文章編號:1001-8255(2001 )09-0391-03奧氮平的合成岑均達(dá)(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海200437)摘要:以丙二腈、丙醛、硫?yàn)樵显谌野反嬖谙驴s合制得2-氨基3-氰基5-甲基噻吩,再與鄰氯硝基苯縮合制得2-(鄰硝基苯胺基)-3-氰基5-甲基噻吩,用氯化亞錫還原后環(huán)合制得2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮雜C ],最后與哌嗪縮合并甲基化制得奧氮平,總收率29%。關(guān)鍵詞:奧氮平;抗精神病藥;合成中圖分類號: R971+.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A奧氮平(olanzapine,1),化學(xué)名為2-甲基-4-(4-年的銷售額約達(dá)20億美元。甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮有關(guān)1的合成,文獻(xiàn)[31報(bào)道可以丙二腈、丙醛、雜口,由美國Lilly 公司研制,于1996年10月在美硫?yàn)樵显谌野反嬖谙驴s合制得2-氨基-3-氰基國上市,商品名Zyprexa。目前已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家5-甲基噻吩(2),2在四氫呋喃中以鈉氫為縮合劑與上市, 我國于1998年批準(zhǔn)進(jìn)口。 本品是一種雙重的鄰氟硝基苯縮合制得2-(鄰硝基苯胺基)-3-氰基-5-5-HT2和多巴胺D2拮抗劑,臨床試驗(yàn)表明它比氟哌甲中國煤化工錫還原制得2-甲基-4-啶醇等抗精神病藥物有更好的療效和更少的錐體外.氨MYHCNMHG1,5]苯二氮雜口鹽酸鹽副作用[1.2]。由于其優(yōu)點(diǎn)獨(dú)特,得到廣泛的應(yīng)用,2000(4),最后與N-甲基哌嗪縮合制得1粗品,再用乙腈重結(jié)晶制得成品。本文對此工藝作了較多改進(jìn)(圖收稿日期:2000-12-19作者簡介:岑均達(dá)(1964),男,研究員,從事藥物的研究與開發(fā)。1):3的制備以氫氧化鋰代替鈉氫作縮合劑,收率與Tel: 02萬本數(shù)據(jù)。k 52文獻(xiàn)相當(dāng),后又用廉價(jià)的鄰氯硝基苯代替鄰氟硝基●392●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001 ,32(9)苯，也成功地制得了3,只是收率稍有下降;4的制備嗪,反應(yīng)后用甲酸-甲醛進(jìn)行甲基化,收率與文獻(xiàn)相以二水氯化亞錫代替無水氯化亞錫作還原劑,收率當(dāng);重結(jié)晶以乙醇代替乙腈,成品晶型-致,避免了與文獻(xiàn)相當(dāng);最后的縮合反應(yīng)以哌嗪代替N-甲基哌殘留乙腈的毒性影響。- NO2S+CHCHCHO+CH. NCHCH9LCNNH2 s個(gè)CHLiOH，DMFNA s個(gè) CH3NH2NI陽HCOOH-CHy;O-SnCl2:2H2OHCHOHCIDMSON^s CHs個(gè) chy圖11的合成路線實(shí)驗(yàn)部分蒸除乙醇,放冷,析晶,過濾,用少量水洗,再用少量2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(2)丙酮洗至呈黃色,烘干得黃色固體4(50 g, 82%)，反應(yīng)瓶中投入硫(21.8 g,0. 68 mol)、丙醛mp> 250C(文獻(xiàn)[3]:> 250C)。(47.3 g,0. 81 mol)和DMF(135 ml),于5~10C滴奧氮平(1)加三乙胺(57.6 ml,0.41 mol),約0.5 h加畢,于184(50 g,0.19 mol)、無水哌嗪(200 g,2.3 mol)、~20C反應(yīng)1 h。滴加丙二腈(45 g,0. 68 mol)的DMSO(250 ml)和甲苯(250 ml)投入反應(yīng)瓶中，回DMF(90 ml)溶液,約1 h加畢,繼續(xù)于15~20C反流反應(yīng)20h,冷至50 C,傾入冰水(1L)中,放置,過應(yīng)1 h。將反應(yīng)液傾入冰水中,產(chǎn)生黃色沉淀,稍放濾，適量水洗,干燥后得黃色固體。將此固體投入1L置,過濾,用水洗滌，烘干得黃色固體2(70 g,反應(yīng)瓶中,加入DMSO<500 ml).37%甲醛(14.6 g,74. 6%) ,mp 99~ 100C(文獻(xiàn)[3]:100C)。0.18 mol)和98%甲酸(8.5g,0.18 mol),于80C攪2- (鄰硝基苯胺基)-3-氰基-5甲基噻吩(3)拌2h,傾入冰水中,過濾,用水洗滌,干燥,得1粗品反應(yīng)瓶中投入鄰氯硝基苯(28.2 g,0. 2 mol)、2(50 g),用乙醇(500 ml)重結(jié)晶得到1純品(40 g,(27.6 g,0.2 mol)、氫氧化鋰(12.4 g,0.3 mol)及68%),mp 193~ 195C(文獻(xiàn)[*:195C)。DMF(150 ml),于70C攪拌6h,放冷,倒入碎冰中，用二氯甲烷(500 mlX3)提取,用2 mol/L鹽酸(100參考文獻(xiàn):ml)、水(200 mlX2)洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓回1] Satterlee W，Beasley C, Sanger T, et al. Olanzapine，a new“atypical ”antipsychotic [J]. Schizophr Res,收溶劑,殘留物用乙醇重結(jié)晶得黃色結(jié)晶3(35 g,1995，15(1-2):163.70%),mp 99~101 C(文獻(xiàn)[3]:99~102 C)。[2] Beasley CM，Tollefson GD，Tran PV. Efficacy of2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二olanzapine: An overview of pivotal clinical trials [J].氮雜口鹽酸鹽(4).J Clin Psychiatry, 1997, 58(Suppl. 10):7.3(60 g,0. 23 mol)溶于乙醇(600 ml)中，于[3] Chakrabarti JK，Hotten TM，Tupper DE. 2- Methyl50C攪拌,10 min內(nèi)加入二水氯化亞錫(170 g,0.75.thienobenzodiazepine [P]. EP: 454436， 1991-10-30;mol)的6 mol/L鹽酸(500 ml)溶液,回流1 h,減壓中國煤化工(CA 1991，116:83703u).MHC N MH GrororeS32-47芐醇一步合成酰胺的新試劑-高氯酸鐵硅膠Saliehi PS32-48仲醇用溴 -氧化鋁氧化為酮Love BE等[Synth Commun,等[Synth Commun, 2000，30:671]2000，30:963]芐醇.腈和高氯酸鐵硅膠(有制備法)于100°C反應(yīng)5~300min,溴吸附于氧化鋁的試劑可快速、高效地氧化仲醇為酮。產(chǎn)物易得相應(yīng)的酰胺[R(R' )CHNHCOR"]。收率73%~96%。分離。8例收率63%~93%。溴氧化鋁易于制備和儲(chǔ)藏。[馬霞摘][周琦奕摘]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001 ,32(9)●393●Synthesis of OlanzapineCEN Jun-Da(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Olanzapine was synthesized by condens中國煤化工，oaldehyde andnitrile in the presence of triethylamine to give 2- amino- 5YH.c N M H Gnitrile then condensa-tion with 2- chloronitrobenzene and followed by reduction and ring- closure to give 4- amino 2 -methyl-10H-thieno [2,3-b][1, 5]benzodiazepine，finally condensation with piperazine and methylation in an overallyield of 29%.Key w有黎振lanzapine ; antipsychotie drug; synthesis