第36卷第4期精細化工中間體Vol. 36 No. 42006年8月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESAug 2006{農(nóng)藥及中間體}粉唑醇的合成曹偉鋒,廖道華，雷子蕙(華東理工大學制藥工程系，上海200237)摘要: 粉唑醇是用于植物葉片和穗的廣譜殺菌劑，對谷物白粉病、云形病、葉斑病和銹病都有效。本文以鄰氟溴苯為原料經(jīng)格氏反應(yīng)合成1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙醇，然后與1,2,4-三唑鈉鹽反應(yīng)得到標題化合物。總收率達59%，含量94.5%。關(guān)鍵詞:殺菌劑;粉唑醇;氯乙醇;格氏反應(yīng);鄰氟溴苯;合成中圖分類號: TQ455.4*7文獻標識碼: A文章編號: 1009-9212(2006)04-0033-02Synthesis of Fungicide FlutriafolCAO Wei-feng. LIAO Dao -hua, LEI Zi- -hui(Phamaceutical Department of East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: Flutriafol was a kind of broad - -spectum fungicide that could be used to control effectively cereal powderymildew, cloud disease， leaf spot disease and rust disease. 1-o-fluorophenyl-1-p-fluorophenyl-2-chloroethanol wasprepared through Grignard reaction starting with 2-luorobenzyl bromide，and then reacted with sodium triazol to givethe title product flutriafol. The total yield and purity were 59% and 94.5%，respectively. .Key words: fungicide; flutriafol; ethanolyl chloride; Grignard reaction; o fluorobenzyl bromide; synthesis1前言粉唑醇的合成途徑很多，歸納起來主要有兩類由英國捷利康公司開發(fā)的粉唑醇是甾醇脫甲基化方法甲。方法一，經(jīng)二苯基環(huán)氧乙烷1451與1,2,4-三唑鈉抑制劑，具有內(nèi)吸、保護和鏟除作用，是植物葉片鹽反應(yīng)，二苯基環(huán)氧乙烷的合成中要用到碘甲烷@或和穗的廣譜殺菌劑，對谷物白粉病、云形病、葉斑者硒甲烷，此二種原料價格昂貴,利用率低，且反應(yīng)病和銹病有效"。該產(chǎn)品于1983 年商品化，國內(nèi)有過程中操作復(fù)雜，對設(shè)備要求較高，因而不適合于工少數(shù)廠家生產(chǎn)，但至今無詳細的合成報道2。業(yè)化生產(chǎn)。iha,CH2O + CH,Se-十CHySeCH.SeCH些HgCSeGeH上oCH1HO-(CH)LCONaCHgSe-CH2方法二，經(jīng)二苯基鹵代乙醇叫與1,2,4-三唑鈉效減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。該法適合工業(yè)化生產(chǎn)，筆者采鹽反應(yīng)。該法用到的原料價格便宜,操作相對簡單。用該方中國煤化工雖格氏反應(yīng)一步收率較低，但通過控制反應(yīng)速度可有YHCNMHG作者簡介:曹偉鋒(1980-), 男，浙江杭州人，碩士研究生，主要從事農(nóng)藥中間體合成研究。(E- -mail: tiger44@sohu.com)聯(lián)系人:廖道華(1956-), 男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事農(nóng)藥的有機合成。 (E- mail; liaodh@ecust.edu.cn)收稿日期: 2006-03-1634精細化工中間體第36卷-F+o= i:HeCI]2.2.3粉唑醇的合成取1.63g (0.04 mol) NaH,氮氣保護,用20 mLI 飽和NHCI清液。石油醚(30-60C) 洗滌3次,抽走殘余石油醚。加+mwlFJ人2.76g (0.04 mol) 1,2,4-三氮唑， 迅速加入20 mLIMBerDMF,開動攪拌, 20 min后無氣泡冒出。將上步所得FC5.1 g油狀液體溶于20 mL DMF中，在30 min內(nèi)滴人，O-F在95-100C下攪拌6h,反應(yīng)結(jié)束后倒人240 mL水oOH中，攪拌，靜置過夜結(jié)晶。過濾后濾餅用石油醚和氯仿的混合溶劑重結(jié)晶，得3.78 g白色晶體，總收率達2實驗部分59%，含量94.5%。2.1 試劑及儀器EI質(zhì)譜(m/z/相對豐度): 219([M-CH2CHN]*/試劑:二硫化碳、氟化苯、氯乙酰氯、無水三氯100，164([CHFC2HN]*/55.54)， 123([CJHFC0]*/化鋁、濃硫酸、苯、金屬鎂、鄰氟溴苯、金屬鈉、氯91.72), 109([CH4FCH2]/3.43), 95([CH&F]*/18.50),化銨、1,2,4-三氮唑、石油醚(均為AR);氫化鈉為83 ([CH2N;CH.]*/3.17)，82 ([CH2N,CH2]*/6.8)，7560%的油液分散物;分析純四氫呋喃經(jīng)金屬鈉絲干燥([CH.]*/3.80)。后蒸出;分析純DMF用氫化鈣干燥后減壓蒸出，用H NMR: (CDo), δ: 5.00(m,2H), 5.38(s,1H),分子篩保存。6.98 (m,1H)，7.02 (m,2H)，7.09 (m,1H), 7.24 (m,儀器: TOF MS 質(zhì)譜儀、Brukor AVANCE 5001H)，7.43(m,2H), 7.63(m,1H), 7.78(s,1H), 7.99核磁共振儀、X4 顯微熔點儀(未經(jīng)校正)、Agilent :(s,1H)。1100液相分析儀。3結(jié)果與討論2.2 實驗步驟2.2.1 a- 氯代對氟苯乙酮的合成3.1 格氏反應(yīng)將50g(0.375mol)無水三氯化鋁迅速研磨后,3.1.1金 屬鎂對格氏反應(yīng)的影響加人到250 mL二硫化碳中,機械攪拌,充分搗碎后,從反應(yīng)歷程看，金屬鎂對格氏反應(yīng)起到關(guān)鍵性的加人24g (0.25 mol)氟苯，冰浴冷卻至0~5C，取作用， 若金屬鎂過量或未反應(yīng)完全會造成大量副產(chǎn)物34g (0.30mol) 氯乙酰氯，1h內(nèi)滴人，撤去冰浴，產(chǎn)生。 原因可能是剩余的鎂與后面滴人的a-氯代對常溫下反應(yīng)2h,然后升溫至微回流，保持3h。反應(yīng)氟苯乙酮生成新的格氏試劑，從而發(fā)生-.連串的副反液倒人濃硫酸酸化的冰浴中，充分攪拌后，靜置分應(yīng)，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。因此在滴人a- _氯代對氟苯乙層，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶。重結(jié)晶后所得固酮之前應(yīng)確保鎂反應(yīng)完全。體經(jīng)減壓蒸餾得37.6ga-氯代對氟苯乙酮，收率3.1.2a-氯代對氟苯乙酮溶液滴加速率對總收率的87.2%,熔點48~49C。影響2.2.2 1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙 醇的從格氏反應(yīng)的反應(yīng)歷程看，羰基的格氏加成受滴合成加速率的影響很大,若滴加過快會使羰基格氏加成不1.32g (0.055 mol)鎂加人40 mLTHF中，磁力完全，從而產(chǎn)生副產(chǎn)物，最終影響總收率。攪拌，氮氣保護。取8.75 g(0.05 mol)鄰氟溴苯溶于滴加時間(min) 2025 30 35455060 6s40 mLTHF中，先緩慢滴人1/10,待格氏反應(yīng)引發(fā)之總收率(%)4548535659575655后，再緩慢滴人其余9/10，滴加速度宜維持微回流。從上面可看出,隨著滴加時間的增加，總收率呈待放熱不明顯之后，升溫,微回流2h,使得金屬鎂.現(xiàn)一個波形變化。當?shù)渭訒r間為45 min時,總收率反應(yīng)完全。降至室溫后，將3.45 g(0.02mol)a _氯代對達到最大值59%。因而優(yōu)化滴加時間是45 min。氟苯乙酮在45 min內(nèi)滴人30 mLTHF中，滴加完畢3.1.3中國煤化工后升溫(68C)，微回流10h。降至室溫，將反應(yīng)液倒CNMHG后(滴加時間為45人100 mL、0C的飽和氯化銨溶液中，充分攪拌，靜min)，升溫至68C,回流時間對總收率的影響如下。置分層，取油層,用無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,殘回流時間(h)6112液經(jīng)水蒸氣蒸餾得5.1 g淡黃色油狀液體。不經(jīng)純化45056分旁數(shù)量于下一一步反應(yīng)。(下轉(zhuǎn)第s0頁)50精細化工中間體第36卷影響，這就是所謂的配體-配體之間的疏水作用)和.化學研究與應(yīng)用，2003， 15 (1); 11-16.芳環(huán)堆積作用"。其中芳環(huán)堆積是指配合物分子內(nèi)配[2] 陳永杰，孫彥彬，邱關(guān)明，等.超長余輝發(fā)光材料的研究[J].稀土，2002, 23 (4): 50-53.體.上未配位的芳環(huán)部分在立體空間允許條件下產(chǎn)生的3]葛旭生.新型二氧多胺功能配體的合成及其配合物的性質(zhì)研一定疊加，并形成類似“大環(huán)”形式的封閉環(huán)合系究[D].石家莊:河北師范大學，2004. 14-22.統(tǒng)，從而給配合物帶來額外穩(wěn)定性。這種堆積作用和4] LU Y w. Tetrahedron []. Great Britain, 1997, 53 (49): 16721參與堆積的芳環(huán)大小的關(guān)系已有文獻報道18.9]。正是-16 730.這種芳環(huán)堆積作用使得筆者合成的配合物ZnLbipy.5] 寧永成、有機化合物結(jié)構(gòu)鑒定和有機波譜學(第二版)[M].北京:科學出版社, 2000. 91-158.2H2O不但穩(wěn)定性較高，而且使得配合物中的分子軌6] Sigel H，Tribolet R, Scheller K H. Solvent efects on道更利于電子的躍遷，從而使配合物具有很好的熒光intramolecular hydrophobic ligsnd-ligand interaction in binary性質(zhì)。and termary complexes [J]. lnorg Chem Acta， 1985， 100(1): 151-164.3.結(jié)語7] Odani A，Deguchi s， Yamauchi 0. H NMR study ofaromatic ring stacking in termary plladium ( I) complexes新型配合物Znlbipy .2H20的水溶液在濃度為5xinvoing dianines and dipeptides with n-terminal aromatie105 mol/L時，熒光強度達到2098,說明該化合物具amino acids reidues[J]. Inorg Chem，1986, 25 (1): 62-69.有良好的熒光性能。由于該化合物的穩(wěn)定性高，在涂[8] Sigel H. Interactions of metal ions with nucleoides and料、油漆防偽包裝等方面將會有廣闊的應(yīng)用前景。nucleicacid and their constiuents [J]. Chem Soc Reviews,1993，22 (4); 255-267.參考文獻:9] 孫洪良。三元混配配合物的穩(wěn)定性研究(VI). Pr (I) -UTPArL體系[J].貴金屬，2002, 23 (2); 1-5.[1] 楊冰，李瑛,徐創(chuàng)霞，等.有機熒光材料研究進展[J].(上接第34頁)可以看出，隨著回流時間的增加，總收率先增大后減小。當回流時間為10h時,總收率達到最大值[1] 梁誠.含氟殺菌劑研究開發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀[J].有機氟工業(yè)，59%，因而優(yōu)化回流時間為10h。2004, 1; 29-31.[2] 嚴海昌，王文.三氮唑類殺菌劑-- -粉唑醇的合成[J].浙4結(jié)論江化工，2003, 34 (10): 10-11.(1)以鄰氟溴苯為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)生成中間體[3] Keith P P, Rathmell W C, Peul A Worthingon.HeterocyelicCompounds[P]. us: 4 654 332, 1987-03-31.1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙醇，最終生成[4] Corey E J, Chaykovsky M. Dimethyloxosulfonium Methylide粉唑醇，總收率達59%，含量94.5%。據(jù)筆者所知，nd Dimethylsulfonium Methylide Formation and Application目前關(guān)于粉唑醇的合成文獻中并無此合成方法的詳細to Organic Synthesis[J]. J Am Chem Soe, 1965, 87: 1353-報道;1 364.(2)此法合成粉唑醇成本相對較低,操作簡便，[5] Wolf P, Peler F. Process for the prearation of oxiranes[P].DE: 3537 817, 1987-04-30.設(shè)備要求不高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。但鄰氟溴苯價格較[6] Kuhn R, Trischmnann H. Trmlthyl-Suloium -on[J]. Ann,高,用量較大，造成較大浪費。下一步應(yīng)考慮減少鄰1958, 611: 117-121.氟溴苯用量，提高其利用率;[7]中國煤化工_pounds, a process for(3)此法有可能套用到其它粉唑醇類似物的合成fungicides and plant中,為其它三唑類殺菌劑的合成提供了一種可借鑒的MHC N M H Gutaining them [P]. EP:47 594, 1982-03-17.方法。