國外醫(yī)學(xué)預(yù)防診斷治療用生物制品分冊2005年4月第28卷第2期 FMed Sci Sec Biol Proph Diagn Ther.,Apr200vol28,No.2·67聚乙二醇干擾素童葵塘綜述【摘要】聚乙二醇(PEG)具有溶解性良好、毒性很小和無抗原性的特性。PEG修飾蛋白質(zhì)使分子量增加,在體內(nèi)半衰期延長,可以減少用藥次數(shù),提高治療效果。本文對PEG的結(jié)構(gòu)、性狀、對干擾素修飾的方法、修飾后的藥代動力學(xué)和臨床效果進(jìn)行綜述。PEG修飾重組人干擾素a2a和PEG修飾重組人干擾素a2b在體內(nèi)藥代動力學(xué)均有明顯改善,半衰期明顯延長。兩種PEG干擾素均已進(jìn)行臨床試驗。每周注射1次治療丙型肝炎,效果明顯較普通干擾素為好。其安全性與普通干擾素基本相似?！娟P(guān)鍵詞】干擾素;聚乙二醇;丙型肝炎【中圖分類號衛(wèi)R978.7【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】000-6591(2005)02-0067-05聚乙二醇(PEG)修飾是指一個或幾個PEG分雜質(zhì)引起的雙功能活化PEG未去除;低選擇性和不子吸附于蛋白質(zhì)、多肽等生物分子,改進(jìn)它們的藥代良反應(yīng)的存在。針對以上問題發(fā)展了第二代PEG修動力學(xué)和藥效學(xué)性狀,使之達(dá)到較好的臨床效果。飾劑34,常用的是mPEG丙醛,它對N-末端的選PEG具有獨特的性狀,它在水溶液和大多數(shù)溶劑中擇性很高,因此修飾物的均一性明顯改善,mPEG-溶解良好,毒性很小,對蛋白分子沒有不良作用。丙醛修飾蛋白是通過Sch堿的形式來實現(xiàn),連接PEG本身無免疫原性,能使蛋白質(zhì)不易被蛋白酶降鍵相對穩(wěn)定。所用mPEG的分子量為2000,由于水解而穩(wěn)定性增加,修飾蛋白質(zhì)使分子量增加,不易被合程度高,使修飾物的表觀分子量和表觀體積提高。腎臟代謝而延長藥物在體內(nèi)的半衰期,因此可以減另一個優(yōu)點是除去了由二醇雜質(zhì)產(chǎn)生的雙功能團(tuán)衍少用藥次數(shù)。由于以上特性,PEG修飾的蛋白和多生物。另一個值得注意的是mPEG-丙醛轉(zhuǎn)化為琥珀肽類藥物的研究有很大發(fā)展。本文對PEG修飾于酰亞胺酯活化酯SPA)。 mPEG-SPA有較理想的反擾素的情況進(jìn)行綜述應(yīng)性,分子量為2000,二醇含量<1%。分枝形1聚乙二醇mPEG或PEG2是二個線形mPEG通過一個三功PEG是一種長鏈的以重復(fù)的乙二醇氧化乙烯能接頭使之連在一起,另一端和蛋白結(jié)合。它具有傘為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的大分子聚合物,其分子結(jié)構(gòu)可以是線形,從而更有效保護(hù)蛋白,避免蛋白酶對其酶解作用形或分枝形,根據(jù)(OCH2CH2)數(shù)目的不同而有不同和接觸抗體,還可以減少異構(gòu)體的產(chǎn)生(5,分枝的分子量2]。PEG修飾可增加分子量而不增加吸附位點。PEG2-PEG每個分子中有一個羥基由于它反應(yīng)活性NHS40000已用于修飾重組人干擾素a2a。低,為了能在溫和條件下,以較高速率與蛋白偶聯(lián),蛋白質(zhì)分子與PEG偶聯(lián)基團(tuán)主要有氨基巰基應(yīng)事先對修飾劑進(jìn)行活化使羥基末端成為能與蛋與羧基-。,其中蛋白質(zhì)分子表面的賴氨酸殘基的白表面功能基團(tuán)作用。常用的方法是使之帶有適合氨基包括a氨基或e氨基是常被修飾的基團(tuán),但游與賴氨酸和氨基末基團(tuán)作用的反應(yīng)基團(tuán),所用的離氨基在蛋白質(zhì)分子中含量較高,具體被修飾部位PEG是單甲氧基PEG(mPEG)1。多種PEG衍生較難定位巰基蛋白分子中含量不高較易做到定點物已應(yīng)用于蛋白質(zhì)的修飾,所用的線性PEG分子量定量修飾羧基修飾首先把PEG分子中羥基轉(zhuǎn)化為在12000以下,常用的二種為單甲氧基聚乙二醇琥氨基珀酸琥珀酰亞胺酯 SS-mPEG)和單甲氧基甲酸琥2翼中國煤化工白質(zhì)的羧基結(jié)合珀酰亞胺酯(SC-mPEG)。存在的問題是修飾劑的分即即是用要根據(jù)被修飾蛋子量偏低;PEG和蛋白的交聯(lián)較弱,穩(wěn)定性差;二醇白的類型、結(jié)構(gòu)和修飾位點,PEG分子量大小是要考慮的重要性狀,此外如修飾劑的質(zhì)量、水解穩(wěn)定作者單位:2002上海生物制品研究所性、反應(yīng)性和選擇性,修飾劑與蛋白質(zhì)之間連接鍵的68·國外醫(yī)學(xué)預(yù)防診斷治療用生物制品分冊2005年4月第28卷第2期 FMed Sci Sec Biol Proph Diagn Ther,Apr2005,vo28,No2穩(wěn)定性,修飾劑的合成是否簡便等在修飾反應(yīng)中找序列和氨基酸組成成分二者相同,僅有的區(qū)別是修出蛋白的最適濃度,二者的最適摩爾比,溶劑和緩沖飾的蛋白在IFNa2a的氨基與PEG分子接觸點形介質(zhì)性質(zhì),溶液的pH,作用時間、溫度,這些都要根成酰胺鍵。據(jù)欲修飾蛋白的特點逐步進(jìn)行研究,予以優(yōu)化,供制用MDBK/VSV系統(tǒng)測定體外抗病毒活性,備用。PEG-IFN a2a明顯降低,以蛋白含量計算僅為IFN3聚乙二醇修飾重組人干擾素∝a2a的7%。但在動物體內(nèi)的抗腫瘤活性則增強,如3.1 PEG-IFN a2a在小鼠中抑制人腎A498腫瘤細(xì)胞的作用,同樣蛋Hoffmann- La roche公司于90年代初曾用白含量的PEG-IFNa2a明顯比IFNa2a為強。mPEG5000修飾IFNa2a,但在194年報告失敗,中和抗體產(chǎn)生情況:PEG-IFNa2a與TFNa2a其原因是5000分子量PEG修飾的IFNa2a半衰期以同樣劑量和方法注射小白鼠,結(jié)果PEG-IFNa2a并未顯著改善2。以后改用分子量40000分枝琥中和抗體產(chǎn)生率明顯降低。珀酸衍生的PEG(PEG2-NHS)。3.1.3PEG-IFNa2a的藥代動力學(xué)動物實驗結(jié)3.1.1IFNa2a的PEG修飾)純化IFNa2a與果表明皮下注射IFNa2a或 PEG-IFN a2a,測定分子量40000的PEG2NHS以1:3摩爾比在pH藥代動力學(xué), PEG-IFN a2a的半衰期明顯延長,最050mM硼酸鈉緩沖液中4C作用2小時,蛋白的大濃度(Cmax)和AUC均比IFNa2a為高。 algra最后濃度為~5mg/ml,用冰醋酸調(diào)pH至4.5終止nat等報告PEG-IFNa2a和IFNa2a在志愿者中反應(yīng)。在此種條件下40000分子量分枝PEG分子與研究結(jié)果,10名志愿者皮下注射 PEG-IFNIFNa2a分予中賴氨酸的游離氨基作用形成酰氨鍵a2a180g,另34名注射INa2a300萬IU,測定其而產(chǎn)生 PEG-IFN a2a。修飾產(chǎn)物45%~50%為單點藥代動力學(xué)指標(biāo)。修飾,5%~10%多點修飾(主要為二點修飾)和PEG-IFN a2a注射后3~8小時出現(xiàn)于擾素活%~50%未修飾的IFNa2a。修飾后的混合物用性,80小時左右血清達(dá)最高濃度,清除率(Cl)也明水稀釋10倍,用 Fractogel EMD CM650(M)膠進(jìn)顯下降,平均50%吸收時間明顯延長,半衰期(t1/行柱層析純化,去除過量PEG試劑、反應(yīng)副產(chǎn)物和2)也明顯延長,比IFNa2a高8倍以上,表明有長效PEG-IFN a2a寡聚體,用200mM氯化鈉洗脫單點作用,PEG-IFNa2a的Cmax也明顯較高。PEG修飾物,超濾濃縮至蛋白含量為1mg/m,最終3.2PEG-IFNa2b0-121的緩沖液為pH5.0,20mM乙酸鈉和150mM氯化Schering- Plough公司研制的PEG-IFNa2b偶鈉。濃縮的 PEG-IFN a2a作除菌過濾,保存于4C,聯(lián)于分子量12000線形 SC-mPEG。經(jīng)純化的 PEG-IFN o2a95%~99%為單點修飾3.2.1IFNa2b的PEG修飾純化的IFNa2b以3.1.2 PEG-IFN a2a的生物學(xué)性狀分枝PEG1:1比例在100mM磷酸鈉溶液中與 SC-mPEG作的分子量為4000,而IFNa2a分子量為19200,但用。在pH6.5條件下,修飾IFNa2b分子中34位組用常規(guī) SDS-PAGE,以考馬氏亮藍(lán)染色計算出的氨酸和第1位半胱氨酸,分別占48%和31%;pH超PEG-IFNa2a的分子量較理論值為高(~96000,過6.5,賴氨酸成為主要修飾位點;如將pH降至4可能是由于PEG的大流體動力容積和分枝PEG陷5,His3“的修飾降低,而His'修飾增加。其他因素如入聚丙酰烯胺凝膠基質(zhì)中而使電離移動變慢。但當(dāng)固有的親核性、溶劑性狀、局部電荷和pKa等決定用PEG分子量作標(biāo)準(zhǔn),用碘對PEG作特異性染色相關(guān)的修飾部位。修飾后的產(chǎn)物是不均一的,其中包時 PEG-IFN a2a的分子量為59000~60000此結(jié)果括單點修飾、多點修飾和未修飾的IFNa2b。用離子與用基質(zhì)輔助激光解吸附飛行時間質(zhì)譜( MALDI交換柱層析分組使最后產(chǎn)物主要為單點修飾IFNTOF-MS)測出的結(jié)果相符。我國劉長暖等報告用a2b中國煤化工 HPSEC)收取#2峰,MALDI-TOF-MS測定 PEG-IFN a2a的分子量為主要CNMHGNa2b,約占總蛋白的63057,在理論值范圍內(nèi)。用抗PEG的AGP3抗體作95%,也四盲儀測疋丌于厘正Na2b和 PEG-IFN免疫印染,顯示純化 PEG-IFN a2a存在,主要是單a2b的分子量相差12000,相當(dāng)于PEG的平均分子點PEG修飾,不含有PEG片段或明顯的寡聚PEG-量。在 SDS-PAGE分析顯示較明顯的寬帶,相當(dāng)于IFN嗎2,好FN2和PE1FNa2a的氨基酸PECG單點修飾HNa2,。在免疫印染中 PEG-IFN國外醫(yī)學(xué)預(yù)防診斷治療用生物制品分冊2005年4月第28卷第2期 FMed Sci Sec Biol Proph Diagn Ther,,Ap2005,vo128,No.2·69a2b能被IFNa2b抗體識別。進(jìn)一步對PEG單點修組為39%,但差別不顯著,72周隨訪時則PEG-IFN飾部位進(jìn)行測定,在IFNa2b的分子中共有14個位a2a組 HCV RNA陰轉(zhuǎn)率為39%,而IFNa2a組為點單點修飾,因此是異構(gòu)體混合物,其中His“修飾19%,前者明顯較好。病毒學(xué)和生化學(xué)均有效者48占活性的37%,核磁共振測定也證明組氨酸是主要周時PEG-IFNa2a組為41%,INa2a組為25%;修飾位點,其他單點修飾的氨基酸有賴氨酸、絲氨72周時分別為38%與17%,差別均有顯著性。HCV酸、酪氨酸和半胱氨酸等I型患者過去治療效果不好,病毒學(xué)有效率<1%,至于抗病毒活性,在人皮膚纖維母細(xì)胞中測定,而本文報告用 PEG-IFN a2a治療的有效率為25%。用EMC病毒攻擊, PEG-IFN a2b的比活性為IFN至于組織學(xué)效果,PEG-IFNa2a組為68%,而IFNa2b的28%。其他生物活性如對NK細(xì)胞促進(jìn)作用、a2a組為55%。在72周時44%~47%無病毒學(xué)和誘導(dǎo)I類組織相容性抗原表達(dá)等,用相同抗病毒活生化學(xué)效果的患者有組織學(xué)改善的效果,且與所用性劑量時作用相似。在誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄方面如干擾素的干擾素性質(zhì)無關(guān),說明干擾素治療對肝臟炎癥和誘生蛋白ISG15和二種細(xì)胞內(nèi)調(diào)控蛋白也相似。肝細(xì)胞是有益的3.2.2 PEG-IFN a2b的藥代動力學(xué)Glue等報Heathcote等報告用90g或180gPEG告1在丙型肝炎患者中分別按每公斤體重皮下注IFNa2a治療難治性代償性肝硬化或橋狀肝硬化丙射不同劑量的PEG-IFNa2b,另一組則注射普通干型肝炎患者,共271例,其中88例用IFNa2a治療,擾素a2b300萬國際單位(IU),其中1.0g/kg和300萬IU每周注射3次,96例和87例分別用90g1.5g/kg二種劑量與普通IFNa2b的藥代動力學(xué)或1801gPEG-IFNa2a每周注射1次治療48周,均結(jié)果作比較, PEG-IFn a2b的各項指標(biāo)均比IFN隨訪24周,血清 HCV RNA陰轉(zhuǎn)率IFNa2a組為a2b有明顯提高,如峰值時間(Tmax)提高4~5倍,8%,90gPEG-IFNa2a組為15%,180g組為t1/2提高7~8倍,其他如Cmax、AUC、Tf等也均30%,180gPEG-IFNa2a組與前二者差別有顯著有明顯提高,顯示 PEG-IFN a2b藥效延長,可以每性,效果較好。72周時LT復(fù)常率IFNa2a組、PEG周注射1次。IFNa2a90g組和180pg組分別為15%,20%和4聚乙二醇干擾素的臨床應(yīng)用34%,180 g PEG-iFN a2a組效果也顯著較好(P=4.1PEG-IFNa2a治療丙型肝炎0.004)。至于肝組織學(xué)有效率,IFNa2a組為31%,Reddy等報告用四種劑量 PEG-IFN a2a即 PEG-IFN a2a90嗎g組為40%(P=0.22),180g組45g、90g、180g和270pg,以及普通IFNa2a治為54%(P=0.02)。作者認(rèn)為伴有進(jìn)展性肝硬化的療活動性丙型肝炎而無纖維化的患者, PEG-IFN丙型肝炎患者用普通IFNa2a治療效果不好,而a2a每周皮下注射1次,而IFNa2a則300萬IU每PEG-IFNa2a治療有一定效果。安全性也基本相周注射3次,治療48周并隨訪24周,從病毒學(xué)、生似歐盟首先批準(zhǔn) PEG-IFN a2a(商品名 Pegasys化學(xué)和組織學(xué)三方面進(jìn)行效果評價。結(jié)果1804g和用于治療丙型肝炎270g組的病毒學(xué)和生化學(xué)效果明顯優(yōu)于IFNa2a,4.2PEG-IFNa2b治療丙型肝炎但組織學(xué)效果差別不顯著。在安全性方面PEG-IFNGlue等報告3不同劑量 PEG-IFN a2b在丙型a2a與IFNa2a相似。 Leuze等報告一次國際性肝炎患者中應(yīng)用,從0.035g/kg到2.0g/kg,共協(xié)作的PEG-IFNa2a治療丙型肝炎臨床觀察結(jié)果,個劑量組,每周注射1次,以300萬 IU IFn a2b每185例用 PEG-IFN a2a治療,劑量為180g,每周注周注射3次作對照,療程24周,隨訪4周。結(jié)果射1次共48周,104例用IFNa2a前12周為600萬PEG-IFNa2b1.5g/kg以上劑量效果明顯比IFNIU每周3次,以后300萬1U每周3次用藥36周,a2b為好。 Linday等報告7-項隨機、雙盲、對照試總共也為48周,二組均隨訪24周。在48周治療完驗,比較不同劑量 PEG-IFN a2b與IFNa2b治療丙成時HCⅴRNA陰轉(zhuǎn)率 PEG-IFN a2組為69%,型肝V中國煤化工1200人.當(dāng)48周而IFN2a組為28%,差別非常顯著,72周隨訪時治療引CNMHG1.0和1.5g/kg體分別為39%和19%(P=0.001)與48周相比有效率重三組 HCV RNA轉(zhuǎn)陰率分別為33%、41%和下降較多,說明復(fù)發(fā)率較高。至于生化學(xué)效果,48周49%,而300萬 IU IFN a2b組則為24%,PEG-IFN時 PEG-IFN a2a組ALT復(fù)常率為46%,IFNa2aα2b組均顯著較好。72周隨訪結(jié)果,三種劑量PEG70·國外醫(yī)學(xué)預(yù)防診斷治療用生物制品分冊2005年4月第28卷第2期 FMed SciSec Biol Proph Diagn Ther,Apr2005,vol28,No.2IFNa2b的效果均顯著比IFNa2b組為好,其中我國徐靜等1報告用三種PEG對干擾素β進(jìn)1.0g/kg和1.5g/kg組優(yōu)于0.5g/kg組但持久行修飾,認(rèn)為CC-mPEG分子量為5000的修飾效果性病毒效果不很理想。 PEG-IFN a2b三組治療后病較好。Tang等2)曾報告用PEG修飾干擾素γ毒學(xué)和生化學(xué)均有效者無論在治療完成48周時或總之,PEG修飾干擾素α可使其抗原性降低,隨訪72周時,1.0g/kg和1.5gg/kg組均比IFN穩(wěn)定性增加,藥代動力學(xué)性狀改善,半衰期延長,體a2b組為好,但0.5g/kg則與IFNa2b差別不顯內(nèi)活性期延長,在臨床使用中可減少用藥次數(shù)到每著。至于組織學(xué)效果,治療前、后進(jìn)行肝組織活檢,肝周1次,因此將有逐步取代普通干擾素的趨向。但要臟炎癥改善率 PEG-IFN a2b三組分別為49%、注意的是其不良反應(yīng)發(fā)生率至少不低于普通干擾50%和48%,而IFNa2b組為47%,即二種干擾素素2,在大量應(yīng)用時要密切注意其安全性。效果相似,說明部分患者即使無病毒學(xué)和生化學(xué)效參考文獻(xiàn)果但仍有肝臟炎癥指數(shù)的改善。 PEG-IFN Q2b注射1印春華,張敏.蛋白質(zhì)和多肽類藥物的聚乙二醇結(jié)合物后的不良反應(yīng)與IFNa2b相似,沒有新的不良反應(yīng)種新型給藥系統(tǒng).中國藥學(xué)雜志,2001,36:292-296出現(xiàn),但1.0g/kg和1.5g/kg組發(fā)熱率稍高,注2 Harris JM, Martin NE, Modi M. Pegylation: a novel processfor modifying pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2001射局部紅腫 PEG-IFN a2b比IFNa2b高2倍40:539-551PEG-IFN a2b(商品名 PEG Intron)已經(jīng)FDA批準(zhǔn)3 Kozlowski A, Harris JM. Improvements in protein PEGyla上市。tion: pegylation interferons for treatment of hepatitis C. J關(guān)于 PEG-IFN a與利巴韋林( ribavirin)合用治Control Release, 2001, 72:217-224.疔丙型肝炎,有多篇文獻(xiàn)報告可以進(jìn)一步提高治療4姜忠義,高蓉,王艷強,等.蛋白質(zhì)和多肽藥物聚乙二醇化的問題與對策,藥學(xué)學(xué)報,2002,37(5):396-400效果185 Veronese FM. Peptide and protein PEGylation a review of4.4PEG-IFNa治療其他疾病problems and solutions, Biomaterials, 2001, 22: 405-417Cooksley報告21用PEG-IFNa2a和IFNa2a·6王樹歧,金晶,馬淑哲蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾與生化藥物.中國治療慢性乙型肝炎194例,PEG-IFNa2a90pg生化藥物雜志,1998,19:224-227180gg和270g每周注射1次,IFNa2a450萬7 Bailon P, Palleroni A, Schaffer CA, et al. Rational design of a每周3次,結(jié)果 PEG-IFN o2a在 HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBvpotent, long-lasting form of interferon; a 40 kDa branchedpolyethylene glyco-conjugated Interferon a2a for the treatDNA抑制和ALT復(fù)常率的效果均比IFNa2a為ment of hepatitis C. Bioconjug Chem, 2001,12: 195-好8劉長暖,劉蘭,張翊,等。長效干擾素質(zhì)控方法的研究,中國生Talpa等報告2)用PEG-IFNa2b治療Ph+骨物制品學(xué)雜志,2000,13:234-236髓性白血病27例,劑量從每周皮下注射0.75g/kg9 Algranati NE, Sy S M Modi. A branched methoxy 40 kDa開始,逐步增大到1.5、3、4.5、6和7.5g/kg體重polyethylene glycol (PEG )moiety optimizes the pharma-PEG-IFNa2b治療后,19例活動期患者中7例有完cokinetics(PK)of Peginterferon a2a(PEG-IFN) and may explan its enhanced efficacy in chronic hepatitis C(CHC). Hepa-全血液學(xué)效果(CHR),3例有部分血液學(xué)效果,有效tology,19934(4pt2):120率53%。 PEG-IFN a2b1.5g/kg的不良反應(yīng)與10 Wang YS, Youngster S, Bausch J,el. Identification of theIFNa2b相似,最大耐受劑量為7.5~9g/kg,推薦major positional isomer of pegylated interferon alpha-2b. Bio-6gg/kg作進(jìn)一步研究的劑量。chemistry,200039:10634-10646Bukowski等報告230用PEG-IFNa2b治療腎11 Grace M, Youngster S, Gitlin G,et al. Structural and biologic細(xì)胞癌、黑素痼等實體腫瘤,29例未經(jīng)治療的腎細(xì)characterization of peglated recombinant IFN-a2b. J Interferon Cytokine Res, 2001, 21: 1103-1115胞癌用6.0g/kg治療1年,其中9例有效,4例完12 Wang YS, Youngster.s, Grace M,eta. Structural and biolog全緩解(CR),5例部分緩解(PR)。 Motzer等也報告ical characterization of peglated recombinant interferon alpha用 PEG-IFN a2a治療腎細(xì)胞癌有一定效果25。中國煤化工 Adv drug delin rev,200迄今 PEG-IFN a治療其他疾病的報告尚不多CNMHG13 Glue P, Fang JW, Rouzier-Pains R, et al. Pegylated interferon但從初步報告可見加大劑量也能耐受,在治療腫瘤方面出現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果。nary efficacy data. Clin Pharmacol Ther, 2000, 68: 556-5675PEG修飾其他干擾素14 Reddy KR, Wright TL, Pockros PT,et al. Efficacy and safety國外醫(yī)學(xué)預(yù)防診斷治療用生物制品分冊200年4月第28卷第2期 FMed SciSec Biol Proph Diagn Ther,Apr200ol28,No.2·71f pegylated(40-kd)interferon a-2a compared with298-305a2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C.22 Talpaz M, O' Brien S, Rose E,et al. Phase I study of polyethyogy,2001,33:433-4385 Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfaPhiladelphia chromosome-positive chronic myelogenous2a in patients with chronic hepatitis C N Eng J Med, 2000leukemia. Blood,2001,98:1708-1713.343:1666-1672,3 Bukowski RM, Ernsloff MS, Gore ME, et al. Pegylated inter-Heathcote E], Shiffman ML, Cooksley We, et al. Peginterfer-feron alfa 2b treatment for patients with solid tumors: a phaseon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis, N/I study. J Clin Oncol, 2002, 20: 3841-3849Engl J Med,2000,343:1673-1680.24 Bukowski RM, Tendler C, Cutler D, et al. Treating cancer17 Linday KL, Trepo C, Heintges T, et al. A randomized, doubleth PEG Intron: pharmacokinetic profile and dosing guide-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferonhes for an improved interferon-alpha-2b formulation. Can-Ifa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatolo-,2002,95:389-396.gy,2001,34:395-403.25 Motzer RJ, Rakhit A, Ginsberg M,et al. Phase I trial of 40-kd8 Manns MP, Mchutshison JG, Gordon SC, et al. Peginterferonbranched pegylated interferon alfa-2a for patients with ad-alfa-2b plus ribavirinnced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2001, 19: 1312-bairin foyI treatment of chronic hepatitis C:a random-zed trial. Lancet, 2001, 358: 958-96526徐靜,倪道明,張振龍.聚乙二醇修飾β干擾素的初步研究19 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR,et al. Peginterferon al見:第七次全國生物制品學(xué)術(shù)會議論文匯編,北京,2003年fa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. NEngl J Med,2002,347(13):975-982.27 Tang W, Chang Y, Xu LF. Studies on PEGylation of protein20 Russo MW, Fried Mw. Side effects of therapy for chronicat a specific site: sulfhydryl- PEGylation of 97 cys-iFNgamma.hepatitis C. Gastroenterology, 2003, 124: 1711-1719Acta Biochim Biopys Sin, 1996, 28: 312-31521 Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon8 Treatment for hepatitis C. JAMA, 2001, 286: 1166.pha-2a(40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e(收稿日期:2004-10-11修回日期:2004-10-25)antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2003,10治療性多肽華顯編譯潘欣審?！菊恳恍┨烊浑念愃幬镆殉晒?yīng)用多年,新型肽治療劑正不斷進(jìn)入臨床試驗。隨著大型生物合成肽庫的建立和高通量篩選技術(shù)的發(fā)展,許多有希望的候選物可能很快會加入到正在研發(fā)的肽行列中。盡管困難重重,但肽治療劑將在 Alzheimer病和癌癥等疾病的治療中發(fā)揮重要作用。【關(guān)鍵詞】肽治療劑;疫苗接種;藥物導(dǎo)向;抗微生物;神經(jīng)系統(tǒng)疾病【中圖分類號】Q516【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】10006591(2005)02-0071-04不同大小和來源的肽已廣泛用作治療藥物。肽被蛋白酶所識別,從而不會被快速降解。有時含12治療劑和蛋白質(zhì)治療劑的區(qū)別并不明確,本文中將個氨基酸的肽可在溶液中被構(gòu)建,這些結(jié)構(gòu)的剛性長度小于100個氨基酸的歸入肽類(如催產(chǎn)素、抗利使其可以抵抗蛋白酶的水解。尿激素、胰島素和短桿菌肽)。這種長度的肽能夠用因為肽分子量小,所以能很快通過腎臟過濾而固相合成法等常規(guī)化學(xué)方法合成從環(huán)中清除。但是短的半衰期未必限制肽用肽可以生物合成(通過天然或重組微生物發(fā)作中國煤化工治療癌癥時,如果給予酵),也可通過化學(xué)合成將小分子或非天然氨基酸縮適CNMHG一個優(yōu)點在癌癥治療合成肽。這些小分子肽在抗腫瘤治療中用途廣泛。由中肽比大蛋白質(zhì)更具優(yōu)勢,因為前者滲入腫瘤的能非天然氨基酸合成的肽具有化學(xué)多樣性、高親和力力更強。和高特異性分子識別性。非天然氨基酸合成的肽不1肽的新用途