●910●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmnaceuticals 2014, 45(10)阿屈非尼的合成徐杰'，彭學(xué)東”，張梅’，唐汝培'*(1.江南大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院，江蘇無錫214122; 2. 江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司，江蘇張家港215634)摘要:二苯甲酮經(jīng)還原得二苯甲醇，與巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基 )乙酸，再經(jīng)雙氧水氧化、甲醇酯化和鹽酸羥胺酰胺化反應(yīng)得到阿屈非尼，總收率約76%。關(guān)鍵詞:阿屈非尼;抗抑郁藥:合成中圖分類號: R971*.7文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014) 10-0910-03Synthesis of AdrafinilXU Jie', PENG Xuedong2, ZHANG Mei7, TANG Rupeil*(1. School of Pharmaceutical Science, Jiangnan Universiy, Wixi 214122; 2. Jiangsu Swellxin Bio-Pharm. Pry. Ltd, Zhangjiagang 215634)ABSTRACT: Adrafinil was synthesized from benzophenone by reduction with KBH, to give diphenylcabinol,which was subjected to condensation with thioglycolic acid, oxidation by H2O2, esterification with CHzOH and amidationwith hydroxylamine hydrochloride with an overall yield of about 76%.Key Words: adrafinil; antimelancholic drug; synthesis阿屈非尼(adrafinil, 1)， 化學(xué)名為2-[(二苯1主要有以下合成路線:①以二苯甲醇(2)或甲基)亞磺?；鵠-N-羥基乙酰胺，是以色列Teva二苯溴甲烷為原料，與硫脲反應(yīng)后，再與氯乙酸反公司原研的抗抑郁藥，1985 年首次在法國上市。本應(yīng)得二苯甲基硫代乙酸，然后經(jīng)酯化、?；把趸分饕饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，能增強運動活性，提反應(yīng)得12.3)。該法路線繁瑣，且用到毒性較強的硫高對外來刺激的敏感性和參與意識，提高晝間活動脲和強腐蝕性的氯乙酸，總收率為46%。②以2和能力，但不改變各期睡眠”。巰基乙酸經(jīng)縮合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3), 3經(jīng)酯化后與鹽酸羥胺反應(yīng)，最后經(jīng)氧化得14]。該收稿日期: 2014-05-21作者簡介:徐杰(1988-)， 女，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物及中法制備3時需用氫溴酸，其中的水可增強反應(yīng)的可間體合成逆程度，轉(zhuǎn)化率較低;溶劑為高沸點的冰乙酸，回E-mail: xujiecp05@126.com通信聯(lián)系人:唐汝培(1977-)， 男，教授，從事藥物及輔料合成收成本高，還會產(chǎn)生雜質(zhì)二苯基溴甲烷，純度較低。研本研究參考相關(guān)文獻[4.5),以價廉的二苯甲酮Tel: 0510-85197769E-mail; tangrp99@iccas ac.cn為原料，經(jīng)硼氫化鉀還原得2，2再經(jīng)縮合、氧化、preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2 ones: US,of blood coagulation factor X a [J]. J Med Chem, 2007,20060069258 [P]. 2006-03-30.50(22): 5339-5356.[7抗栓藥Apixaban [].藥學(xué)進展, 2009, 33(1): 42-44.9] Matiichuk VS, Potopnyk MA, Obushak ND. Molecular[8] Donald JP, Michael JO, Stephanie K, et al. Discovery ofdesign of pyrazolo [3,4-d]pyridazines [J]. Russ J Org Chem,1-(4- methoxyphenyl) -7-0x0-6- (4- (2-oxopiperidin-1-2008, 44(9): 1352-1361.yI) phenyl) 4.5.6,7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-[10] Gaudry R, Berlinguet L. Synthesis of DL-proline from3-carboxamide (apixaban, BMS-562247), a highly potent,2-piperid中國煤化Them Sci, 1950, 28B:selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor245-255:MYHCNMHG中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)酯化及酰胺化反應(yīng)得1，合成路線見圖1，優(yōu)勢如1H, OH); "C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 143.81,下。①用2與巰基乙酸直接縮合得3，無需使用硫128.54, 127.61, 126.57, 76.28。脲和氯乙酸(2)，并改用二氯甲烷作溶劑、三甲基氯2-(二苯甲硫基)乙酸(3)硅烷作催化劑，減少反應(yīng)步驟、降低成本，收率近向5L單口燒瓶中加入二氯甲烷(2.5L)和100%。②文獻由3經(jīng)酯化、?；把趸?4.5),2(500g，2.714 mol)，全溶后攪拌下加入巰基乙?；瘯r需先游離羥胺，但羥胺不穩(wěn)定，易分解產(chǎn)生酸(226 ml, 3.256 mol)和三甲基氯硅烷(25 ml,氨氣，氨氣也極易與原料反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)類似的雜0.289 mol)，室溫反應(yīng)2.5 h, TLC(展開劑同上)質(zhì)，影響產(chǎn)品純度，重結(jié)晶損失較多，3步收率為顯示反應(yīng)完全后，用飽和氯化鈉溶液(2L)洗滌，49.2%。本工藝先氧化、酯化，最后酰胺化，并對水相用二氯甲烷(1.5Lx2)萃取，合并有機相，經(jīng)無各步工藝進行了優(yōu)化，收率可提高至76.9%。改進水硫酸鎂千燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，干燥得工藝的試劑價廉易得且毒性和腐蝕性較小，多數(shù)溶白色固體3(696.5g, 99.3%), mp 127.3~ 127.5 C劑可回收再利用，降低了工業(yè)化生產(chǎn)的成本，總收(文獻: 126~ 129 C [5l)。 'H NMR (400 MHz,率約76.1%。CDCIl)8: 7.25 ~ 7.46(m, 10H, 2xAr-H), 5.43(s, 1H, .實驗部分Ar,CH), 3.11 (s, 2H, CH2CO); "C NMR(100 MHz,二苯甲醇(2)CDCI,)δ: 176.61, 140.05, 128.73, 128.50, 127.63,向2 L的圓底燒瓶中加入二苯甲酮(120.0 g,54.12, 33.44.，0.658 mol)和無水甲醇(1 L)，攪拌下加入硼氫化.2-[(二苯甲基)亞磺?；鵠乙酸(4)鉀(14.0g，0.260 mol)，室溫反應(yīng)1 h, TlC[ 展開將3(500g，1.935 mol)溶于冰乙酸(3L)中，劑:石油醚:乙酸乙酯(1 : 3)]顯示反應(yīng)完全后減加入30%雙氧水(194.2 ml, 1.935 mol)，于45 C壓蒸除甲醇，向剩余物中加入二氯甲烷(500 ml),反應(yīng)4h, TLC[ 展開劑:乙酸乙酯:甲醇(5 : 1)]用飽和氯化鈉溶液(500 m)洗滌至洗液pH 6~ 8。顯示反應(yīng)完全后倒入水(15L)中,析出固體。抽濾，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，得白色固體.濾餅減壓干燥，得白色固體4(487.1 g, 92.7% ),2(120.8 g, 99.7% )，mp 66.3~66.5 C (文獻:mp 137.8~ 138.1 C (文獻: 138~ 139 C [5])。66~ 68 C (6)。'H NMR (400 MHz, CDCI,)8: 7.26 ~'H NMR (400 MHz, DMSO-d})δ: 13.10(s, 1H,7.39 (m, 10H, 2xAr-H), 5.85(s, 1H, Ar2CH), 2.24(s,COOH), 7.53 ~ 7.38 (m, 10H, 2xAr-H), 5.40(s, 1H,HSCH2COOHoH_ H202.-0H)HOH_ CHzOHocH, NH2OH.HCKOH4圖11 的合成路線中國煤化工Fig.1 Synthetic Route of 1YHCNMHG.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45 (10)Ar2CH), 3.555 (d, J=14.0 Hz, 1H, CHCO), 3.30(d,F= Agilent Cr8 ODS柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流動14.0 Hz, 1H, CHCO); "C NMR (100 MHz, DMSO-相乙腈: 0.02 mo/L乙酸銨(60 : 40); 檢測波長d})δ: 167.27, 136.61, 134.85, 129.58, 129.07, 128.53,225 m;流速I m/min;柱溫30 C;進樣量5μl]。128.01, 69.28, 55.39。MS-ESI (m/z): 312[M+Na]'; 'H NMR (400 MHz,2-[(二苯甲基)亞磺?；鵠乙酸甲酯(5)DMSO-d})δ: 10.75(s, 1H, CONH), 9.10(s, 1H, OH),向5 L三頸瓶中加入4(300 g, 36.45 mmol)和7.35 ~ 7.53 (m, 10H, 2xAr-H), 5.39 (s, 1H, Ar,CH),無水甲醇(3L)，攪拌下滴加濃硫酸(60ml),加3.35(d, =12.0 Hz, 1H, CHCO), 3.06(d, J=12.0 Hz,熱回流反應(yīng)4 h。減壓蒸除甲醇，剩余物中加入二1H, CHCO); "C NMR (100 MHz, DMSO-d) 8:氯甲烷(1 L),用飽和碳酸氫鈉溶液(3 L)洗滌，161.62, 137.47, 135.33, 130.18, 129.53, 129.00,用二氯甲烷(1 Lx2)萃取，合并有機相，經(jīng)無水128.48, 128.44, 69.55, 54.28。硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸干，得白色固體5(312.3 g, 99.1% )，mp 90.0~ 91.7 °C。'H NMR參考文獻:(400 MHz, CDCl,)8: 7.44 ~ 7.27 (m, 10H, 2xAr-H),1] Siwak CT, Callahan H, Milgram NW. Adrafinil: efcts5.14(s, 1H, Ar2CH), 3.67(s, 3H, 0CH3), 3.48 (d,on behavior and cognition in aged canines [J]. Prog=16.0 Hz, 1H, CHCO), 3.36(d,J=16.0 Hz, 1H,Neuropsychopharmacol Biol Psychiary, 2000, 24(5):709-726.CHCO); 'C NMR ( 100 MHz, CDCI,)8: 165.86,.2] Louis L. New benzhydrysulphinyl derivatives: US, 4066686135.31, 133.86, 129.64, 129.35, 128.86, 128.59, 71.64,[P]. 1978-01-03.54.12, 52.82。3] Guy A, Valerie de L, Sylviane M. Preparation of poly-阿屈非尼(1)amine (s), substd. on terminal nitrogen atoms: FR, 2714052將溶有鹽酸羥胺(52.4 g, 0.78 mol)的甲醇[P]. 1993-12-22.(400 ml)溶液緩慢滴加到含氫氧化鉀(102.1 g,[4] 陸江海,王彬,鄧靜,等.阿屈非尼的合成和NMR研究1.771 mol)的甲醇(300 ml)溶液中，然后將5[].中國新藥雜志, 2005, 14(5): 583-584.(150.0 g, 0.520 mol)的甲醇(500 ml)溶液滴加到[5] Prisinzano T, Podobinski J, Tidgewell K, et al. Synthesis and上述混合反應(yīng)液中。室溫攪拌15 min后抽濾，濾determination of the absolute configuration of the enantiomers液于室溫攪拌4h。減壓蒸除甲醇，加2 mol/L稀鹽of modafinil [J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(8):酸(約500 ml)調(diào)至弱酸性，抽濾，濾餅用乙酸乙1053-1058.酯:甲醇(1 : 1) 重結(jié)晶，得白色固體1(126.1 g,6] 張珍明，王麗萍，李樹安,等.改進Zagoumeny還原法制83.8 % )，mp 157.0~ 157.2 °C (文獻: 156 ~備二苯甲醇[].蘭州理工大學(xué)學(xué)報, 2013, 39(1): 54-57.157 C (51)。純度99.5% [HPLC歸一化法:色譜柱P45-52白藜蘆醇的處方前研究 Robinson K等[Drug Dev Ind將白藜蘆醇標準溶液加至空白人血漿中，使藥物濃度分別Pharm, 2014-09-16]為5、 12.5和25 μg/ml。 采用超速離心法測得白藜蘆醇與人的采用HPLC法考察了25 C下白藜蘆醇在10種常用溶劑中的血漿蛋白結(jié)合率為98.3%。在空白血漿的等分試樣中加入藥物溶解度，結(jié)果顯示它易溶于醇類溶劑和聚乙二醇(PEG)400。白標準溶液，配成終濃度為50 μg/ml的樣品，考察白藜蘆醇在人藜蘆醇在水中和PEG 400中的溶解度分別為0.05和374 mg/ml.和大鼠血漿中37 C放置96h的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，白藜蘆醇考察了白葜蘆醇在溶液狀態(tài)(溶劑是照美國藥典方法配制的pH在人和大鼠血漿中的降解均符合一級動力學(xué)模型， 平均半衰期2~ 10緩沖液)下37 C放置24h的pH穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，分別為54和25h..白藜蘆醇在酸性環(huán)境(pH<6) 條件下較穩(wěn)定，在pH 9時降解速中國煤化工[王盈摘]率最大。MHCNMHG.