Chinese Journal of New Druges 2005.Vol. 14 No. 11中國(guó)新藥雜志2005年第14卷第11期液中加人6(0.832 g.4 mmol).于0吣攪拌2h后,緩2-亞芐基琥珀酸(4)是合成米格列奈的一個(gè)重慢滴加3(0.52 g,4 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液,滴要中間體,其純度直接影響下一步的拆分,在純化畢,將體系的溫度緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜,TLC檢時(shí),我們用苯和環(huán)己烷的混合溶液對(duì)樣品進(jìn)行攪拌,測(cè)反應(yīng)完全,向體系中加人鹽酸(1 mol.L"',8 mL)，代替文獻(xiàn)報(bào)道的乙 醇和水進(jìn)行重結(jié)晶,使其收率由室溫?cái)嚢? h后,分液，用水洗滌有機(jī)層,減壓蒸除文獻(xiàn)報(bào)道的 67.5%提高到80.2%。cis-六 氫異吲|哚溶劑,將殘留物溶解于乙酸乙酯,以飽和碳酸氫鈉水啉(3)是合成目標(biāo)化合物的另一重要中間體,在進(jìn)行溶液提取,合并水層,以乙酸乙酯洗滌,得到的水層催化氫化時(shí),我們用10%的Pd/C代替文獻(xiàn)報(bào)道的用濃鹽酸調(diào)到酸性,以乙酸乙酯提取,有機(jī)層水洗，PtO2,大大降低了成本。以無(wú)水硫酸鈉千干燥后,減壓蒸除溶劑,得到無(wú)色油狀[作者簡(jiǎn)介] 高 麗梅(1974-),女,助理研究員,主要從事藥物11(0.83 g,收率66% )(文獻(xiàn)[4]收率:86%)。物化學(xué)研究工作。聯(lián)系電話(huà):(010)63165268。8雙(2S)-2-芐基-3-( cis-六氫異吲哚啉-2~羰基)-丙[通訊作者]宋丹青(1964-),女,研究員,長(zhǎng)期致力 于藥物酸-鈣二水合物(1)的合成化學(xué)研究。聯(lián)系電話(huà):(010)63165268.向11(0.83 g,2.63 mmol)的乙醇溶液(2.82 mL)[參考文獻(xiàn)]中,加入2 mol'L~'的氫氧化鈉水溶液(1.32 mL,2.631]抗高 血糖藥Mitginide[J] .藥學(xué)進(jìn)展,2003,27(1):封3.mmol)濃縮至干,將殘留物溶解于水5.6 mL,在激烈2] Beth ED. New non- sulfonyluru insulin secrelagogues[J]. Exp Opin攪拌下,滴加氯化鈣(0.58 g,5.26 mmol)的水(1.89 .Invest Drugs , 1997 ,6(8):1041 - 1048.3] Yamaguchi T, Yanagi T, Hokari H, et al . Preparation of opicallymL)溶液,滴加過(guò)程中有大量的固體生成,繼續(xù)室溫active guceinie acid derivatives. I . optical resolution of 2- Benzyl-3-攪拌1 h,氯仿提取反應(yīng)液,飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，( cishexahydroisoindolin-2- ylearbonyI )-propionice acid [J]. ChemPharm Bull , 1997 ,45(9):1518- 1520.無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,得到1的粗品,加4] Yamaguchi T, Yanagi T, Hokari H, et al . Preparation of optically人95%的乙醇(2 mL)進(jìn)行重結(jié)晶,得到1(0.77 g,收active succinie acid derivatives. I . Eficient and practical synthesis ofKAD- 1229[J]. Chem Pharm Bull , 1998 ,46(2) :337 - 340.率82.5%),mp:179~ 185C,比旋光度:[a]$= +s] Yamaguchi T, Yanagi T. Hokari H. e al。Preperation of opically5.649(C=1.0,甲醇)[文獻(xiàn)[4]比旋光度:[a]B= +active succinic acid derivatives. I . Regioselective condensationreactions of optically active 2-substited succinic acids with5.70(C=1.0,甲醇)],TGA:含水5.07% ,約合2個(gè)結(jié)dimiduzolide[J]. Yakugaku Zasshi .1998, 118(6):248 - 244.Rice LM， Grogan CH. Some reactions of 4，7，8，9-晶水,理論值為5.11%， IR( KBr),v(cm"'):1647,trahydroisoindoline and perdydroin-dole[J].,J 0rg Chem, I955，1 622,1 336, FAB/MS( m/e):316[M+ 1]*,'H-NMR(CDCl,),8:1.15~ 1.5(16H, m),1.9~ 2.4(6H, m)Cohen SG , Milovanovic A . Albsolute Sterie Course of Hydrolysis by 8chynotrypsin Fsters of a Benysuccinic, a Methyl-B-phenylpropionic2.55~ 3.1(14H,m)3.2~ 3.5(6H,m)7.1 ~ 7.3(10H,and a- Methyl-suecinie Acids[J].J Am Chem Soc, 1968 , 90(13) :3495 - 3506.m)(與文獻(xiàn)[4]相同)。8] Keisuke M, Kazutoshi T, Kazuto Y. Optical reoluteion of 2-benzylsuccin acid conpoundC P]. JP, 10195015. 1998 - 07- 28.結(jié)果和討論9] Takashi Y, Tetsuhide K, Toshiaki Y. Process for producing opicallyctive benzlsuccinie acid and intermediate therefore[P]. wo,米格列奈的合成路線(xiàn)已有很多文獻(xiàn)報(bào)道,我們9832727 .1998-07 - 30.選擇的這條路線(xiàn),操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低,適合工(接曼日期:2005- 05 -08)業(yè)化生產(chǎn)。溴莫普林的合成林木榮' ,廖聯(lián)安’(1福建省永春制藥廠,泉州362600;2 廈門(mén)大學(xué)化學(xué)系,廈門(mén)361005)[摘要]目的:合成溴莫普林。 方法:以4.澳-3,S-二羥基苯甲酸一水化合物為起始原料,經(jīng)甲基化-酯化、酰肼化、改進(jìn)的McFadyen-Stevens反應(yīng)、Knoevenagel縮合,再與鹽酸服環(huán)中國(guó)煤化工合物經(jīng)核磁共振氫譜、質(zhì)譜、紅外光譜等確證,澳莫普林的總收率為35.2%。結(jié)YHCNMHG[關(guān)鍵詞]澳莫普林;藥物合成;4澳-3.5~二羥基苯甲酸;抗菌 藥[中圈分類(lèi)號(hào)] R974.3;R914.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1003 - 3734(2005)11- 1318-03---1318-Chinese Jourmal of New Drues 2005. Vol.14 No. !1中國(guó)新藥雜志2005年第14卷第11期Synthesis of BrodimoprimLIN Mu- Rong' , LIAO Lian-an2(1 Fujian Yongchun Pharmaceutical Factory，Quanzhou 362600, China ;2 Department of Chemistry，Xiamen University, Xiamen 361005，China )[Abstract ]Objective: To synthesize brodimoprim. Methods: Brodimoprim was synthesized from 4-bromo-3, 5-dihydroxy benzoic acid via 5 chain reactions including methylation esterification，hydrazination ,modified Mcfadyen -Stevens reaction, Knoevenagel condensation and cyclization with guanidine hydrochloride .Results: The structure of target compound was verified by 'H-NMR，MS and IR. The overall yield was35.2% . Conclusion: The easily manipulated synthetic procedure is good for pilot manufacture .[Key words] brodimoprim; synthesis ;4-bromo-3 ,5-dihydroxy benzoic acid; antibacterial agent溴莫普林( brodimoprim,1)是一種具有廣譜抗菌甲氧基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酰氯化、與5%Pd-C催活性的二氫葉酸還原酶選擇性抑制劑,化學(xué)名為5-化氫化得芳醛(6),再與β_甲氧丙腈縮合、與碳酸胍[(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺,臨環(huán)合得溴莫普林(1)。路線(xiàn)- -反應(yīng)條件苛刻，原料成.床上主要用于由G*菌和G"菌引起的各種呼吸道本較高,工業(yè)化生產(chǎn)較難;路線(xiàn)二合成工藝中由酰氯感染、細(xì)菌性胃腸炎、尿道感染和傷寒等"。關(guān)于它反應(yīng)生成醛無(wú)水條件高,后處理麻煩。本實(shí)驗(yàn)報(bào)道的合成,文獻(xiàn)[2,3]報(bào)道的有2條路線(xiàn):一是由2,6-以4-溴-3,5-二羥基苯甲酸一水化合物(2)為起始原二甲氧基對(duì)苯二甲酸二甲酯經(jīng)氨化、重氮化、料,經(jīng)甲基化-酯化、酰肼化、改進(jìn)的McFadyen-StevensSandmeyer反應(yīng).二異丁基氫化鋁還原后用二氧化錳.反應(yīng). Knoevenagel縮合，再與鹽酸胍環(huán)合制備溴莫普氧化得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(6),再與β-嗎啉林(1),總收率35.2%。產(chǎn)品經(jīng)1H-NMR,MS和IR丙腈縮合、與苯胺鹽酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)、與鹽酸胍環(huán)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。制備工藝路線(xiàn)見(jiàn)圖1。此反應(yīng)路線(xiàn)合得目標(biāo)化合物溴莫普林(1);二是以4-澳-3,5-二反應(yīng)條件溫和,后處理簡(jiǎn)單,適合于工業(yè)化生產(chǎn)等。cay,(CHJSO. lcctone .比cHn >-socHca-hNos )-aridiueHyCo'.coH;ucoHCHCHOVY0.COH.C 'H.cCo'H,Co'圖1澳莫普林的 合成路線(xiàn)37.5mL(0.39mol),加畢,室溫?cái)嚢?0min后升溫?cái)噷?shí)驗(yàn)部分拌回流反應(yīng)9 h。稍冷后蒸除丙酮,加入乙酸乙酯實(shí)驗(yàn)所用有機(jī)試劑均經(jīng)過(guò)重蒸或重結(jié)晶純化后600mL及水300mL配成的混合液使之溶解,分層，使用，4-溴-3,5-二羥基苯甲酸- -水化合物‘為自制有機(jī)層依次用2mol.L"'氨水、飽和食鹽水洗,無(wú)水硫品,無(wú)機(jī)試劑使用化學(xué)純?cè)噭?。熔點(diǎn)用Yanaco MP-酸鈉干燥,蒸除溶劑得粗品35.5 g。粗品用50%甲醇500型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定(溫度計(jì)未經(jīng)校正),紅精制,干燥得白色針狀結(jié)晶3(31.5 g, 收率95.8%),外光譜用Nicolet740FT-IR型儀器測(cè)定，'H-NMRmp:121.5~ 122C(文獻(xiàn)[4]值為120~ 1219C)。用Unity Plus 500" Varian"核磁共振波譜儀測(cè)定(內(nèi)標(biāo)24.溴-3,5-二 甲氧基苯甲酰肼(4)的合成TMS),質(zhì)譜用HP-5988A型質(zhì)譜儀測(cè)定。將38.5g(0.4 mol)白色針狀結(jié)晶3及50%水合14-溴-3,5-二 甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成肼70中國(guó)煤化土升溫?cái)嚢杌亓?將4_溴-3,5-二羥基苯甲酸一水化合物(2) 30gh,加E95C左右攪拌10(0.12 mol)、無(wú)水丙酮315 mL、無(wú)水碳酸鉀54 g(0.39min,降:YHC.NMHG4的粗品。粗品mol)加人反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘碌渭恿蛩岫柞ビ?5%乙醇精制,干燥得白色粉末4 (36.5 g, 收率- 1319-Chine Journal of New Druges 2005 , Vol.14 No. 1中國(guó)新藥雜志2005年第14卷第11期94. 8% ).mp:206.5 ~ 208C .2 852(-CH2).1 639.1 596.1 456.1 124.1 243. 1 0453 1-(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲?；?-2-對(duì)甲苯磺酰(COC)cm^'。MS( EI) m/z:338(26, M* ),340(24),肼(5)的合成323(6) ,325(5),307(5) ,309(5.4),185(14),123(67),將16.5 g(0.06 mol)白色粉末4及無(wú)水吡啶13081(52) ,43( 100)。mL加入干燥的反應(yīng)瓶中，外加冰水浴下少量分批加討論人對(duì)甲苯磺酰氯12 g(0.063 mol) ,加畢,繼續(xù)于冰水浴下攪拌20 min,室溫?cái)嚢?h,倒人盛有340 mL的在制備中間體3時(shí),我們對(duì)文獻(xiàn)[4]方法的后處6 mol'.L"'冷鹽酸的燒杯中,抽濾,得淡黃色固體,加理作了工藝改進(jìn),蒸除丙酮后用乙酸乙酯與水的混冰醋酸120mL,升溫回流10min,冷至室溫,抽濾、水合液代替乙醚溶解殘留物,提取粗產(chǎn)物,避免了5% .洗,干燥得白色粉末5(23.6 g,收率91.6%), mp:氫氧化鈉溶液洗,酯提取液用2mol.L-'氨水洗去過(guò)257 ~ 259C。量的硫酸二甲酯,經(jīng)鹽水洗干燥后蒸除溶劑并用44.溴-3,5-二 甲氧基苯甲醛(6)的合成50%甲醇水溶液重結(jié)晶得3,收率為95.8% ,較文獻(xiàn)將17.6g(0.04 mol)白色粉末5.乙二醇100 mL[4]值(90.9% )有所提高,工藝得以簡(jiǎn)化。加入干燥的反應(yīng)瓶中,攪拌下緩慢升溫至160C,加在制備中間體6的過(guò)程中,文獻(xiàn)[2,3]一是通過(guò)人無(wú)水碳酸鈉8.8 g(0.08 mol) ,劇烈發(fā)泡約15s,繼續(xù)改進(jìn)的Rosenmund 還原從酰氯制得,二是將酯3用攪拌30s,迅速移至沸水浴中,待冷至100C時(shí),攪拌二異丁基氫化鋁(Dibal)在四氫呋喃中還原為醇后用下加入熱水600 mL,冷至室溫,乙醚500 mL提取,醚二氧化錳氧化而得。在Rosenmund還原中,酰氯需液用飽和食鹽水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得粗高度純化且氫氣量需嚴(yán)格控制并涉及到催化劑中毒品8.8 g,粗品用乙酸乙酯-石油醚(5:95,體積比)精等問(wèn)題,經(jīng)Dibal還原后氧化的方案從經(jīng)濟(jì)角度而言制,干燥得淡黃色粉末6(7.9g,收率78.6%), mp:亦非合理方案。因此,我們采用酯3和50%水合肼106.5~ 108C(文獻(xiàn)[2]值mp為110~ 1119C)。加熱生成酰肼化合物4,經(jīng)改進(jìn)的McFadyen Stevens5 4-澳-3,5-二甲氧基-