中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chi nese J ournal of Pharnaceuti cal s 2005, 36(3)133■氟羅布芬的合成王未東12,張奕華1*(1.中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇南京210009; 2.天津天土力集團(tuán)化學(xué)研究所合成室，天津300402)摘要:用衣康酸酐經(jīng)異構(gòu)化、還原、環(huán)合得到甲基丁二酸酐，與由2,4-二氟苯胺經(jīng)Gomberg-Bachmann-Hey反應(yīng)得到的2,4-二氟聯(lián)苯進(jìn)行付-克反應(yīng)，制得COX/5-LO雙重抑制劑氟羅布芬，總收率49%(以衣康酸酐計(jì))。關(guān)鍵詞:氟羅布芬;類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物;合成中圖分類(lèi)號(hào)R971+. 1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1001- 8255( 2005)03- 0133- 02氟羅布芬( flobufen, 1)， 化學(xué)名為2' ,4'-二氟-(3)與甲基丁二酸酐( 7)進(jìn)行付-克反應(yīng)得到1,并進(jìn)a-甲基_γ_氧代-[1,1'-聯(lián)苯]丁酸，是由捷克共和國(guó)行了改進(jìn)。文獻(xiàn)(5]用柱色譜分離純化3,本文改在VUFB公司研發(fā)的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物，現(xiàn)正反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，殘留物用水蒸汽蒸餾后再用處于1II期臨床。本品除能抑制環(huán)氧合酶( COX)和5-乙醇-水重結(jié)晶，簡(jiǎn)化了操作。7的制備，可用2-脂氧合酶( 5-LO)外,還能通過(guò)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子水平溴丙酸乙酯與氰乙酸乙酯經(jīng)縮合、水解、脫羧、脫起到免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)急慢性炎癥均有-定療效[1+4。水等反應(yīng)得到(6]，或用2-丁烯酸乙酯經(jīng)加成、水每天單劑量口服125mg 的抗炎活性與吡羅昔康解、脫水反應(yīng)制得[7]，但均存在原料不易得、試劑( piroxicam)相當(dāng)，優(yōu)于雙氯芬酸( diclofenac)和布洛劇毒及反應(yīng)條件苛刻等不足。本文參考文獻(xiàn)8.],用芬( ibuprofen)，胃腸道副作用明顯小于雙氯芬酸和衣康酸酐( 4)經(jīng)異構(gòu)化、還原和脫水反應(yīng)制得7，原吡羅昔康，藥效可持續(xù)48h。料易得，適于放大生產(chǎn)。改進(jìn)后1的總收率為49%本文參考文獻(xiàn)1.5] ,用2,4-二氟苯胺( 2)經(jīng)(以4計(jì))。Gomberg- Bachmann-Hey反應(yīng)得到的2,4-二氟聯(lián)苯，F(xiàn)FCHCH(CH)CH2CH2ONO3200-215 C.CHCOCI常壓快速蒸餾OH3+7- AIChCICH,CH,CI F-一CH2- -CH-COOHCH3圖11的合成路線(xiàn)Impact 410型紅外光譜儀，KBr壓片。Bruker ACF-300MHz實(shí)驗(yàn)部分型核磁共振儀，溶劑CDCl,內(nèi)標(biāo)TMS。HP1100 LC/MSDRDCSY-I型熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正。Nicolet型質(zhì)譜儀。2,4-二氟聯(lián)苯( 3)收稿日期: 2004-03-18作者簡(jiǎn)介:王未東( 1977)，男，碩士，從事新型非甾體抗炎藥的2( 81.5ml, 0.8mol) 和苯( 2L, 22 .5mol)控溫于張奕( 1947)，男，教授，博導(dǎo)，從事治療重大疾病20°C以下攪拌滴加亞硝酸異戊酯0( 156ml, 1.2mol)，的NO調(diào)控劑的研究。約30min滴完，升至68~75C，當(dāng)有大量氣泡生Tel: 022-26736391E-mail: wwd96411 @ tom.com成時(shí)停止加熱中國(guó)煤化工加熱至68~YHCNMHG.■134+中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chi nese J ournal of Phar maceutical s 2005, 36(3)75°C反應(yīng)2h，反應(yīng)畢室溫靜置48h。減壓蒸除苯,狀晶體1(61g，83.6%)， mp 156~160C( 文獻(xiàn):殘留物進(jìn)行水蒸汽蒸餾，得到的棕黃色固體用乙收率40.2%川1，mp 156~160°CI7])。 IR( KBr) v醇-水重結(jié)晶，得淺黃色片狀晶體3( 74.5g, 49%),(cm -): 2585~3084( COO-H), 1714(C=O,羧基),mp 63~65°C(文獻(xiàn)[1:收率51%，mp 64~67°C)。1678( C=O)。'HNMR( CDCl3) δ: 1.35~1.38( d, 3H,甲基丁二酸( 6)CH3, J=7.1Hz), 3.06~3.14( m, 1H, CH2), 3.16~3.254( 100g, 0.9mo1) 進(jìn)行快速常壓蒸餾，收集212°C( m, 1H, CH), 3.49~3.58( m, 1H, CH2), 6.93~7.01(m,餾分，得淡黃色液體檸康酸酐( 5, 75g, 75%)(文2H, 5' ,6' -H), 7.41~7.47( m, 1H, 3'-H), 7.61~7.64獻(xiàn)[8]:收率72%)。結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、'HNMR確證。(dd, 2H, 3,5-H, J=8.4Hz、1.5Hz), 8.05~8.08( d, 2H,鋅粉( 46.8g，0.7mol) 懸浮于沸水( 800ml)中，2,6-H, J=8.4Hz)。EI-MS( m/z): 327.1( M+Na) +。加入5(78g，0.7mol)， 攪拌30min,慢慢加入濃鹽酸( 131ml)，待鋅粉反應(yīng)完全后過(guò)濾，濾液蒸至剩約參考文獻(xiàn):1/4體積時(shí)冷至室溫，析出大量白色顆粒狀晶體,. 1] Kuchar M, Maturova E, Brunova B, et al. Quantitative rela-抽濾，濾餅用冰水( 50ml)洗，干燥后得6( 71.3g,tions between structure and anti- inflammatory activity of90%)，mp 106~110°C[文獻(xiàn):收率92%I9，mparyloxoalkanoic acids[J] . Collect Czech Chem Commum,1988, 53( 8): 1862-1872.116~119°C( 乙醚-苯)[6]。結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、'HNMR確[2] Panajotova V, Anderova E, Jandera A, et al. Pharmacological證profile of the novel potent antirheumatic (4+(2' ,4'-甲基丁二酸酐( 7)difluorobiphenyl-4-yl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid[J] .6( 26.4g，0.2mol) 加至乙酰氯( 43ml, 0.6mol)Arzneim Forsch, 1997, 47(5): 648-652.中，放出大量氣體。加熱回流反應(yīng)2h,反應(yīng)液逐漸3] Anonymous. Flobufen[ J]. Drugs Future, 1999, 24( 1):91-92.變成褐色。減壓蒸除未反應(yīng)的乙酰氯后減壓收集[4] Anonymous. Flobufen[J] . Drugs Future, 2000, 25( 1): 86.124~126°C/2kPa餾分，得無(wú)色油狀7( 19.8g, 87%)[5] Hannah J, Ruyle WV, Jones H, et al. Novel analgesic-(文獻(xiàn):收率86%，bp 100~102C/0.4kPa) 。antinflammatorysalicylates[J].J Med Chem, 1978, 21(11): 1093-1100氟羅布芬( 1)6]樊能廷 有機(jī)合成事典[M].第一版，北京:北京理工大學(xué)出無(wú)水三氯化鋁( 66.8g, 0.5mol) 懸浮于1,2-二氯版社, 1992. 823-824.乙烷( 50m1)中，0°C滴加3( 45.6g, 0.24mol) 和77] Anonymous. Flobufen[ J]. Dnugs Future, 1989, 14( 1):24-25.(27.5g, 0.24mol) 的1,2-二氯乙烷( 200ml)溶液，約[8]南京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)化學(xué) 教研組編譯.有機(jī)合成[M] .北京:2h滴完，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。反應(yīng)液慢慢倒入碎科學(xué)出版社，1964. 97-98.冰( 600g)和濃鹽酸( 150ml)的混合物中，待冰融化9] Pacey GE, Kolb KE. Zinice reduction of conjugated alkenoic后抽濾，濾餅用1,2-二氯乙烷重結(jié)晶，得白色粉末acids[J] . Tetrahedron Lett, 1974, 51/52: 4547-4548.Synthesis of FlobufenWANG Wei-Dongh2, ZHANG Yi-Hual*(1. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical Universiry, Nanjing 210009;2. Synthesis Dept, Chem-Pharm R & D Instite, Tasly Group, Tianjin 300402)ABSTRACT: Flobufen, a COX/5 LO dual inhibitor, was synthesized from itaconic anhydride via isomerization,reduction and cyclization to give methylsucinic anhydride, which underwent Friedel-Crafts reaction with 2,4-difluorobiphenylprepared from 2,4 difluoroaniline by Gomberg-Bachmann-Hey reaction with an overall yield of 49%( based on itaconicanhydride) .Key Wbr ds: flobufen; antirheumatic; synthesis中國(guó)煤化工MHCNMH G.