第15卷第4期淮海工學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版) .Vol.15 No.42006年12月Journal of Huaihai Institute of Technology( Natural Sciences Edition)Dec. 2006文章編號(hào):1672-6685<2006)04-0038-03來(lái)曲唑合成的研究唐麗娟,曾艷霞,馬偉光,劉瑋煒,趙躍強(qiáng)(淮海工學(xué)院化學(xué)工程系,江蘇連云港22005)摘要:對(duì)抗癌藥物來(lái)曲唑的合成方法進(jìn)行了研究,以1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-三氦唑?yàn)樵?分別與對(duì)氟苯腈或?qū)β缺诫嬖趶?qiáng)堿環(huán)境中發(fā)生親核取代反應(yīng),合成了目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率分別達(dá)到了70%和59%，并測(cè)試了產(chǎn)品熔點(diǎn)和紅外光譜。以與對(duì)氟苯腈相比,對(duì)氯苯腈便宜易得,因此以1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4三氮唑與對(duì)氟苯腈制備來(lái)曲唑的路線有工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值。關(guān)鍵詞:來(lái)曲唑;合成;抗癌藥物;1,2,4三氮唑中圖分類號(hào):TQ463文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:AStudy on the Synthesis of LetrozoleTANG Lijuan, ZENG Yan-xia, MA Wei-guang, LIU Wei- wei, ZHAO Yue -qiang :(Dept. of Chemical Engineering, Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 22005, China)Abstract: The synthetic method of anticancer drug Lettrozole was studied. In the presence of alka-li, the target compound was synthesized from 4-[1-(1,2,4- triazoly)methyI]- benzontrile and flu-orobenzonitrile/ chlorobenzonitrile by necleophilic substitution with the respective yield of 70%and 59%. The melting point of the product and IR spectra were characterized. Compared withfluorobenzonitrile, chlorobenzonitrile is cheaper, so the proposed synthetic method of Letrozolefrom 4-[1-1,2,4-tiazolyI) -methy]-benontrile and chlorobenonitile is of great value in indus-trialized production.Key words: Letrozole; synthesis; anticancer drug; 1,2,4 triazole來(lái)曲唑,化學(xué)名稱為1-[雙(4-氰基苯基)次甲BOWMANR M等人同時(shí)報(bào)道了兩種方法,見(jiàn)基]-1H-1,2,4-三氮唑,是一種具有高選擇性的第三Scheme 1中(1)和(2)。其中(1)是以1-(4-腈基芐代芳香化酶抑制劑,臨床治療效果顯示,來(lái)曲唑治療基)-1H-1,2,4-三氮唑?yàn)橹虚g體與對(duì)氟苯腈反應(yīng)制絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者比內(nèi)分泌- -線治療藥物他莫得,文獻(xiàn)[4]與此法相同;(2)是以4,4'-二氰基二苯西芬效果好”。該藥物由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā),于基氯甲烷為中間體與1,2,4三氮唑反應(yīng)。周金培1996年在英國(guó)首先上市,來(lái)曲唑因其選擇性高、作等人[5]報(bào)道的路線(3)是將路線(2)進(jìn)行改進(jìn),采用.用強(qiáng).不良反應(yīng)輕、可口服等優(yōu)點(diǎn)使其成為醫(yī)藥市場(chǎng)雙-(4-氰基苯基)溴甲烷為中間體與1,2,4-三 氮唑中頗受歡迎的新藥[],因此對(duì)于來(lái)曲唑原料藥的研反應(yīng)制備來(lái)曲唑。以上各路線中所采用的中間體市究及生產(chǎn)引起了很多學(xué)者和制藥企業(yè)的興趣。場(chǎng)上沒(méi)有銷售,均需要自制,其中路線(3)由于途徑已報(bào)道的來(lái)曲唑合成路線通常有:文獻(xiàn)[3]中步驟繁多、經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)0等缺點(diǎn)不適合工業(yè)化中國(guó)煤化工收稿日期2006-10-24;修訂8期2006-12-02基金項(xiàng)目:江蘇省海洋生物技術(shù)重點(diǎn)建設(shè)實(shí)驗(yàn)室基金資助項(xiàng)目(2006HS,MYHCN M H Gx2309)淮海工學(xué)院化學(xué)工程系科研課題(HGX05013)作者簡(jiǎn)介:唐麗娟(1977-),女,遼寧大連人,淮海工學(xué)院化學(xué)工程系講師，碩士,主要從事制藥方面的研究,(E mil)iww323@bhit.edu. cn. ,第4期唐麗娟箏:來(lái)曲唑合成的研究39生產(chǎn);路線(2)4,4'-二氰基二苯基氯甲烷為中間體更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。方法(1)相對(duì)(2)和(3)其中間的制備路線相對(duì)較復(fù)雜,所用的N-叔丁基-4-溴苯甲體制備步驟較簡(jiǎn)單,但文獻(xiàn)[3]中在中間體的后處理酰胺起始原料較難得到,反應(yīng)需在N2保護(hù)下進(jìn)行，中采用柱層 析方法進(jìn)行純化，該方法在實(shí)驗(yàn)室操作中操作較困難。只有對(duì)4,4'二氰基二苯基氯甲烷的是可行的,但對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)來(lái)說(shuō)增加了成本費(fèi)用和操制備方法進(jìn)行改進(jìn),才能使這種合成來(lái)曲唑的方法作難度,同時(shí)對(duì)氟苯睹的市場(chǎng)價(jià)格也比較昂貴。(1)p-<_-CNCNCICH(2)NG~cN(來(lái)曲唑)H(3)Scheme 1本文的工作主要是對(duì)路線(1)中工藝進(jìn)行了改三氮唑(自制),其余試劑均為分析純或化學(xué)純。進(jìn)(見(jiàn)Scheme 2)。對(duì)方法(1)中可能的反應(yīng)機(jī)理，1.2來(lái)曲唑的合成筆者認(rèn)為是苯環(huán)的親核取代反應(yīng),首先是中間體1-1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-三氮唑與對(duì)氟苯腈(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-三氮唑在強(qiáng)堿環(huán)境中形成的反應(yīng):冰水浴冷卻下,將叔丁醇鉀、DMF加入250碳負(fù)離子,同時(shí)對(duì)氟苯腈上的氟離去,與氟共價(jià)結(jié)合mL三口燒瓶中,充分?jǐn)嚢?以恒壓滴液漏斗滴加1-的苯環(huán)處于缺電子狀態(tài),最終中間體取代了氟的位(4氰基芐基)-1H-1,2,4-三氮唑與DMF的溶液,繼置,所以從反應(yīng)機(jī)理上保證碳負(fù)離子的存在和缺電續(xù)攪拌40min后,滴加對(duì)氟苯腈與DMF的溶液,繼子狀態(tài)的苯環(huán)是關(guān)鍵。因此本實(shí)驗(yàn)中分別用對(duì)氟苯續(xù)反應(yīng)50 min。向反應(yīng)混合物中加入適量飽和氯化腈或?qū)β缺诫媾c1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-三氮唑銨溶液。用適量的乙酸乙酯分3~4次萃取,合并乙合成來(lái)曲唑,嘗試用價(jià)格較低的對(duì)氯苯腈代替對(duì)氟:酸乙酯萃取液,水洗2次,飽和鹽溶液洗1次,有機(jī)苯腈的實(shí)驗(yàn)可行性。相用無(wú)水硫酸鎂干燥1 h,減壓蒸餾,可見(jiàn)晶體析出,析出的晶體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%的乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)F-O-cN品,過(guò)濾,烘干,稱重,計(jì)算產(chǎn)率。1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-三氮唑與對(duì)氯苯腈CN或crO-cNNC的反應(yīng):以對(duì)氯苯腈代替對(duì)氟苯腈,方法同1-(4-氰Scheme 2基芐基)-1H-1 ,2,4-三氮唑與對(duì)氟苯腈的反應(yīng)。1實(shí)驗(yàn)部分2結(jié)果與討論1.1 儀器與試劑2.1反應(yīng)原料對(duì)產(chǎn) 率的影響集熱式磁力攪拌器(DF-3型,浙江舟山市定海中國(guó)煤化工1H-1,2,4-三氮唑區(qū)海源儀器廠), WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密儀(課題二苯腈的反應(yīng),來(lái)曲器科學(xué)儀器有限公司) ,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(ZFQ85A型,上唑的MYHCNMH證反應(yīng)中使用的叔海醫(yī)械專機(jī)廠),Nicolet公司Nexus 870 FT-IR紅丁醇鉀試劑堿性較強(qiáng),使中間體很容易以碳負(fù)離子外光譜儀(KBr 壓片)。1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-形式存在,進(jìn)而進(jìn)行取代反應(yīng)，由于對(duì)氯苯腈分子中40淮海工學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2006年12月氯離子的離去能力較對(duì)氟苯腈中氟離子弱,因此在2.3產(chǎn)品表征同樣的反應(yīng)條件下對(duì)氯苯腈為原料的產(chǎn)率較低，但測(cè)定了產(chǎn)品的熔點(diǎn):m. p. 181.2~181.7 C(文目前對(duì)氯苯腈市場(chǎng)價(jià)格較低,從降低生產(chǎn)成本角度獻(xiàn)值為181~183 C印)。考慮,該方法具有重要意義,有進(jìn)一步研究的必要。測(cè)得其紅外光譜與其結(jié)構(gòu)相符合(見(jiàn)圖1),其2.2溶劑對(duì)反應(yīng)的影響中1610 cm-1 ,1 499 cm-',1 434 cm~,為苯環(huán)及三氮實(shí)驗(yàn)還研究了以乙醇和DMF作溶劑的結(jié)果，唑環(huán)骨架振動(dòng)吸收,3053cm-1為苯環(huán)雙鍵碳上發(fā)現(xiàn)乙醇不適合,副產(chǎn)物較多,而用DMF副產(chǎn)物C一H伸縮振動(dòng)吸收,2964 cm-1為飽和一-CH伸縮少,分析其原因,筆者認(rèn)為非質(zhì)子極性溶劑DMP對(duì)振動(dòng)吸收,2 231 cm~'強(qiáng)吸收峰為兩個(gè)C=N振動(dòng)吸碳負(fù)離子的親核取代反應(yīng)有促進(jìn)作用。收,3 407 cm-1為乙醇峰。0090307050-想s030]200}2 500200001 500; 000500波數(shù)/em-1圖1來(lái)曲唑的紅外光譜Fig.1 IR spectrum of Letrozole參考文獻(xiàn):3結(jié)論[1] HAYNES B P,DOWSETT M,MILLER W R,et al. .The pharmacology of Letrozole[J].J Ster Biochem &實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-Mol Biol,2003,87 :35-45.三氦唑與對(duì)氟苯腈或?qū)β缺诫婢珊铣沙鰜?lái)曲唑。[2]劉愛(ài)芹.盧霞,于勝海.抗癌新藥來(lái)曲唑的臨床進(jìn)展及通過(guò)其熔點(diǎn)和紅外譜圖的分析,可以發(fā)現(xiàn)該方法所.市場(chǎng)展望[J].齊魯藥事,2004.23(5).37-38.獲得的產(chǎn)品純度是較高的,產(chǎn)率均達(dá)到了50%以[3] BOWMAN R M, STEELE R E, BROWNE L. Alpha-heterocyele Substituted Tolunitiles. US: 4978672[P].上。通過(guò)比較原料價(jià)格,筆者認(rèn)為以對(duì)氯苯腈和1-1990-10-18.(4-氰基芐基)-1H-1,2,4-三氮唑反應(yīng)制備來(lái)曲唑具[4]夏凡. 來(lái)曲唑合成工藝研究[J].四川化工,005(6):8-9.有工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。來(lái)曲唑是目前抗癌藥物中對(duì)[5]周金培 ,朱鳳軍,黃文龍抗癌藥來(lái)曲唑的合成研究乳腺癌有較好療效的芳香化酶抑制劑,而對(duì)該藥合[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2003 ,34(4):375-376.成的報(bào)道較少,且以對(duì)氯苯腈為原料的合成路線未[6]黃鄭華,李建華.重氮化反應(yīng)火災(zāi)危險(xiǎn)性分析與放火對(duì)見(jiàn)報(bào)道，因此本文的工作無(wú)論在理論研究還是工業(yè)“ 中國(guó)煤化工倉(cāng)技術(shù)與管理分冊(cè)), .化生產(chǎn)方面都具有較為重要的意義。.YHC N M H G編樣:秦海明)