中國醫(yī)藥指南2011年1月第9卷第2期●論著●23新型三氮唑的合成鐘政'陳大祺’求小蘭'(1國家食品藥品監(jiān)督管理局-四六倉庫，河北石家莊050071, 2甘肅省藥物堿廠，甘肅威武733006)[摘要]本實驗以三唑環(huán)為原料，合成了中間體3-烷(芳)蒸4氮蔞5~琉墓-1, 2, 4-均三唑，在此基礎(chǔ)上，中間體與羥基待戊酸反應(yīng)合威新型三氟唑類化合物或配合物，此奏新型的三氟唑夷化合物或配合物為開發(fā)以其為毋體的抗真菌藥物奠定了基礎(chǔ)。經(jīng)質(zhì)譜儀檢測確證其結(jié)構(gòu)，新化合物已合成。用芳賚酸合威均三唑時，對文獻工藝進行改進，用環(huán)已烷來代替苯,減少了有毒試劑的使用。在反應(yīng)時間上較參考文獻中有所加長，以便使反應(yīng)更充分，收率提高。第一步反應(yīng)過程中還要適量補加乙醇，讓芳香酸釃化更完全。[關(guān)鍵詞]三唑環(huán);羥基特戌酸;合成;殺菌劑中圖分類號: R9, T0463文獻標識碼: B文章編號: 1671-8194 (2011) 02 -0023- 02Synthesis ofNew TriazoleZHONG Zheng', CHEN Daqit, SONG Xiao-lar'(1 146 warehouse, State Food and Drug Adminitration, Shijiazhuang 050071, China;2 Gansu Drng Soda Compamy, Weiwu 733006, China)[Abstract] In this experimeat, Take the triazole ring as raw material to synthesize the interoediate compound wbat is 3- alkane (ragran) the base-4-amino 5-qiu base-1,2,4-even triazoles. Then take the intermediate production to act with hydroxyl trimethylacetic acid and synthesize the new tpye triazolecompounds or complexes. This kind of new triazole compounds or complexes have laid the foundation for the development take triazole compounds orcomplexes as pareat substance's anti-fungus medicine. New compound were synthesized and characterized by means of the mass spectrometer, In this study,synthetic triazole with aromatic acids, the process to improve the literaturc, using cyclobexane instad of benzene, reducing the use of toxic reagents. Inteation time has been loger than the reference to the reaction more flly, the yield increascd. The frst step in the reaction of aditional amount of ethanol,so aromatic esters of the more complete.[Key words] Triazole; 3-yorx2-2-dimethlypropionic acid; Synthesis; Software anifungal ageats三氦唑類抗真菌藥以其高效、廣譜的抗菌活性和對多數(shù)酵母菌和1.4合成羥基特戊酸絲狀菌的抑制作用引起了科學家的日益重視。羥基特戊酸是化工生產(chǎn)島C以的重要中間體，在皮革助劑、染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥生產(chǎn)等方面有著廣泛- CH-CHO+ HCHOT HOCH~心CHO_真化+HOCH2- i_ o的用途。若將三氟唑類化合物與與羥基特戊酸按化學成鍵規(guī)律合成一cn類全新結(jié)構(gòu)的化合物，再與過渡金屬離子合成配合物，可能會各自的H性能產(chǎn)生協(xié)同、增效作用。因此,合成- -類新型氨唑類金屬配合物，1.5合成新型三氮唑?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)、成鍵規(guī)律、體外抗菌活性進行考察，是有意義的。本文參考文獻"啊以三唑環(huán)為原料合成均三唑，然后與羥基特戊酸合成新型三R-l)-SH+ HO↑YOH一Rs-C-C-OH氮唑類化合物或配合物。合成路線如下。0CH3NHNH21工作路線1.1合成硫代對稱二氨基脲1.6合成配合物NH,NH2+CS,→(NH.NH) .CsM+nL→MLn1.2合成3-烷基-4-氨基-5-巰基-1, 2, 4-均三唑M=Fe"*, Zn*, Ni*: L為上述新型三氨唑。(NH,NH),CS+ RCOOH一+(NH.NHCSNHNHOCR)SH2實驗部分2.1儀器與材料1.3合成3-苯基-4-氨基-5-巰基-1, 2, 4-均三唑IH2義器:質(zhì)譜儀(HP-5988A質(zhì)譜儀) ,熔點儀(JK08/RD-2C) .<)-cxm一實驗所用試劑均為分析純。2.2合成步驟>- cooCMta85%水合肼.水浴.CHOH-KOH,16H2.2.1中國煤化工85%水合肼CNMH G勻置于三口燒瓶中，在:MHO攪拌下滿加入10gUS2,反應(yīng)鞭壘次頁色，繼續(xù)攪拌下回流0.5h,回流溫度為100C.反應(yīng)混合液顏色持續(xù)加深?；亓鹘Y(jié)束，將反_3的_口-m油浴應(yīng)體系置于冰水浴中冷卻，抽濾，用無水乙醇沖洗2~3次后真空24●論著●January 2011, Vol.9, No.2 Guide of China Medicine干燥。母液濃縮后冷卻，重復上述操作。合并產(chǎn)物后用鹽酸酸化3實驗結(jié)果與討論的蒸餾水(pH≈3)重結(jié)晶，得到67.1g產(chǎn)品。 m.p.172C (1it'613.1實驗結(jié)果171C) .對合成產(chǎn)物用質(zhì)譜進行初步表征，見圖1。2.2.2 3-烷基4氨基-5~巰基-1, 2, 4均三唑合成綜上所述，目標產(chǎn)物已合成。稱取硫代對稱二氨基脈0.03mol,加人10mL的脂肪酸，回流3.2實驗討論4h,冷卻至室溫，減壓蒸除未反應(yīng)的羧酸，得粗產(chǎn)品，用95%乙3.2.1 在合成硫代二氨基脲的實驗過程中，要控制好CS,的滴加速度。醇或水重結(jié)晶，得純品。a, 產(chǎn)率62%， mp.199~201C, b,產(chǎn)滴加過快易導致發(fā)生不良反應(yīng)。 回流時間要掌握合適，時間不足，產(chǎn)率61%，mp.149~150C; c,產(chǎn)率53%，mp103~104C; d,產(chǎn)率率太低，時間過長，也會導致不良反應(yīng)。經(jīng)過多次試驗，時間掌握在65%，mp.95~97C, e,產(chǎn)率50%，mp.127-129C, f,產(chǎn)率68%，0.5h就能獲得較高產(chǎn)率。后面重結(jié)晶的時候pH控制到3比較合適。最mp.106~108C; g,產(chǎn)率70%，mp.149-151C。后得到的產(chǎn)品易充分干燥后在進行下面的實驗。2.2.3 3-芳基4_氨基-5-巰基-1, 2, 4均三唑合成3.2.2用脂肪酸合成均三唑時，參考文獻中提示用95%的乙醇或水重結(jié)稱取0.15mol的苯甲酸加入到50mL無水乙醇、30mL環(huán)己烷晶,經(jīng)實驗，用95%的乙醇產(chǎn)率較高。及8mL濃硫酸的混合溶液中，回流26h, 回流溫度約為80C,3.2.3用芳香酸合成均三唑時，參考文獻中是用苯將反應(yīng)中產(chǎn)生的與此同時，用水分離器分水，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物傾人盛有水帶出來，實驗中進行了改進，用環(huán)已烷來代替苯，效果更好，150g碎冰的100mL燒杯中，在攪拌下慢慢加人K,CO,直至氣并且減少 了有毒試劑的使用，符合實驗中安全與環(huán)境保護的要體停止逸出。用乙醚萃取3次，用量分別為30、15. 15mL,收求。在反應(yīng)時間上，因反應(yīng)較穩(wěn)定，本實驗都較參考文獻中有所有機層，用無水硫酸鎂干燥，蒸去乙醚，粗品直接用于肼解。加長，以便使反應(yīng)更充分。中間部分滴加CS2時仍要控制好滴加速將上述制得的芳酸乙酯加人到0.35mol的85%的水合肼和40mL度。第一步反應(yīng)因時間較長，過程中還要適量補加乙醇，讓芳香無水乙醇中，回流2h，冷卻，抽濾得白色固體，兩步總產(chǎn)率酸酯化更完全。54%。將芳香肼加人到溶有0.122mol氫氧化鉀的200mL無水3.2.4合成新化合物后，重結(jié)晶的溶劑選擇較為復雜，試用多種溶劑乙醇的溶液，攪拌滴人0.122mol的二硫化碳，室溫反應(yīng)14h,均未獲得較好的效果，經(jīng)過多次試驗，用環(huán)已烷與石油醚的混合溶劑加入無水乙醚70mL繼續(xù)反應(yīng)0.5h,抽濾得鉀鹽。稱取0.05mol相對較為理想，量的比例約為3:1.的上述鉀鹽，加人到0.16mol 85%的水合肼中，回流4h至溶液參考文獻呈緣色，倒入100mL冰水中，用稀鹽酸中和至pH=3,放置過[1] 張紅,白東魯抗真菌藥物的研究進展[].中國藥物化學雜志,1997,夜，抽濾，烘干，用乙醇重結(jié)晶得3.芳基-4-氨基-5.蘊基-1,7(4):303-310.2，4.三唑。h,產(chǎn)率43%，mp.197~198C; i,產(chǎn)率47%，2] 楊光富,楊華錚.麥角甾醇生物合成抑制劑分子設(shè)計的研究進展mp.223-225C, j,產(chǎn)率54%，mp.209~211C, k,產(chǎn)率[.農(nóng)藥譯叢1996,18(1):21-29.41%，mp.192~193C, 1,產(chǎn)率47%， mp.152-153C.[3] 劉長令.國外農(nóng)藥品種手冊[M].北京，化學工業(yè)出版社,2000:2.2.4新型三氮唑的合成155-176.稱取5g的羥基特戊酸加入到20mL三氯甲烷，冰浴的情況下[4] Trzaskos M,Bowen WD,Shafiec A,et al.Cytochtome P450-depe-在其中滴加20mL氯化亞砜，同時不斷攬拌，滴加完畢反應(yīng)5h.ndent oxidation of lanosterol in cholsteorl biosynthesis: microsomal反應(yīng)完畢減壓蒸出未反應(yīng)的氯化亞砜。再加入10mL三氯甲烷electron transport and C-32 demethylastio[J]J Biol Chem,1984,及3g 3-烷基-4-氨基-5-巰基-1, 2, 4.均三唑，加熱回流，TCL259(2):13402.跟蹤反應(yīng)。m,產(chǎn)率41%，mp.137~139C, n,產(chǎn)率47%，[5] Akhtar M,Alexander K,Boar RB,et al.Chemical and enzymicmp.142-144C.studics on the Characterization 0 intermediates during the removalN-N0 CH3of the 14a-methyl group in cholesterol biosyntbesis[J].BiochemJ,1978,16963):449- 463.-s-CCN'S-C-C[6] Kaufiman CA,Carver PL.Use of azoles for systemic AntifungalCH3therapy[J].dparmac1,1997(39):143.m/z178.0為片段m/z148.7為 片段7] Hitchcock CA.Cytochrome P450 dependent 14a-sterol demetby-N- Nlase of Candida albicans and its interaction with azole antifungals[].Biochem Soc Trans,1991,9(3):782-787.H3C--SN8] 謝劍華,李光華.抗真菌劑三氮唑含硫化合物的合成[J].中國藥NH2中國煤化工m/z123為片段m/z125.1為片段I9][.HCNMHG及抗真菌活性[).中國藥圍1物幾子術(shù)心,,m4J.0JU.