中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)依折麥布的合成于振鵬'，劉石”， 譚相端’'，王國(guó)平12,魏寶康2*(1.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，化學(xué)制藥新技術(shù)中心，上海 200437; 2. 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，上海200437)摘要:對(duì)氟苯甲醛經(jīng)Wittig反應(yīng)和水解反應(yīng)得到(2)-5-(4- 氟苯基)4-戊烯酸(3)，與(S)-4- 苯基-2-囈唑烷酮(4) 縮合、N~[4+(芐氧基)苯亞甲基]4-氟苯胺(6)加成后，在N,O-雙(二甲基硅烷基)乙酰胺和氟化四正丁銨:冰合物的作用下環(huán)合，經(jīng)Shi氧化得到(3,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-環(huán)氧基]甲基]-2-氮雜環(huán)丁酮(10)，再經(jīng)二苯聯(lián)硒開(kāi)環(huán)、鈀炭催化氫化得到膽固醇吸收抑制劑依折麥布，總收率約7%，(S)- 羥基de值大于99%。關(guān)鍵詞:依折麥布:降血脂藥;膽固醇吸收抑制劑;不對(duì)稱合成中圖分類號(hào): R972.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2013)05-0424-05Synthesis of EzetimibeYU Zhenpeng', LIU Shi?, TAN Xiangduan' , WANG Guoping", WEI Baokang2*(1. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437; 2. Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co., Ltd, Shanghai 200437)ABSTRASCT: (3R,4S) -4-[4- (Benzyloxy) phenyl]-(4-fuoropheny) -3-[[(2S,3R)-3- (4-fuorophenyI) oxiran-2-yl]methy] azetidin-2-one (10) was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde via Wittig reaction, hydrolysis, condensationwith (S) -4-phenyloxazolidin-2-one, addition with N- [4- (benzyloxy) benzylidene ]-4-fluoroaniline and cyclization inthe presence of BSA and TBAF3H20. Compound 10 was converted to ezetimibe by Shi reaction, ring opening withdiphenyldiselenide and Pd/C catalytic hydrogenation with an overall yield of about 7% and (S) -hydroxyl de > 99%.Key Words: ezetimibe; antilipemic agent; hypocholesterolemic agent; asymmetric synthesis依折麥布(ezetimibe, 1), 化學(xué)名為(3R,4S)-1-細(xì)胞，阻斷膽固醇重吸收[1.21 。(4-氟苯基)-3-[ (3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙已有文獻(xiàn)[3-51綜述了1 的合成方法，其分子中基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，是第一個(gè)選有3個(gè)手性中心。2個(gè)手性中心在β-內(nèi)酰胺上，可擇性膽固醇吸收抑制劑類降脂藥，由先靈葆雅公司以通過(guò)手性助劑(S)-4- 苯基-2-嗯唑烷酮(4)來(lái)構(gòu)和默克公司共同開(kāi)發(fā)，2002年11月首次在德國(guó)上建;另外一個(gè)(S)-羥基的構(gòu)建，目前主要是通過(guò)市，并迅速在美國(guó)上市。1與辛伐他汀(simvastatin)潛手性芳酮的不對(duì)稱還原來(lái)實(shí)現(xiàn)，使用最多的催化組成的復(fù)方制劑葆至能(Vytorin)也于2004年7月劑是(R)-2-甲基-CBS-嘔唑硼烷,雖然催化活性高，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。本品可作用于小腸上皮細(xì)胞的但穩(wěn)定性差，不易保存，價(jià)格昂貴，且要使用二甲刷狀緣中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(niemann-pickcl like I,硫醚等含硫試劑，操作繁瑣，環(huán)境污染嚴(yán)重。NPCILI)，抑制膽固醇從腸腔吸收進(jìn)入腸黏膜上皮手性羥基也可以通過(guò)手性環(huán)氧化合物的開(kāi)環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)。Shi氧化(68]是近年來(lái)不對(duì)稱環(huán)氧化領(lǐng)域出收稿日期: 2012-12-26現(xiàn)的新技術(shù)，可經(jīng)濟(jì)高效地氧化烯烴成手性環(huán)氧化作者簡(jiǎn)介:于振鵬(1982-)， 男，博士研究生，專業(yè)方向:藥物化物，以價(jià)廉易得的果糖衍生物為手性催化劑，過(guò)硫%。通信聯(lián)系人:魏寶康(1968-)， 男，高級(jí)工程師，從事藥物研究I.酸氫鉀復(fù)合鹽(OXONE)為氧化劑，條件溫和，操作。Tel: 021-55514600*823作簡(jiǎn)便。目中國(guó)煤化工天然產(chǎn)物全合E-mail: weibk@ shyndec .cn成9.10]，還MHCNMHG中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)“，以對(duì)氟苯甲醛(2)內(nèi)基-β_D-赤式-2,3-二酮-2,6-吡喃糖(9)為為原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)、水解得到(Z)-5-(4- 氟苯催化劑，OXONE為氧化劑，經(jīng)Shi 不對(duì)稱環(huán)氧基)-4-戊烯酸(3)，3與特戊酰氯制得混酐，在4-化8，再用乙醇重結(jié)晶得到未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化甲胺基吡啶(DMAP)催化下與4縮合得到(Z)-合 物(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯(4S)-3-[5-<(4-氟苯基)-4-戊烯酰基]-4-苯基-2-嗯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-環(huán)氧基]甲唑烷酮(5),5在四氯化鈦和. .異內(nèi)基乙胺(DIPEA)基]-2-氮雜環(huán)丁酮(10)。10經(jīng)上苯聯(lián)硒(11)開(kāi)作用下與N-[4-(芐氧基)苯亞甲基]-4-氟苯胺(6)環(huán)得到(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯加成得到3-[(Z)-2-[(S)-[4-(芐氧基)苯基](4-氟基)-3-[(S)-3-羥基-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基]-2-苯基氨基)甲基]-5-(4-氟苯基)-(4S)-戊烯?；鵠-4.氮雜環(huán)丁酮(12)，最后12經(jīng)鈀炭催化氫化、異丙苯基-2-囈唑烷酮(7)，7在N,O-雙(三甲基硅醇-水重結(jié)晶得到1。烷基)乙酰胺(BSA)和氟化四正丁銨三水合物本研究采用Shi 氧化法實(shí)現(xiàn)了1中(S)- 羥基的(TBAF3H20)作用下環(huán)合得到(3R,4S)-4-[4-(芐氧不對(duì)稱合成， 總收率為7.1%，(S)- 羥基de值大于基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-(4-氟苯基)烯99%。1的合成路線見(jiàn)圖1。丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(8)。以1,2:4,5- 1.-0-異業(yè)特儀限汛CH, Wltig反(_ NaOH.o.DIPEARATBAF .3H,.OBnOa.OBnBnOXON1)H認(rèn)化qHof圖11的合成路線實(shí)驗(yàn)部分物中滴加1 mol/L六甲基二硅基胺基鉀的THF溶液(Z)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸(3)(25 ml)，攪拌30 min后滴入2(2.8g, 22.5 mmol),氮?dú)獗Ｗo(hù)，-10 °C向THF(50 m)和溴化(4- 乙.滴畢升至室溫。8h后加λ飽和氧化銨溶液(50m1),中國(guó)煤化工氧基-4-氧代丁基)三苯膦(11.4g，25 mmol)混合有機(jī)層中加Emol)， 50 C反*YHCNMHG中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)應(yīng)1h, TLC顯示反應(yīng)完全后加入乙酸乙酯(80 ml) .7(6.7 g, 88%)，mp 169.5~ 171.3 C (文獻(xiàn)[":和水(80 ml)，水層用乙酸乙酯(50ml)洗滌，有收率59%, mp 175~ 179 C )。MS-ESI (m/z):機(jī)層合并，用水(80 ml)洗滌，合并水層，加濃鹽645[M+H]; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:酸調(diào)至pH 1~ 2,用乙酸乙酯(80 m1)萃取，有機(jī)2.24 ~ 2.46(m, 2H), 4.10~ 4.13(m, 1H), 4.43~層經(jīng)水(80 ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，4.52 (m, 2H), 4.74 ~ 4.78(m, 1H), 5.03(s, 2H),濾液濃縮，得淡黃色油狀物3(4.01 g, 91.5%)(文5.51 ~ 5.62 (m, 2H), 5.97~ 6.00(d, 1H, J=9.6 Hz),獻(xiàn)l10l: 90.6%)， 直接用于下步反應(yīng)。6.34 ~ 6.37(d, 1H,J=12.0 Hz), 6.52 ~ 6.56(m, 2H),(Z)-(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-4-戊烯?；鵠-4-6.76 ~ 6.80(m, 2H), 6.87~ 6.89 (m, 2H), 7.04 ~苯基-2-囈唑烷酮(5)7.16(m, 7H), 7.27~ 7.43 (m, 9H)。將3(5g, 25.8 mmol)和三乙胺(6g, 62 mmol)(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯加至二氯甲烷(100 ml)中，冰水浴條件下滴入特基)-3-[(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮戊酰氯(3.7 g, 31 mmol)，室溫反應(yīng)3h,加入4(8(3.6 g, 22 mmol)和DMAP(0.2 g，1.7 mmol)，升溫將7(6 g, 9.32 mmol)和BSA(3.32 g,至40C反應(yīng)5h,冷卻至室溫，反應(yīng)液用水(100 mlx16.32 mmol)加至甲苯(60ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù),2)洗滌，加濃鹽酸調(diào)至pH 1~2，有機(jī)層用水60 C反應(yīng)30 min，加入TBAF3H2O(40 mg,(100 ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾,濾液濃縮，0.34 mmol), 3 h后加入冰乙酸(0.35 ml)和甲醇剩余物用甲醇(20ml)于0 °C打漿，過(guò)濾，干燥后.(50 ml)，5 min后蒸干溶劑，剩余物中加入乙酸乙得白色固體5(7.4g,92.5% ),mp 66.8~69.1C (文.酯(200 ml)和飽和碳酸鈉溶液(200 ml),有機(jī)層用獻(xiàn)":收率93%，mp65 ~ 67"C )。MS-ESI(m/z):飽和氯化鈉溶液(200 ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥340 [M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8:后過(guò)濾，濾液濃縮，剩余物用甲醇(20 ml)于0 C2.56 ~ 2.62 (m, 2H), 3.05 ~ 3.08(m, 2H), 4.24 ~打漿，過(guò)濾，干燥后得白色固體8(4.03 g, 90% ),4.27(m, 1H), 4.63~4.67(t, 1H, J=8.8 Hz), 5.38 ~mp 50.1~ 52.3 C (文獻(xiàn):收率71%，mp 45 ~5.41(m, 1H), 5.55~ 5.61(m, 1H), 6.35~ 6.38(d,49 C)，[a]7 +36.5"(c0.5,甲醇)[文獻(xiàn)8: [a]41H,=11.6 Hz), 6.95 ~ 6.99 (m, 2H), 7.17~ 7.20(m,+32.8 (c 0.5,甲醇)]。MS-ESI (m/z): 482[M+H]*;2H), 7.24 ~ 7.38 (m, 5H)。'H NMR (400 MHz, DMSO-d)8: 1.62 ~ 2.41(m,3-[(Z)-2-[(S)-[4-(芐氧基)苯基](4-氟苯基2H), 3.76~ 3.82 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.37~ 5.38 (d,氨基)甲基]-5-(4-氟苯基)-(4S)-戊烯?；鵠-4- .1H, J=6.0 Hz), 5.40~ 5.47(m, 1H), 5.26 ~ 5.29(d,苯基-2-嘎唑烷酮(7)1H, =11.6 Hz), 6.89-6.91 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.05 ~將5(4g，11.8 mmol)加至二氯甲烷(60 ml)7.07(d, 4H, J=7.2 Hz), 7.12 ~ 7.16(m, 4H), 7.22 ~中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-20 °C滴入四氯化鈦(1.44 ml,7.25 (m, 2H), 7.33 ~ 7.45 (m, 5H)。13.1 mmol)的二氯甲烷溶液(13 ml)，15 min后滴入DIPEA(3.88 ml, 22.6 mmol)，15 min后再滴入基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-環(huán)氧基]甲6(5.4 g, 17.7 mmol)的二氯甲烷(120 ml)溶液，基]-2-氮雜環(huán)丁酮(10)2h后滴入乙酸(4 ml)和二氯甲烷(12 ml)，繼續(xù).將8(1.5g, 3.11 mmol)加至乙腈-二丙二醇二反應(yīng)1 h,倒至1 mol/L硫酸(160ml)中，30 C甲醚(DMM)(1 : 2)混合液(50 ml)和0.05 mol/L攪拌1h。分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液硼酸鈉十水合物的0.1 mmol/L Na2 (EDTA)水溶(160 mlx2)和飽和氯化鈉溶液(160 ml)洗滌，經(jīng).液(31 ml)中，加入四丁基硫酸氫銨(427 mg,無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液濃縮，剩余物用甲1.24 mmol)中國(guó)煤化工)，0 C攪拌醇(30ml)于0 C打漿，過(guò)濾，干燥后得白色固體下于1.5 h內(nèi)MHCN M H GE(3.8g)的.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(5)●427●0.1 mmol/L Na2 (EDTA)水溶液(19 ml)及碳酸鉀[a]-30.5"(c3,甲醇)[文獻(xiàn)12?: mp 164~ 166 C，(3.56g, 25.9 mmol)水(19 ml)溶液的混合液，滴[a]"2-33.9"(c3, 甲醇)]。分子中手性羥基的一-畢用乙酸乙酯提取，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體de值99.1% [HPLC法:色譜柱液濃縮，剩余物經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得10(812 mg,OZ-H柱(大賽璐公司);流動(dòng)相異丙醇-正己烷-52.4%，mp 124.8~ 126.5C).分子中環(huán)氧結(jié)構(gòu)的三氟乙酸(880:120:1);柱溫35C;出峰時(shí)間-對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體de值96.5% [HPLC法: 色譜柱19.20 min(1)、26.36 min(1的非對(duì)映異構(gòu)體)]。純0Z-H柱(大賽璐公司);檢測(cè)波長(zhǎng)234 nm;柱溫度99.65%[HPLC歸一化法:色譜柱Diamonsil C1g35 C;流動(dòng)相異丙醇-正己烷-三氟乙酸(800 :柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流動(dòng)相乙腈-水-200 : 1); 出峰時(shí)間11.55 min(10)、9.55 min(10乙酸(50 : 50 : 0.1); 檢測(cè)波長(zhǎng)232 nm;流速的非對(duì)映異構(gòu)體)]。MS-ESI (m/z): 498 [M+H]*;1 m/min;柱溫35 °C ]。MS-ESI(m/z):410 [M+H];'H NMR (400 MHz, DMSO-d)8: 1.66~ 1.84 (m,'H NMR (400 MHz, DMSO-dg)8: 1.72~ 1.82 (m,2H), 3.17~ 3.20(m, 1H), 3.37~ 3.40(m, 1H),4H), 3.06(m, 1H), 4.48 ~ 4.50(d, 1H, J=4.8 Hz),4.16~ 4.20(m, 1H), 4.83 ~ 4.97(m, 1H), 5.09(s,4.78(m, lH), 5.22 ~ 5.23(d, 1H, J=4.8 H2), 6.75 ~2H), 7.01 ~ 7.04(m, 2H), 7.10~ 7.15(m, 4H),6.77(d, 2H,J=7.2 Hz), 7.07~ 7.12(m, 4H), 7.18~7.17 ~ 7.23 (m, 2H), 7.30 ~ 7.45 (m, 9H)。7.22 (m, 4H), 7.28 ~ 7.31(m, 2H), 9.52(s, 1H)。(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-羥基-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基]-2-參考文獻(xiàn):氮雜環(huán)丁酮(12)[1] Altmann sw, Davis HR, Zhu LJ, et al. Niemann-Pick C1氮?dú)獗Ｗo(hù)下將11(1.6g，5.1 mmol)加至無(wú)水乙Like 1 protin is critical for intestinal cholesterol absorption醇(30ml)中，加入硼氫化鈉(0.42g, 11.11 mmol),[J]. Science, 2004, 303 (5661): 1201-1204.15 min后加入10(5 g, 10.1 mmol)，4 h后加入吡[2] Davis HR, Veltri EP. Zetia: inhibitin of Niemann-Pick C1Like 1(NPCILI) to reduce intestinal cholesterol absorption啶(2.5 g)和30%雙氧水(6g)， 升溫至40“C反應(yīng)and treat byperlipidemia []. J Atheroscler Thromb, 2007,4h。經(jīng)柱色譜[流動(dòng)相:乙酸乙酯-石油醚(1 :14(3): 99-108.3)]分離，得無(wú)色油狀物12(1.79g, 35.8% )。[3]黃 偉,岑均達(dá). Eztimibe的合成[].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,分子中手性羥基結(jié)構(gòu)的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體de值2006, 37 (6): 364-366.96% [HPLC條件同上，出峰時(shí)間10.76 min(12)、4] 蔡正艷，寧奇,周偉澄. Eztimibe合成路線圖解[J].中17.98 min(12的非對(duì)映異構(gòu)體)]。MS-ESI (m/z):國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2004, 35(4): 59-61.498[M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d,) 8:5] 王淑靜，單曉燕，時(shí)惠麟. 3-(5-甲氧基-1,5二氧代戊3.80 ~ 3.81(m, 1H), 5.02~ 5.04(m, 1H), 5.08 (s,基)-(4S)-苯基嚅唑烷-2-酮的制備[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011, 42 (4): 256-257.2H), 5.11 ~5.13(m, 1H), 5.54~ 5.55(d, 1H, J=6] Tu Y, Wang zx, Shi Y. An eficient asymmetric epoxidation4.4 Hz), 5.90 ~ 5.93(m, 2H), 7.01 ~ 7.03 (d, 2H,method for trans-olefins mediated by a fructose-derivedJ=8.8 Hz), 7.11 ~ 7.16(m, 4H), 7.23 ~ 7.26(m,ketone [].JAm Chem Soc, 1996, 118(40): 9806-9807.2H), 7.32 ~ 7.43 (m, 9H)。7] Wang zx, Tu Y, Frohn M, et al. A dramatic pH efect leads to依折麥布(1)a catalytic asymmetric epoxidation [J]. J Org Chem, 1997,在250 ml氫化釜中加入乙醇(30 ml).12(1.5g,62 (8): 2328-2329.3.01 mmol)和10%濕鈀炭(含水68.3%，75 mg), .8] Wang ZX, Tu Y, Frohn M, et al. An eficient catalytic氫壓600~ 700kPa'下室溫反應(yīng)4h,過(guò)濾，濾液蒸asymmetric epoxidation method [J]. J Am Chem Soc, 1997,干，所得1粗品(1.1g)用異丙醇-水重結(jié)晶2次,.119(46):中國(guó)煤化工得白色固體1 (704 mg,57% ) ,mp 165.0~ 165.5 °C,9] HarrisonTYHCNMHGrd more "ideal".中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013. 44(5)吉非替尼的合成陳宇，竺偉，陳歡生(上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司，上海 201203)摘要: 2-硝基-4- 甲氧基-S-[3-(嗎啉-4-基)內(nèi)氧基]乍腈經(jīng)鈀炭催化轉(zhuǎn)移氯化得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺和2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-店)丙氧基]芐腈的混合物，隨后在DMF和五氯化磷作用下轉(zhuǎn)化為N*-[2-氰基-s_甲氧基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基]-N,N-二甲基甲脹，最后與3-氣-4-氟苯膠發(fā)生Dimroth重排反應(yīng)得到吉非替尼，總收率約66%。關(guān)鍵詞:吉非替尼; 抗腫瘤藥:合成中圖分類號(hào): R979.179文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2013)05-0428-03Synthesis of GeftinibCHEN Yu, ZHU Wei, CHEN Huansheng(Shanghai AoBo Bio pharmaceutical Technology Co., Ltd, Shanghai 201203)ABSTRACT: 4-Methoxy-5- (3-morpholinopropoxy) -2-nitrobenzonitrile was converted into the mixture of 2-amino-4-methoxy-5- (3-morpholinopropoxy) benzamide and 2-amino-4-methoxy-5 (3-morpholinopropoxy) benzonitrile viathe transfer hydrogenation catalyzed by Pd/C, and then the mixture was transformed to N-[2-cyano-5-methoxy-4- (3-morpholin-4-ylpropoxy) phenyl]-N,N-dimethylformamidine (5) in the presence of DMF and phosphoric chloride.Gefitinib was fnally obtained through the Dimroth rearrangement of 5 with 3-chloro0-4- fuoroaniline. The overall yieldwas about 66%.Key Words: gefitinib; antitumor agent; synthesis吉非替尼(gefitinib, 1)， 化學(xué)名為N-(3-氯-因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制劑，臨4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]床用于治療非小細(xì)胞肺癌n。喹唑啉-4-胺，是AstraZeneca公司研發(fā)的表皮生長(zhǎng)文獻(xiàn)[2綜述了1的合成路線，主要有以下3種方法:①以6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑收稿日期: 2012-09-20; 修回日期: 2013-02-20啉-4-酮經(jīng)乙?；奥却磻?yīng)后與4-氟-3-氯苯胺作者簡(jiǎn)介:陳字(1978-)，男，博士，從事藥物合成工藝研發(fā)。縮合，再經(jīng)脫保護(hù)及與3-嗎啉基氯丙烷縮合得到Tel: 021-51320130E-mail: chenyukk@sina .com.cn1.3.4。 該法原料價(jià)格昂貴，需用過(guò)量甲磺酸(底polyketide natural product synthesis: a step-economicalsynthesis of the antilypercholesterolemia agent ezetimibe [J].synthesis of zincophorin methyl ester [J]. J Am Chem Soc,Synthesis, 2010, (20): 3433-3438.2011, 133(19): 7308-7311.12] Rosenblum S, Huynh T, Afonso A, et al. Discovery of[10] Iwata A, Inuki S, Oishi S. et al. Formal total synthesis of!- (4-fluorophenyI) - (3R)-[3- (4-fluoropheny1) -(3S) -(+) -lysergic acid via zinc (I) -mediated regioselective ring-hydroxypropyI]-(4S) - (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinoneopening reduction of 2-alkynyI-3. indolyloxirane [J]. Org(SCH 58235): a designed, potent, orally active inhibitorChem, 2011, 76(13): 5506-5512.of cholesterol absorption [J]. J Med Chem, 1998, 41 (6):[1] Sova M, Mravljak J, Kovac A, et al. (Z)-5- (4-Fluorophenyl)-973-980中國(guó)煤化工pent-4- enoic acid: a precursor for convenient and efficientMYHCNMH G.