化工中間體.24.Chemical Intermediate2008年第12期醫(yī)藥.農(nóng)藥.米氮平的合成進(jìn)展張潤虎1李愛軍2鄭孝英1(1.昆明冶金高等?？茖W(xué)校環(huán)境與化工學(xué)院,云南昆明60033;2.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院石家莊050018)摘要:米氮平是一種具有雙重作用機(jī)制的抗抑郁藥,在療效起效副作用等方面與經(jīng)典三環(huán)類或第二代抗抑郁劑相比具有明顯的優(yōu)勢,因此米氮平及其中間體的合成巳經(jīng)成為該研兗領(lǐng)域的重要方向之一。本文主要綜述了近幾年來米氮平的合成方法的研究,對不同合成路線加以介紹。關(guān)鍵詞:抗抑郁藥;米氮平;合成方法;合成路線中圈分類號(hào):TQ241.5 .文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1672- 8112008)12 0024-05米氮平(mirtazapine),化學(xué)名為1,2,3,4, 10,1N-甲基苯乙胺為中間體,(3)以N-(2-氯甲基)-4b一六氫-2-甲基吡嗪[2,1-a]吡啶并[2 ,3-c][21N-甲基-a-氯_β-苯乙胺為中間體。苯并氮雜草,如圖1。白色結(jié)晶粉末，溶于乙醇和(11) 1-甲基-3-苯基哌嗪為中間體:氯仿。系由荷蘭Organon 公司開發(fā),并于1994年在[問1 H2N荷蘭首次上市的全球首個(gè)NaSSA,是一種具有雙8Ho重作用機(jī)制的抗抑郁藥川,即去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能受體阻滯劑類抗抑郁藥。1996年獲得美國FDA認(rèn)可，已在70多個(gè)國家臨床使Hy KF DMF,用,在療效、起效、副作用等方面與經(jīng)典三環(huán)類或N20n第二代抗抑郁劑相比具有明顯的優(yōu)勢。它可以特CHsOH. THF.N2異性阻斷5~HT2和5-HT3受體,避免了像SSRIs,KOH HoodLAHe HOH2C5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)產(chǎn)生的不良反CHs應(yīng),且總體起效快，耐受性良好2。圍2 1-甲基-3-苯基賬嗪為中間體合成米氮平1966年,WRoderick等人同以苯基環(huán)氧乙烷為原料，經(jīng)4步反應(yīng)得到中間體2-苯基哌嗪,其中,首步反應(yīng)需高壓條件,總收率僅為7%-15%。1977年,van der Burgl)利用 1-甲基-3-苯基哌嗪圍1米氯平為原料，與2-氯-3-氰基吡啶反應(yīng)后經(jīng)水解,還本文主要綜述了近幾年來米氮平的合成方法.原,閉環(huán)反應(yīng)生成米氮平。的研究。按照中間體和原料的不同分為三類:(1)w Roderic 還提出以苯乙酸為原料,酯化后生.以1-甲基-3-苯基哌嗪為中間體,(2)以β-氯-成苯乙酸乙酯，與NBS反應(yīng)生成a-溴苯乙酸乙酯,與之一映后應(yīng)出由牛苦哌嗪。該產(chǎn)物可以直中國煤化工-3-苯基哌嗪。反作者簡介:張潤虎(1974- )男,講師。立中MYHCNMH質(zhì);大量溶劑的處●通訊聯(lián)系人理使成本增加。在合成中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的過程第12期米氨平的合成進(jìn)展.25.中,許多人做了大量改進(jìn)。4-卞基-2-酮-3-苯基哌嗪經(jīng)過甲基化，還原,氫化脫卞基得到1-甲基-3-苯基哌嗪?；蛘哂?-甲CcL reluroCH,ONi CHyOH,基-4-卞基-2-酮-3-苯基哌嗪氫化脫卞基，還原口得到1-甲基-3-苯基哌嗪。方法2在甲基化反應(yīng)02THF.mLuXot上比方法1更容易進(jìn)行，因?yàn)轷０飞系牡容^容.圖3苯乙酸為原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪易引入甲基。1990年,L Lafon.5)用 1-苯基-1,2-二酮為原料(-R為-H或1~2個(gè)碳原子的甲基)與乙二胺2CHJ.DMF.938%6N( 210157N.反應(yīng)生成2-苯基二氫吡嗪,產(chǎn)物在還原劑LiAIH46 CHyfeflu.n.3 eB%CH或NaBH4存在下發(fā)生還原反應(yīng)得到2-苯基哌嗪,再進(jìn)行烷基化反應(yīng)引入甲基。該路線收率很低,只心了有6%。2002 年,S Sebastianl6)用-R 為-0C2H5的酯與甲基取代的乙二胺反應(yīng),只需兩步反應(yīng),縮短圉6苯乙酸為原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪(方法1)了反應(yīng)路線。兩步產(chǎn)率分別為48%和60.5%。LIAH4elux12h.refuz,20hHd.,dropwise. $tr,hou5.5.9.53%*圉4 1-苯基-1,2-二酮為原料合成1-甲基-3-苯基哌圖7苯乙酸為原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪(方法2)1998年,H J Shue等人[1另辟路線,利用現(xiàn)H Otani!01針對溴代反應(yīng),以扁桃酸為原料,有哌嗪環(huán),引入苯環(huán)。用2-氯哌嗪與芳基格氏試經(jīng)過酯化,氯代生成a-氯苯乙酸乙酯,再經(jīng)胺解、劑反應(yīng),然后在催化劑的存在下,進(jìn)行還原氫化反氨基保護(hù)、還原、甲基化及氫化脫芐基等5步反應(yīng)應(yīng),生成2-苯基哌嗪。其中格氏反應(yīng)收率較低,僅制得1-甲基-3-苯基哌嗪。扁桃酸的a位羥基用為39%,而且所需催化劑價(jià)格較貴。SOCl2氯代,比使用NBS更經(jīng)濟(jì)。Mnyrogenaton9HHe soa,qDCaHs久。。CH:C0OPd39%THFHaI團(tuán)5 2-氯哌嗪為原料合成1-甲基-3-苯基哌嗪圍8扁桃酸為原料合成1-甲基-3-苯基崛嗪但是以上路線在甲基化反應(yīng)上均存在缺陷:2002年,CMaedal"以N-甲基乙醇胺和環(huán)氧由于哌嗪上的2個(gè)N原子化學(xué)活性差別不大,不苯乙烷為 原料,經(jīng)縮和,氯化,閉環(huán)反應(yīng)合成1-甲可避免的生成N,N-二甲基化產(chǎn)物如1,4-二甲基-3-苯基哌嗪,該路線是對W Roderic 路線的改基-2-苯基哌嗪等雜質(zhì)和2-苯基哌嗪,1-甲基-進(jìn),減少了反應(yīng)步驟,比W Roderic 路線提高了收2-苯基哌嗪等異構(gòu)體,使反應(yīng)產(chǎn)率降低。率,并且無須高價(jià)的催化劑。但是苯基環(huán)氧乙烷與為克服這個(gè)缺點(diǎn)，很多人在W Roderic 的基N-甲基乙醇胺反應(yīng)由于非選擇性而生成異構(gòu)體,礎(chǔ)上，在4位引入保護(hù)基的方法對該路線進(jìn)行改會(huì)對產(chǎn)率造成一定的影響。進(jìn)。主要方法有兩種。方法1:BS Guol8l等人用卞2005年,B DolitzkyI2l在此基礎(chǔ) 上改進(jìn)了閉環(huán)基溴保護(hù)2-酮苯基哌嗪上的氨基,生成4-卞基-反應(yīng)步驟,在縮和,氯化反應(yīng)后,產(chǎn)物與對甲苯磺2-酮-3-苯基哌嗪，用LiAlH,還原生成4-卞基-酰胺|中國煤化工苯磺基,生成1-3-苯基哌嗪,引人甲基后在酸溶液中催化水解,去甲基YHCNMH C收率。保護(hù)得到1-甲基-3-苯基哌嗪。方法2:V Kc七M(jìn)aeda助成的缺點(diǎn),J Bosch iHanda'9)用卞基溴保護(hù)2-酮苯基哌嗪上的氨基,由LladolB等人用DL-a-苯基甘氨酸甲酯與甲基胺化工中間體.26.Chemical Intermediate2008年第12期反應(yīng)生成2-氨基-2-苯基-(N-甲基)乙酰胺,然米氮平。該路線反應(yīng)步驟較長,反應(yīng)比較復(fù)雜,現(xiàn)后產(chǎn)物與酸反應(yīng)發(fā)生酰胺化反應(yīng),所得產(chǎn)物2-氯在一般采用專利USP:4,062,848的方法進(jìn)行改進(jìn)乙酰胺-N_甲基-2-苯基乙酰胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng),離合成。(2)以β-氯-N-甲基苯乙胺為中間體, 1981去基團(tuán)-Cl在還原劑的存在下親核取代反應(yīng),生年,J 0liviel以 β-氯苯丙酸乙酯為原料,將β-氯成哌嗪環(huán),總收率68.2%。相對于其它路線,該路苯丙酸乙酯氨化,還原，得到中間體β-氯-N_甲線在閉環(huán)反應(yīng)之前所采用的溶劑是水，避免了使基苯乙胺，中間體與2-氨基-3-羥甲 基吡啶反用有機(jī)溶劑,簡化了對溶劑的處理問題，符合當(dāng)代應(yīng),與氯乙烯生成哌嗪環(huán)，最后加人硫酸生成米氮綠色化學(xué)的發(fā)展方向。同時(shí)該路線也克服了生成平。(3)以N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-苯異構(gòu)體的缺點(diǎn),提高了收率。乙胺為中間體:cHcHcooe-aCHCHCONHCHga.CHCHNHCHsDMF ,0C3CH2OHHaH.DMF101201 ,75%NH1.romethane,HoMC圄9苯基環(huán)氧乙烷和N-甲基乙醇胺為原料合成1-甲pyndine,100C,60%Ha基-3-苯基哌嗪HSO4ai。al. omae,n4yDHFt4h50-60C,thNHt 20C.1.5h N i圍12以β-氟-N-甲基苯乙胺為中間體合成米氨平圈10 DL-a -苯基甘氨酸甲酯為原料合成1-甲基-3-J Olivie 進(jìn)一步提出以苯基環(huán)氧乙烷與甲胺苯基哌嗪發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成N-甲基-a-苯基乙醇胺,再與.在由中間體1-甲基-3-苯基哌嗪合成米氮平環(huán)氧乙烷進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)間接得到二醇化物,經(jīng)氯的過程中:化后得到二氯化物N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-van der Burg 41還提出了另外一種方法,1-氯-β_苯乙胺。(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪上的羧中間體N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯_β_苯基生成酰氯,閉環(huán),還原得到米氮平。乙胺與2-氨基-3-氰基吡啶反應(yīng)生成1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪,被堿水解得ACSsM2.CS2到1-(3-羥基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪,H0OC4 codrelux,20.34%加人硫酸生成米氮平4。該路線所需反應(yīng)溫度較CHg°CHs高,時(shí)間長,堿的用量過多,這些嚴(yán)格的條件使得我們需要提純目的產(chǎn)物和中和堿與濃縮大量溶CH在合成中間體N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-圖11中間體與2-氯-氰基吡啶反應(yīng)合成米氮平氯-β-苯乙胺的過程中,C Maeda[11]用 苯乙烯氧為了利于處理得到固體,E lishi 等人將1-化為苯基環(huán)氧乙烷,再與N-甲基乙醇胺直接反應(yīng)(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪生成其生成N-(2-羥甲基)-N-甲基-a-羥基_β-苯乙.草酸鹽，再水解得到1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲.胺,經(jīng)氯化后得到二氯化物N-(2-氯甲基)-N-甲基-2-苯基-哌1.1。中國煤化工比前面的路線有所Anonym!5)還提出了以2-氯-3-硝基吡啶為原.減少CNMH(甲基乙醇胺反應(yīng)由料的路線,2-氯-3-硝基吡啶與1-甲基~3-苯基于非遠(yuǎn)伴任四生成開例件,影啊產(chǎn)率。哌嗪反應(yīng)后經(jīng)還原,溴代,酰化,還原,環(huán)合,生成第12期米氟平的合成進(jìn)展.27.perbenzoic acidHG-CHz平。該路線比較復(fù)雜,一般不會(huì)采用。縱觀近幾十年來米氮平的合成方法，主要是^g=c149-75%HOHCbbouteehranad以1-甲基-3-苯基哌嗪,β-氯-N-甲基苯乙胺和N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-苯乙胺為中間HoCHCI,SOCh體合成米氮平。其中主要方法應(yīng)該是以1-甲基-3-苯基哌嗪為中間體的反應(yīng),該方法比較簡單,產(chǎn)CHs率高，而且1-甲基-3-苯基哌嗪也是合成其他抗CxHyOHNKOH! THF.MHoHfH2SO抑郁藥的重要中間體。其次,N-(2-氯甲基)-N-LAH4p%甲基-a-氯-β-苯乙胺為中間體合成米氮平,路線步驟更加縮減,是近年來新開發(fā)研究的反應(yīng)路線,圖13以N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-苯乙胺為中產(chǎn)率有待進(jìn)一步提高。總之,米氮平與經(jīng)典三環(huán)類間體合成米氮平或第二代抗抑郁劑相比具有明顯的優(yōu)勢，一定會(huì)有很好的發(fā)展前景。PerbenzalcacidHoy~OH1 SOChHtolueneCHCh0C24hO455C.2hc-69-75%OH Ch參考文獻(xiàn):tr 80Cam[1] Wang L H, Yang G s, Cuo T R.. Chinese Joumal of NewDrue, 2002, 11(4).圄14苯乙烯為原料合成N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-[2] 蘇暉.國外醫(yī)藥一-合成藥,生化藥,制劑分冊，2000, 21氟_β_苯乙胺(5): 290-293.由中間體N-(2-氯甲基)-N-甲基-a-氯-β-[3] W Roderick, H J Platte, C B Pllad. J. Med. Chem. .苯乙胺合成米氮平的過程中,C Singerl1]等 人對專1966， 9(2): 181-185.利USP:4,062,848進(jìn)行改進(jìn),將中間體N-(2-氯甲[4] W 1 van der Burg. USP: 4,062,848. 1977.基)-N_甲基-a-氯-β_苯乙胺與2-氨基-3-羥甲[5] L Lafon. USP: 4,912,110, 1990.基吡啶反應(yīng)形成哌嗪環(huán),加入硫酸形成米氮平。使[6] s Sebastian, H V Patel, R Thennati et al. USP: 0,095.038反應(yīng)步驟大大縮減。Al, 2002.[7] H J Shue, N Y Shih, D J Blyhin et al. WO: 08826,H42SO41998.t4n.5080心1hCHy [8] BS Guo,Y S Yang, R Y Ji. Chinese Chemical Lttere2003，14(4): 365 ~367.圉15中間體與2-氧-3-羥甲基吡啶反應(yīng)合成米氮平[9] V K Handa, s R V N Divvela, s Meenakshisunderam USP:lishi E等人8還提出以2-氯-3-氰基吡啶和0.242,879 AI, 2004.2-氨基乙酸乙酯為起始原料的路線，經(jīng)縮合,胺解,還原,縮合,環(huán)合,還原等七步反應(yīng)得到米氮收稿日期:2008.10.15Development in the Synthesis of MirtazapineZhang Runhu' Li Aijur? Zheng Xiaoying'(1.Department of Environment & Chemnical Engineering, Kunming Metallurev College. Kunmine 650033, China;2. College of Chemical & Pharmaceutical Engineering, Hebei University中國煤化工hang 000.Chia)IYHCNMHGAbstract: Mirtazapine is an antidepressant with double function route， which haveremarkable advantage than TCAc and the second generation in curative effect contribution and side化工中間體.28.Chemical Intermediate2008年第12期effect, as a result that the synthesis of mirtazapine and its intermediate has been an importantorientation in the research field. Synthetic methods of mirtzapine were reviewed and diverse synthesisroutes were described.Keywords: antidepressant, mirtazapine, synthetic method, synthesis route天然橡膠行業(yè)兩項(xiàng)新國家標(biāo)準(zhǔn)開始實(shí)施如煤炭多聯(lián)產(chǎn)的綜合解決方案。BP集團(tuán)首席執(zhí)行官唐熙華在簽字儀式上指.來自全國橡膠與橡膠制品標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)出:“真正具有世界水平的科學(xué)技術(shù)正在不斷從中天然橡膠分技術(shù)委員會(huì)的消息，由該協(xié)會(huì)制定頒國的科研機(jī)構(gòu)中涌現(xiàn)出來。在使這些創(chuàng)新技術(shù)走布的兩項(xiàng)新國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T8081-2008《天然生膠出實(shí)驗(yàn)室,進(jìn)行商業(yè)化應(yīng)用的過程中,清潔能源商技術(shù)分級(jí)橡膠(TSR)規(guī)格導(dǎo)則》和GB/T8082- -2008業(yè)化中心將在以本土的能源解決方案應(yīng)對全球面《天然生膠標(biāo)準(zhǔn)橡膠包裝、標(biāo)志、貯存和運(yùn)輸》自臨的挑戰(zhàn)方面扮演重要角色。”2008年12月1日起開始實(shí)施。中科院副院長李靜海表示,開發(fā)經(jīng)濟(jì)、高效利新頒布的GB/T8081-2008《天然生膠技術(shù)分用煤炭資源的商業(yè)化應(yīng)用技術(shù)是中國所面臨的巨級(jí)橡膠(TSR)規(guī)格導(dǎo)則》與過去標(biāo)準(zhǔn)相比,增加了大挑戰(zhàn)之一。能源技術(shù)創(chuàng)新不僅對中國,而且對實(shí)全乳膠(SCRWF)、10號(hào)恒黏膠(SCR10CV)、20號(hào)恒現(xiàn)全球的能源安全和環(huán)境保護(hù)，推動(dòng)全球的經(jīng)濟(jì)黏膠(SCR20CV)三個(gè)級(jí)別及其相應(yīng)的性能要求,并發(fā)展具有重要意義。刪去了50號(hào)膠(SCR50)級(jí)別及其相應(yīng)的性能要求。農(nóng)藥行業(yè)將受益于退稅率上調(diào)新頒布的CB/T8082-2008《天然生膠標(biāo)準(zhǔn)橡膠包裝、標(biāo)志、貯存和運(yùn)輸》與過去標(biāo)準(zhǔn)相比,主要11月17日,財(cái)政部、國家稅務(wù)總局公布了今對標(biāo)準(zhǔn)橡膠的包裝重量和規(guī)格做了調(diào)整:對于重年下半年第三次提高出口退稅率所涉及商品的范量為33.3kg的膠包,規(guī)格定為長670mm寬330mm圍和稅率,在所調(diào)整的3770項(xiàng)商品清單中,農(nóng)藥高200mm;對于重量為35kg 的膠包，規(guī)格定為長的多種產(chǎn)品名列其中。業(yè)界普遍認(rèn)為,出口退稅率680mm寬340mm高200mm;原標(biāo)準(zhǔn)(重量為40kg+進(jìn)一步上調(diào)和出口關(guān)稅下調(diào)在增加農(nóng)藥行業(yè)收益0.2kg)可執(zhí)行到2012年1月1日。的同時(shí)，將更有利于行業(yè)樹立信心，維持穩(wěn)定生產(chǎn)。將于12月1日開始執(zhí)行的《財(cái)政部、國家稅務(wù)中科院BP將共建清潔能源商業(yè)化中心總局關(guān)于提高勞動(dòng)密集型產(chǎn)品等商品增值稅出口.退稅率的通知》中,明確了3770項(xiàng)提高出口退稅11月26日,中國科學(xué)院和BP在北京簽署清率商品的具體范圍。潔能源商業(yè)化中心合資協(xié)議。雙方將共同投資5中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)秘書長孫叔寶近日表示,億元，推進(jìn)中國清潔能源技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程。據(jù)此次上調(diào)出門退稅率涉及到農(nóng)藥行業(yè)的20多項(xiàng)稱,在完成中國政府的相關(guān)審批之后,清潔能源商千余種產(chǎn)品,除列人“雙高”目錄的產(chǎn)品外,幾乎都業(yè)化中心合資公司將于2009年初成立,設(shè)在中國包括在內(nèi)。記者在商品清單中看到,殺螨特、氯氧科學(xué)院上海浦東科技創(chuàng)新園區(qū)。中科院和BP在合磷、草甘膦等的退稅率將由目前的5%提高到資公司中的持股比例為51:49。9%;三氯殺蟲酯、滅螨醌、特樂酯的退稅率將由目清潔能源商業(yè)化中心將憑借合作雙方的技術(shù)前的5%提高到13%。孫叔寶表示,從此次大范圍專長和經(jīng)驗(yàn)，整合中國科學(xué)院所屬研究所和其他上中國煤化工可以看出，國家中外研發(fā)機(jī)構(gòu)開發(fā)的煤氣化、煤液化、煤化工、聯(lián)目的CHC NMH G'E衡農(nóng)藥產(chǎn)品淡旺合循環(huán)發(fā)電、碳捕獲及封存、煤層氣等單項(xiàng)清潔能季余職，衣到11業(yè)能物進(jìn)付止幣生產(chǎn),對隨后到來源技術(shù)，使其形成有競爭力的技術(shù)集成系統(tǒng)和諸的用藥高峰將起到積極的保障供應(yīng)作用。