lái)隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)結(jié)構(gòu)和功能。乙醇還可通過(guò)氧化應(yīng)激引起肝臟損傷。乙醇在展,乙醇的消耗量增加,AID明顯增多。ALD在組織病理學(xué)上肝細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)氧化過(guò)程中,導(dǎo)致輔酶Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔主要表現(xiàn)為3種形式:乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎和乙醇性肝酶Ⅰ,使還原型輔酶Ⅰ輔酶I的比值明顯增高,進(jìn)而出現(xiàn)氧硬化,這3種形式可單獨(dú)或混和存在。AID的發(fā)病機(jī)制較復(fù)化還原作用的改變,產(chǎn)生過(guò)多的氧應(yīng)激產(chǎn)物,如OH、O2雜,乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟可發(fā)生直接和間接損傷。治療H2O2等自由基,這些自由基可激活磷脂酶及脂質(zhì)過(guò)氧化反的主要措施是戒酒、感染和門(mén)脈高壓等并發(fā)癥的處理、營(yíng)養(yǎng)支應(yīng),破壞膜磷脂,改變膜通透性和流動(dòng)性,從而改變與膜結(jié)合持,而激素治療尚有爭(zhēng)論。對(duì)于進(jìn)展的乙醇性肝硬化惟一可的酶、受體和離子通道的微環(huán)境,影響其功能。此外脂質(zhì)過(guò)氧治愈的方法是肝移植?；€影響DNA和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。正常肝內(nèi)存在抗氧1發(fā)病機(jī)制化物質(zhì),如谷胱甘肽和維生素A、C、E等。長(zhǎng)期酗酒者,肝細(xì)體攝人的乙醇主要在十二指腸、上段回腸以及胃通過(guò)胞內(nèi)谷胱甘肽含量明顯降低,以線粒體最為明顯,從而加劇對(duì)單純擴(kuò)散吸收,進(jìn)入血循環(huán)后迅速分布,在肝、肺及腦部等血線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損害。長(zhǎng)期飲酒造成的營(yíng)養(yǎng)吸收不良也管分布較多的器官很快達(dá)到平衡。乙醉在體內(nèi)不能儲(chǔ)存,使食物中抗氧化劑吸收減少。因此,長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)促主要在肝臟內(nèi)被乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)所氧化氧化物質(zhì)產(chǎn)生明顯增多和抗氧化物質(zhì)的減少,促發(fā)氧化應(yīng)激代謝。當(dāng)血循環(huán)中乙醇含量較低時(shí),主要由乙醇脫氫酶代謝。最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡或凋亡當(dāng)乙醇水平很高時(shí)或長(zhǎng)期飲酒者,則主要由微粒體乙醇氧化乙醇的主要中間代謝產(chǎn)物乙醛對(duì)肝細(xì)胞損傷更為突出酶系統(tǒng)起作用,其功能依賴于細(xì)胞色素F50。乙醇經(jīng)上述酶并且可以阻止其自身在線粒體的氧化,使這一毒性物質(zhì)不斷解途徑代謝后的主要代謝物是乙醛,同時(shí)還產(chǎn)生氧應(yīng)激產(chǎn)物。增加。乙醛能降低肝臟對(duì)脂肪酸的氧化;損傷線粒體,抑制乙醛隨后又被乙醛脫氫酶氧化代謝為乙酸,最終的產(chǎn)物是二羧酸循環(huán);影響肝臟的微管系統(tǒng)造成脂質(zhì)和蛋白質(zhì)在肝臟細(xì)氧化碳和水。長(zhǎng)期乙醇攝入可致乙醇脫氫酶活性減低,不能胞中沉積;與細(xì)胞膜結(jié)合而改變其通透性及流動(dòng)性;抑制及時(shí)代謝乙醛,而導(dǎo)致過(guò)多的乙醛在體內(nèi)(主要在肝臟局部)DNA的修復(fù)和DNA中胞嘧啶的甲基化,從而抑制細(xì)胞的分化潴留及損傷組織的再生、修復(fù)口。乙醛主要在肝小葉中央?yún)^(qū)產(chǎn)生發(fā)生ALD所需要乙醇的量大約為每天80g,并持續(xù)數(shù)年。增多,古心量最低,最容易出現(xiàn)缺在乙醇攝入量相同的情況下,女性發(fā)生ALD的危險(xiǎn)性要明顯氧性拉中國(guó)煤化工統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基,其高于男性。以往認(rèn)為女性胃內(nèi)乙醇脫氫酶量少活性低是危本身自CNMHG梅蛋白結(jié)合,使谷胱甘險(xiǎn)性增高的原因,現(xiàn)認(rèn)為與女性飲酒后內(nèi)毒素水平高及雌激肽水平下降,機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力減弱難以清除過(guò)多的自素上調(diào)內(nèi)毒素受體CD4和核因子kB與腫瘤壞死因子(tmor由基。當(dāng)生成的活性氧量超過(guò)了超氧化物歧化酶或谷胱甘肽necrosis factor,TNF)-a的表達(dá)有關(guān)。然而發(fā)生ALD的乙醇攝等抗氧化因子的清除能力時(shí),肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)導(dǎo)致醫(yī)學(xué)綜述2008年1月第14卷第1期 Medical Recapitulate,lan200vol.14No肝細(xì)胞損傷。脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致丙二醛和4羥壬烯酸的產(chǎn)生,化,它們可先后順序出現(xiàn)或并存。乙醇性肝炎時(shí)可表現(xiàn)有乏其含量反映了體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的水平,而且也能作為人體損力不適、厭食、營(yíng)養(yǎng)不良、發(fā)熱、黃疸、惡心、嘔吐等,體征常有傷的損害因子。乙醛作為一高活性物可以和蛋白、核酸、磷脂肝腫大伴觸痛,皮膚紅斑及顏面部毛細(xì)血管擴(kuò)張。乙醇性肝上的氨基酸共價(jià)結(jié)合,形成穩(wěn)定的加合物,從而改變了原來(lái)的硬化的臨床表現(xiàn)與非酒精性肝硬化類(lèi)似,可見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣功能,如和微管蛋白結(jié)合后損害蛋白分泌,導(dǎo)致水與離子的潴腮腺腫大、男性乳房發(fā)育、牌大和食管靜脈曲張破裂出血,也留,細(xì)胞容量增加發(fā)生氣球樣變;與酶結(jié)合導(dǎo)致酶活性下降;可出現(xiàn)腹水及肝性腦病同時(shí)加合物形成作為一新的抗原物質(zhì),可引起機(jī)體的免役反乙醇性肝硬化患者可發(fā)生門(mén)脈高壓,而單純乙醇性肝炎應(yīng)。乙醛和丙二醛不但各自能與蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物患者也可發(fā)生門(mén)脈高壓,因?yàn)橐掖伎芍苯釉黾娱T(mén)脈壓力,促進(jìn)者還能互相促進(jìn)對(duì)方的活性,共同與蛋白質(zhì)結(jié)合形成丙二醛肝內(nèi)血管阻力增加和門(mén)脈高壓。通常門(mén)脈高壓包括食管靜脈乙醛復(fù)合物,改變蛋白質(zhì)原來(lái)的功能,可導(dǎo)致蛋白酶失活、蛋破裂出血腹水及自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征,所有以上均提白修復(fù)功能損害、自身抗體形成、谷胱甘肽耗竭、線粒體損傷示疾病嚴(yán)重并預(yù)后不良。和氧利用障礙,還能直接刺激膠原蛋白的合成,從而促進(jìn)肝纖感染是乙醇性肝炎患者最常見(jiàn)的死亡原因之一。營(yíng)養(yǎng)不維化的發(fā)生。良、肝硬化、院內(nèi)侵襲性操作都會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外,乙在AID肝組織中有明顯的鐵沉積,且肝臟鐵質(zhì)沉積與醇導(dǎo)致的腸道對(duì)微生物屏障下降也會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。由于和乙醇ALD生存率負(fù)相關(guān)。ALD患者肝內(nèi)鐵質(zhì)積聚過(guò)多可能與氧化性肝炎患者免疫功能相關(guān),需對(duì)感染和侵襲性操作進(jìn)行仔細(xì)應(yīng)激反應(yīng)加劇有關(guān),氧化應(yīng)激使鐵蛋白基因的mRNA表達(dá)增評(píng)估。通常頻繁發(fā)生的感染包括自發(fā)性腹膜炎、吸人性肺炎、加,從而上調(diào)鐵調(diào)節(jié)蛋白活性,致肝細(xì)胞游離鐵增多。鐵通過(guò)下肢蜂窩組織炎催化超氧化物和過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼜?qiáng)有力的氧化劑如羥自由3輔助檢查及診斷基而引起氧化應(yīng)激,通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及蛋白和核酸的氧飲酒史是診斷ALD所必需的依據(jù)。2002年中國(guó)制訂的化引起組織損傷并直接刺激膠原纖維增生,導(dǎo)致纖維化。診斷標(biāo)準(zhǔn)為:折合乙醇量>40g/d,女性≥20gd,飲酒時(shí)間超過(guò)最近幾年研究證實(shí),腸源性內(nèi)毒素是引起AID的重要因5年,或2周內(nèi)有大量飲酒史(>80g/d)。很多調(diào)查表曾被用素。通過(guò)抑制腸道革蘭陰性菌及其內(nèi)毒素的產(chǎn)生,能極大地來(lái)評(píng)價(jià)酗酒的程度。1個(gè)較常用的評(píng)估表是CAGE調(diào)查表,減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ALD的發(fā)生和嚴(yán)重程度。而單純內(nèi)毒素處理內(nèi)容包括:你是否想過(guò)減少( cut down)你的飲酒量?當(dāng)有人指也可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)類(lèi)似ALD的肝臟病理變化。酗酒時(shí)責(zé)你飲酒時(shí)你是否感到憤怒( annoyed)?你是否因飲酒而感到因腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸黏膜通透性增加、腸細(xì)菌移位以及免沮喪或內(nèi)疚( guilty)?你是否早上一起床就飲酒或者以飲酒刺疫功能受抑制等,導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥。腸源性內(nèi)毒素首激精神來(lái)通宵(eye- opener)工作?對(duì)這些問(wèn)題的肯定答案都需先與血液中結(jié)合蛋白形成復(fù)合物而轉(zhuǎn)運(yùn),到達(dá)肝臟后與要進(jìn)一步的調(diào)查。Kupffer細(xì)胞的內(nèi)毒素受體CD4結(jié)合并激活 Kupffer細(xì)胞,這然而患者甚至是他的家人經(jīng)常會(huì)隱瞞飲酒史,CACE調(diào)激活通過(guò)Tol樣受體4介導(dǎo),并有 NADPH氧化酶的參與。查表易受影響因此很多生化標(biāo)志物就被研究用來(lái)檢測(cè)。大NADPH氧化酶激活后產(chǎn)生活性氧,后者進(jìn)一步使核因子kB部分的血清標(biāo)志物都是在對(duì)肝功能損傷檢查的基礎(chǔ)上間接評(píng)復(fù)體激活,使kB解離并降解。核因子kB轉(zhuǎn)位人Kupr細(xì)胞估酗酒程度,包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( alanine transaminase核,啟動(dòng)以TNF-a為主的多種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄,生成和釋放L)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( aspartatetransaminase,AST)水平、ASTTNFa等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥形成6ALT比值和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平。AST水平升高的敏感度TNFa作為巨噬細(xì)胞釋放的因子在1975年被首先發(fā)現(xiàn),(50%)要高于ALT(3%),但ALT的特異度(86%)要高于AST能造成細(xì)胞的變性和壞死。TNF基因轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生相對(duì)分子質(zhì)(82%)。ALT、AST可高于正常值5~10倍,但一般低于量為17×103的無(wú)活性蛋白,然后聚合形成相對(duì)分子質(zhì)量為5mkaL,而且AST水平往往高于ALT,80%患者 AST/ALT比值51x102的活性TNFa?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)絕大部分細(xì)胞有兩種不同的1。二者比值倒置時(shí)需除外病毒性肝炎及自身免疫性疾TNF受體,相對(duì)分子質(zhì)量為55×103和75×103的受體。循病,或有非乙醇性脂肪肝炎存在。y谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶中度至高環(huán)中的TNFa大部分是和相對(duì)分子質(zhì)量為55×103的受體結(jié)度升高敏感性高但特異性差,因?yàn)閥谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在很多合,造成鏈接反應(yīng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TNF在乙醇性肝炎肝損傷的其他臟器中存在,且很多藥物可使其升高。當(dāng)戒酒>4周后發(fā)病機(jī)制中起重要作用。TNFa的生物學(xué)反應(yīng)如發(fā)熱、中性ALT、AST水平和y谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可顯著下降。因?yàn)橐掖剂＜?xì)胞上升、低血壓等,在急性乙醇性肝炎患者中也能觀察對(duì)骨髓有毒性,平均紅細(xì)胞容積也被用來(lái)評(píng)價(jià)酗酒程度,但敏到。研究顯示,乙醇性肝炎患者血漿TNFa水平升高,并和死感性通常<50%。一些新的實(shí)驗(yàn)室檢查,包括無(wú)糖轉(zhuǎn)鐵蛋白亡相關(guān)。而且乙醇性肝炎患者外周血單核細(xì)胞和 Kupffer細(xì)和線粒體ASsT,以及無(wú)糖轉(zhuǎn)鐵蛋白和總轉(zhuǎn)鐵蛋白比值、線粒體胞產(chǎn)生TNFa增多,提示這些患者對(duì)內(nèi)毒素刺激TNF釋放的ST和總AST的比值近來(lái)正被研究。白細(xì)胞升高,一般在12閾值降低。十問(wèn)陽(yáng)玄葉出可有類(lèi)白血病反應(yīng)。其他2臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥生化中國(guó)煤化ALD分為乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎和乙醇性肝硬化。CNMHG素水平明顯升高凝血大部分人經(jīng)一段時(shí)間的酗酒后發(fā)生脂肪肝。然而這過(guò)程通常酶原時(shí)間延長(zhǎng)及低蛋白血癥。和轉(zhuǎn)氨酶水平相比較凝血酶是無(wú)癥狀的,常僅有輕度肝大戒酒后也完全可逆。經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間原時(shí)間和膽紅素水平反應(yīng)了乙醇性肝炎的嚴(yán)重程度,對(duì)預(yù)后酗酒后有15%~20%進(jìn)展為乙醇性肝炎和(或)乙醇性肝硬有重要意義。較常用的評(píng)價(jià)方法是功能評(píng)估( discriminant醫(yī)學(xué)綜述208年1月第14卷第1期 Medical Recapitulate,an2008,Vo.14,No表1格拉斯哥乙醇性肝炎評(píng)分之久。繼續(xù)飲酒則預(yù)后不良,7年生存率僅為50%,而戒酒的指標(biāo)1分3分為80%。生存率也受到是否發(fā)生肝硬化及其并發(fā)癥的影響輔助治療要求一個(gè)集體,包括輔助治療專(zhuān)家、普通護(hù)理人員血白細(xì)胞(10°)15心理學(xué)專(zhuān)家的共同配合。4.2營(yíng)養(yǎng)到目前為止,還沒(méi)有證據(jù)表明營(yíng)養(yǎng)不良是乙醇性尿素氮(mmo/L)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值肝損傷的直接原因。由于各種因素如食欲下降、惡心、嘔吐、總膽紅素(mg/L)74-148腦病、腸道吸收障礙等,進(jìn)展期ALD患者均有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良,予營(yíng)養(yǎng)支持來(lái)提供能量和維持正氮平衡是必要的function,DF)系統(tǒng)。DF=46×[凝血酶原時(shí)間值-正常對(duì)照而且,ALD患者因?yàn)榧膊?yīng)激,其對(duì)蛋白和能量的需求會(huì)增(s)]+血清膽紅素值(mg/L)/10。DF值超過(guò)32提示患者有很善患者的病死率。然而,過(guò)量的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)并不會(huì)帶來(lái)更多的高的病死率2月內(nèi)病死率>50%。另一些臨床評(píng)分包括終益處。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是首選的,但是有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者及腸梗末期肝病模型和格拉斯哥酒精性肝炎評(píng)分。終末期肝病模阻腦病昏迷的患者只能予全胃腸外營(yíng)養(yǎng)。腸外營(yíng)養(yǎng)支持可型:3.8×kg血清膽紅素值(mgL)/0+1.2xkg國(guó)際化標(biāo)帶來(lái)并發(fā)癥特別是院內(nèi)感染的發(fā)生,影響患者的生存率。準(zhǔn)比值+96×g肌酐(mgL)10.在一項(xiàng)研究中終末期肝常腦病并不需要限制蛋白,大部分患者可每餐進(jìn)食60g蛋白病模型評(píng)分>11的患者1個(gè)月生存率為45%,而<1的生存有嚴(yán)重腦病的患者進(jìn)食蛋白會(huì)加深腦病,因此需考慮支鏈氨率為96%,它的敏感性和DF評(píng)分相似但特異性要好。格拉基酸或植物蛋白替代。有些研究顯示合成類(lèi)固醇如甲氧氫斯哥酒精性肝炎評(píng)分見(jiàn)表1,>9分的患者預(yù)后差。龍可用于營(yíng)養(yǎng)不良患者,但需進(jìn)一步研究證實(shí)。AID中B族多普勒超聲是一有效的輔助檢查,可排除膽囊炎、膽管梗維生素缺乏普遍,尤其是維生素B1、維生素B、維生素B2和阻、肝靜脈血栓等。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟回聲改變,伴有肝臟葉酸。由于乙醇中毒者及營(yíng)養(yǎng)不良者對(duì)B族維生素口服吸體積增大。影像學(xué)(超聲和Cr)上脂肪浸潤(rùn)的存在,可能對(duì)診收差,應(yīng)予胃腸外補(bǔ)充,不然易發(fā)生韋尼克腦病。在乙醇中毒斷乙醇性肝損害提供更多證據(jù)。當(dāng)肝臟不規(guī)則縮小結(jié)合其他伴低血糖患者中維生素B1應(yīng)在糖負(fù)荷前給予,不然糖負(fù)荷指標(biāo)如腹水、靜脈曲張脾大往往提示嚴(yán)重的肝硬化。彩色多消耗體內(nèi)維生素B1儲(chǔ)備,可誘發(fā)或加重韋尼克腦病。其他營(yíng)普勒超聲可以發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈血流的變化。養(yǎng)成分的補(bǔ)充及水電解質(zhì)平衡亦很重要。肝活檢對(duì)診斷乙醇性脂肪肝并不是必需的。隨著過(guò)去43皮質(zhì)激素乙醇性肝炎是一種炎癥形式的肝損傷,而且10年肝病的血清學(xué)和基因?qū)W診斷進(jìn)展,乙醇性肝炎通常根據(jù)乙醇性肝炎患者自身免疫標(biāo)記物升高表明自身免疫是損傷臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查而診斷,然而對(duì)于某些患者可能需要通過(guò)發(fā)病機(jī)制之一,為皮質(zhì)激素治療提供了理論基礎(chǔ)。皮質(zhì)激素活檢來(lái)明確診斷和判斷肝損害范圍、嚴(yán)重程度,及排除肝硬化是研究最多的治療藥物,然而經(jīng)多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和相的可能,并對(duì)預(yù)后有重要意義。但肝穿刺對(duì)有凝血障礙和血關(guān)分析后,顯示皮質(zhì)激素對(duì)乙醇性肝炎患者療效并不一致小板減少的患者是有危險(xiǎn)的。對(duì)于這些患者肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)和大部分試驗(yàn)未顯示皮質(zhì)激素對(duì)治療乙醇性肝炎有統(tǒng)計(jì)學(xué)意受益需反復(fù)群酌,當(dāng)診斷有疑問(wèn)及要求特異性治療時(shí),必須行義。但是有研究顯示,皮質(zhì)激素可能對(duì)有肝性腦病的患者有肝活檢,為減少危險(xiǎn)性,可通過(guò)經(jīng)頸靜脈肝活檢。ALD肝活檢*特征有粒細(xì)胞浸潤(rùn)、小葉中央肝細(xì)胞腫脹和壞死、大泡狀和小與生存率相關(guān)的析因統(tǒng)計(jì)分析顯示,皮質(zhì)激素治療對(duì)有泡狀脂肪變性、 Mallory小體、中央?yún)R管區(qū)纖維化。50%-膽紅素升高和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的患者有益。因此,針對(duì)DF9%接受肝活檢的患者中,乙醇性肝炎都并存不同程度的肝評(píng)分超過(guò)32分和(或)有自發(fā)性肝性腦病的患者展開(kāi)了一些硬化。活檢有助于排除其他并發(fā)的疾病如丙型病毒性肝皮質(zhì)激素治療的研究。雖然有些試驗(yàn)表明皮質(zhì)激素可降低炎、血色病或Wlon病。乙醇性肝炎的病理表現(xiàn)和非乙醇性DF評(píng)分超過(guò)32分和(或)有自發(fā)性肝性腦病的患者的病死脂肪肝炎極其相似,但在組織學(xué)病變相似的情況下,乙醇性肝率,生存可延長(zhǎng)1年左右,但是也有研究并沒(méi)有顯示皮質(zhì)激素炎的臨床表現(xiàn)要重于非乙醇性脂肪肝炎對(duì)中重度乙醇性肝炎患者的生存有益,2。由于在試驗(yàn)中的中國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和乙醇性肝病學(xué)組于治療結(jié)果不一致性,有些學(xué)者采用中位數(shù)統(tǒng)計(jì)方法來(lái)評(píng)價(jià)皮2002年10月修訂了乙醇性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)包括乙醇性肝病臨質(zhì)激素對(duì)乙醇性肝炎患者生存率影響效果。其中兩項(xiàng)研究均床診斷標(biāo)準(zhǔn)、乙醇性肝病臨床分型診斷和乙醇性肝病病理診表明皮質(zhì)激素對(duì)沒(méi)有肝性腦病患者無(wú)效。對(duì)于有肝性腦斷標(biāo)準(zhǔn)病的患者,研究認(rèn)為在沒(méi)有消化道出血情況下對(duì)生存率有4治疔定的益處,但另一項(xiàng)研究并不支持這個(gè)結(jié)論。大部分乙醇性戒酒是治療各型AID的關(guān)鍵,其他治療措施都應(yīng)在戒酒肝炎患者并不適于皮質(zhì)激素治療,包括那些DF評(píng)分<32分的基礎(chǔ)上。治療取決于病變的程度,單純脂肪肝除戒酒外無(wú)和沒(méi)和出化道出血、腎衰竭或有需其他處理。對(duì)于乙醇性脂肪肝,曾研究過(guò)很多治療方法,然感染自中國(guó)煤化工的結(jié)果,對(duì)于DF評(píng)分而效果不肯定。CNMHG有感染、消化道出血、4.1戒酒及輔助治療無(wú)論是對(duì)于ALD的短期生存率還是腎衰竭的患者,皮質(zhì)激素可被考慮。然而,在這些選擇的患者長(zhǎng)期生存率,其最重要的影響因素是有無(wú)戒酒。乙醇性脂肪中,對(duì)生存率改善是有限的,為25%-3%,而病死率幾乎為肝患者堅(jiān)持戒酒,臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查會(huì)持續(xù)改善6個(gè)月50%。因此,皮質(zhì)激素的治療還有爭(zhēng)議。醫(yī)學(xué)綜述208年1月第14卷第1期 Medical Recapitulate,an2008,Vol.14,No4.4TNF抗體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,細(xì)胞因子調(diào)節(jié)通過(guò)凋亡和壞用度。研究顯示,患者移植后復(fù)發(fā)酗酒的發(fā)生率為15%死使細(xì)胞死亡是促使和(或)維持乙醇性肝損害的標(biāo)志,特別30%。這些數(shù)據(jù)可能偏低,因?yàn)楹芏嗷颊卟⒉怀姓J(rèn)又酗酒。是凋亡在臨床和實(shí)驗(yàn)的ALD中非常顯著?；赥NFa在對(duì)大部分終末期乙醇性肝病患者作出肝移植決定并不是在移肝損害中起重要作用的,學(xué)者們研究了TNFa抗體對(duì)動(dòng)物慢植中心,而是由他們就診的內(nèi)科醫(yī)師作出,因?yàn)榻^大部分乙醇性乙醇暴露引起肝損害的抑制作用。Iimm等發(fā)現(xiàn)給大性肝硬化患者并不會(huì)主動(dòng)要求肝移植。對(duì)肝移植患者的選擇鼠中單獨(dú)注射TNF-α抗體就能有效減輕慢性乙醇暴露引起的需要有一專(zhuān)家組共同研究,包括肝病專(zhuān)家、外科醫(yī)師、心理專(zhuān)壞死和炎癥。這些研究均提示,抑制TNF-a、其下游信號(hào)或家等。大多移植中心要求患者在肝移植前先接受6個(gè)月的戒Fas可能會(huì)減輕人類(lèi)的ALD。最近一項(xiàng)報(bào)告顯示,已酮可可堿酒去癮治療,移植后生存率明顯提高,且術(shù)后患者再酗酒率較(一種抑制TNF產(chǎn)生的藥物)可能對(duì)乙醇性肝炎患者有效。低。有活動(dòng)性乙醇性肝炎的患者不是肝移植的適應(yīng)證,因人類(lèi)TNF-α單克隆抗體已被證實(shí),對(duì)一些慢性炎癥性疾病如為他們?nèi)狈渚频淖C據(jù)并有很高的圍手術(shù)期病死率。隨著干克羅恩病及血管炎等有效,并已用于臨床。有研究顯示,人類(lèi)細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展和成熟,有可能徹底解決器官來(lái)源和異體移TNFa單克隆抗體能改善乙醇性肝炎患者肝功能指標(biāo)。植排異反應(yīng)這兩大難題。TNF在介導(dǎo)肝臟脂肪變性和炎癥中的作用仍有爭(zhēng)論,且參考文獻(xiàn)單獨(dú)并不能引起乙醇性肝損害。其他的致炎細(xì)胞因子在]王吉耀涂傳濤酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制[]臨床內(nèi)科雜志2004,21(2):73-74急性乙醇相關(guān)肝損害的發(fā)病機(jī)制和(或)癥狀中起一定作用[2 Morgan MY, Sherlock S. Sex-related differences among 100 pater比如ALD患者的白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8水平都升高with alcoholic liver disease[ J] Br Med J, 1977, 1(6066): 939.94并和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此,TNFa抗體的治療作用尚需3]Nens. Giraud V.BotE,a. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease[ J]. Hepatology, 1997, 25(1): 1進(jìn)一步研究。[4]Thiele GM, Worrall S, Tuma DJ, et al. The chem4.5抗氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞膜損傷乙醇誘導(dǎo)肝損傷部分是fects of malondialdehyde-acetaldehyde adducts[J]ClinRes,2001,25(5 Suppl ISRA):2185224s通過(guò)氧化應(yīng)激發(fā)生的,其主要的氧化劑產(chǎn)自NADH的氧化和[5]白曉斌徐曉云,劉浩鐵在酒精性肝病中的作用[].國(guó)外醫(yī)學(xué)(或)細(xì)胞色素P4502E1。而且抗氧化劑包括S輔酶L甲醫(yī)學(xué)地理學(xué)分冊(cè),2005,26(3):125-127[6]楊明杰,周建嫦,黃俊明,等,酒精性肝病發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展硫氨酸和谷胱甘肽,能減輕氧化和抗氧化之間的失平衡。研[刀].中國(guó)公共衛(wèi)生,2003,19(3):367-368究顯示谷胱甘肽能改善肝功能生化指標(biāo)但生存率無(wú)明顯改7 Buchsbaum DG, Buchanan RG, Centor RM,cal. Screening for善。同樣的也曾有過(guò)給予維生素E100/d,共3個(gè)月,但未buse using CAGE1991,115(10):774777能改善生化指標(biāo)。[ 8] David A, Obaid S. Alcoholic hepatitis[J]. Clin Liver Dis,2006,10氧化應(yīng)激,伴隨乙醛蛋白吸收和脂質(zhì)過(guò)氧化,可造成細(xì)2):219237[9] Lefkowitch JH. Morphology of alcoholic liver disease[ J].Clin Liver胞膜功能損傷,繼而肝細(xì)胞損傷,是AID的特征。為使肝氧Dis,2005,9(1):3753消耗減少研究者們?cè)谝掖夹愿窝谆颊咧性囼?yàn)了丙基硫氧嘧[10]中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組酒精性肝病診斷標(biāo)啶的作用,但研究結(jié)果不確定。而且丙基硫氧嘧啶本身有肝[ Carithers RL Jr, Herlong HF, Diehl AM,a, Methylprednisolone ther毒性,因此這個(gè)藥仍在試驗(yàn)中。研究者們也試驗(yàn)了其他抗氧:,m995640化復(fù)合物的作用,水飛薊素近來(lái)被顯示對(duì)乙醇性肝炎患者無(wú)[12] Mendenhall CI,Anms, Ganicia-Pont,a, Short-term and lon效,而S輔酶L甲硫氨酸的研究顯示輕度有效。with alcoholics treated with oxandrolo-4.6促進(jìn)肝臟再生乙醇性肝炎特征是肝細(xì)胞的損傷和死e and prednisolone[J]. N Engl J Med, 1984, 311(23):1[13] Christensen E, Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic亡,刺激肝細(xì)胞大量增殖的治療是可行的。給乙醇性肝炎患hepatitis: a meta-analysis adjusting for confounding variables[ J].Gut者予胰島素和胰高糖素治療,胰島素和胰高糖素被認(rèn)為能刺995,37(1):113-118激肝再生。然而結(jié)果不滿意且患者容易發(fā)生嚴(yán)重的低血糖。[14] Hill DB, Devalaraja R, Joshi-Barve S, et al. Antioxidants attenuate nuclear factor-kappa B activation and tumor necrosis factor-alpha produc使用有選擇性的生長(zhǎng)因子治療如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子,但這種tion in alcoholic hepatitis patient monocytes and rat Kupffer cells, in生長(zhǎng)因子有致腫瘤的潛在可能。vitro[J]. Clin Biochem, 1999, 32(7): 563-57015] Nanji AA Apoptosis and alcoholic liver disease[J]. Semin Liver Dis,47抗纖維化乙醇性肝炎患者發(fā)生中央?yún)^(qū)纖維化,結(jié)構(gòu)發(fā)998,18(2):187-190生不可逆改變。乙醇代謝產(chǎn)物乙醛能刺激肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠16] Timur y, Gallucci RM, Luster M,a原沉積,在乙醇誘導(dǎo)纖維化中起重要作用。秋水仙堿能抑制factor alfa attenuate hepatic necrosis and inflammatioic exposure to ethanol in the rat[J]. Hepatology,膠原沉積,曾被研究用于AID患者,最初的試驗(yàn)顯示在乙醇性肝硬化患者中有效。但在乙醇性肝炎患者中的研究顯示沒(méi)[17] Akriviadis E, Botla R, B有臨床效果。目前正在研究磷脂酰膽堿的治療效果,它能有bo-controlled trial[J]. Gastroenterology, 2000, 119(6): 1637-1648效減輕乙醇喂養(yǎng)的狒狒的肝纖維化[18] Kono H, Rusynare key oxidants in alcohol-induced liver disease[J].J4.8肝移植對(duì)于進(jìn)展期的乙醇性肝硬化惟一可治愈的方法是肝移植。AID是美國(guó)肝移植的第2大適應(yīng)證。普遍認(rèn)為中國(guó)煤化工 Abnormal hepatic methionineAID患者肝移植后有很好的移植后生存率,僅次于慢性膽汁CNMH淤積肝病患者。維持高生存率,其一個(gè)重要的因素是確保這[20manitis an indication for transplantation? Cur-些人在移植后不再酗酒,因?yàn)楦我浦埠笮锞瓶墒挂浦哺魏芸靣ent management and outcomes[ J]. Liver Transpl, 2005, 11(Suppl 2):s21-S24進(jìn)展為肝硬化,并可影響免疫抑制劑應(yīng)用的順從性和生物利收稿日期:200703-19修回日期:2007-11-09