第35卷第4期衛(wèi)生研究Vol 35 No 42006年7月JOURNAL OF HYGIENE RESEARCH513文章編號:10008020(2006)04-0513-03綜述丙烯酰胺的毒性研究韓嘉媛綜述張淳文審校南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院應(yīng)用毒理研究所南京210029摘要:丙烯酰胺作為一種常見的化工原料,在工業(yè)中廣泛應(yīng)用,是職業(yè)環(huán)境中的一種污染物。近年來,科學(xué)家提出丙烯酰胺存在于高溫加熱的淀粉類食品中,威為非職業(yè)人群暴露的一個重要途徑,引起了有關(guān)各方的關(guān)注。本文就丙烯酰胺可能引起的神經(jīng)、生殖、胚胎發(fā)育毒性以及與腫瘤的關(guān)系做一綜合報道關(guān)鍵詞:丙烯酰胺毒性研究中圖分類號:R994.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼:AToxicity study for acrylamideHan Jia-yuan, Zhang Chun-wenInstitute of Applied Toxicology, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, ChinaAbstract: Acrylamide is one of the most important chemical materials, which has been widely used in industry. It isne kind of many contaminants in occupational environments. However, it has been reported that starchy foods cooked atgh temperature contain a certain amount of acrylamide. The main acrylamide exposure route for non-professionalpopulation is intaking of high-temperature starchy foods. In this review, the studies for tumorogenesity, neurotoxicityreproductive and developmental toxicity possibly caused by acrylamide were reportedKey words: acrylamide, toxicity study丙烯酰胺是一種常見的化工原料,類在20世紀(jì)80年影響神經(jīng)系統(tǒng),促進(jìn)癌癥的發(fā)生,影響生殖和發(fā)育等代之后已經(jīng)對丙烯酰胺的毒性有了充分的認(rèn)識。自從2002H2年瑞士國家食品監(jiān)督局首次報道在高溫加熱食品中發(fā)現(xiàn)丙烯酰胺以后,再一次引起了各國科學(xué)家對丙烯酰胺的關(guān)注。丙烯酰胺分子式為CHNO,在常溫下是一種白色固體結(jié)晶,無味,易溶于水,可以與酸、堿及氧化劑等發(fā)生反應(yīng),有強(qiáng)的反應(yīng)活性。據(jù)報道丙烯酰胺的年需求量從1999年的1.70億磅增丙烯酰胺的結(jié)構(gòu)加到2003年的2.05億磅,而且近兩年需求量仍在逐年增加丙烯酰胺對健康的危害主要表現(xiàn)為對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷丙烯酰胺應(yīng)用在許多方面,但主要利用在聚丙烯酰胺的合成增加腫瘤的發(fā)病率,對生殖毒性和胚胎發(fā)育的影響等方面。過程中(90%)。聚丙烯酰胺可做為土壤調(diào)節(jié)劑、污水處理劑并應(yīng)用于化妝品造紙、紡織、合成染料粘合劑隱形眼鏡、食1神經(jīng)系統(tǒng)毒性物包裝材料和耐高壓纖維工業(yè)等方面。在電泳分離蛋白質(zhì)的對丙烯酰胺的暴露研究結(jié)果均顯示丙烯酰胺可以引起神實驗中也被廣泛的應(yīng)用。單體的丙烯酰胺有毒性復(fù)合體的經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。丙烯酰胺急性或亞急性中毒癥狀包括出現(xiàn)幻丙烯酰胺無毒性,但由于復(fù)合體中常常含有微量的單體,因此覺、記憶減退、失眠、言語不清等中樞系統(tǒng)癥狀。周圍神經(jīng)系在環(huán)境中、室內(nèi)空氣、飲水、食物包裝材料中都可檢測到單體統(tǒng)癥狀一般較晚出現(xiàn)。急性中毒一段時間后可出現(xiàn)感覺消丙烯酰胺的存在。在食物的加工過程中也可以生成單體丙烯失、震顫、步態(tài)不穩(wěn)、四肢麻木、無力等周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。感酰胺。人群對丙烯酰胺的暴露是多途徑的。職業(yè)環(huán)境中主覺神經(jīng)受損癥狀要比運動神經(jīng)受損癥狀出現(xiàn)較早,此外還有要是通過皮膚接觸吸入粉塵或蒸氣。對于普通人群則通過些職業(yè)暴露人群出現(xiàn)盜汗周圍血管擴(kuò)張排尿困難等自主飲用被丙烯酰胺污染的水吸煙以及食物攝入丙烯酰胺。雖神經(jīng)功能素亂的癥狀。歐盟對沒有適當(dāng)個人防護(hù)而接觸丙烯然丙烯酰胺可以被微生物降解,并且由于其具有高水溶性及膚暴露的情況下,發(fā)現(xiàn)周低脂溶性,所以不易發(fā)生生物聚集,也不易引起生物放大效圍神中國煤化工丙烯酰胺的濃度相關(guān)應(yīng)。但長期接觸丙烯酰胺仍可對生物體產(chǎn)生不良作用:包括絕大CNMHG的環(huán)境下,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸加重。但在脫離該環(huán)境幾個月到幾年后會完全恢復(fù)基金項目:江蘇省人事廳“六大人才高峰”A類項目(No.20041104) Calleman報道在大劑量暴露丙烯酰胺的工人中,丙烯酰胺血作者簡介:韓嘉媛,女,碩士生紅蛋白結(jié)合物的量與神經(jīng)毒性有相關(guān),而血漿中丙烯酰胺的514衛(wèi)生研究第35濃度與神經(jīng)毒性癥狀關(guān)系較弱。對生物標(biāo)志物的檢測結(jié)果顯斷裂,若同時伴有環(huán)原性谷光甘肽的缺乏,則會加重?fù)p傷的發(fā)示丙烯酰胺的含量以及曲線下的面積與神經(jīng)系統(tǒng)的毒性效應(yīng)生1。高度正相關(guān)2。丙烯酰胺的神經(jīng)毒作用與劑量,染毒時間有關(guān),和個體的3生殖毒性易感性有關(guān)。不同的年齡組對丙烯酰胺的神經(jīng)毒性的敏感性丙烯酰胺的生殖毒性目前尚無人群資料可查。動物實驗不同。 Husain等認(rèn)為幼鼠對丙烯酰胺的神經(jīng)毒性更敏感而中丙烯酰胺除引起生殖系統(tǒng)腫瘤,生殖細(xì)胞染色體變異,對精且認(rèn)為丙烯酰胺可引起大腦不同部位不同神經(jīng)遞質(zhì)的改變,子的形成,受精和對雌性生殖都有影響。丙烯酰胺染毒的雄毒作用效果發(fā)生于腦的特定部位。而日本一個家庭的病歷性大鼠附屬生殖器官,生精管萎縮精子數(shù)量減少,精子活動研究發(fā)現(xiàn)成年人比兒童的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更嚴(yán)重,究其原因可度降低和畸形率增加,脫離暴露一段時間之后曲細(xì)精管會部能是成人比兒童對丙烯酰胺更敏感,或者是成人相對攝入了分恢復(fù)。還發(fā)現(xiàn)中毒后精子的活動度和曲線速率較對照組更多的丙烯酰胺。下降致使精子到達(dá)子宮腔時間延長。 Sakamoto等對幼實驗動物反復(fù)暴露于丙烯酰胺后對神經(jīng)系統(tǒng)的影響與人鼠以150mg/kg染毒后發(fā)現(xiàn)睪丸精子細(xì)胞核空泡和細(xì)胞腫脹類流行病學(xué)的結(jié)果相似。神經(jīng)毒性的組織學(xué)變化包括感覺神的損傷,此外還見精子細(xì)胞和精母細(xì)胞的變性;而支持細(xì)胞經(jīng)、末端運動神經(jīng)、脊髓軸索、小腦 Purkinje纖維、視神經(jīng)和聽 Leydig細(xì)胞對丙烯酰胺有較強(qiáng)的抵抗力。神經(jīng)以及自主神經(jīng)的變性。坐骨神經(jīng)、脛神經(jīng)和尺神經(jīng)等的Shiraishi對ddY雄性小鼠進(jìn)行丙烯酰胺經(jīng)口(500ppm)或脫髓殼樣變。 Johnson等認(rèn)為對大鼠通過飲水慢性暴露于丙腹腔注射(0、50、100ng/kg)染毒。經(jīng)口染毒組3周后,或腹腔烯酰胺的未觀察到損害作用的劑量( NOAEL)為每天0.5mg/kg注射染毒組11和12天后處死動物,發(fā)現(xiàn)睪丸重量與對照組bw和2mg/kgbw的劑量即會引起脛神經(jīng)的變性損傷。而相比明顯降低。精原細(xì)胞和初級精母細(xì)胞中非整倍體和多倍Burek等認(rèn)為亞慢性飲水暴露于丙烯酰胺大鼠神經(jīng)毒作用的體增加,核染色體改變,染色體碎片生成,染色質(zhì)交換或單倍NOAEL為02mg/kgbw。對于1mg/kgbw和5mg/kgbw低劑量體,并且這些改變均有劑量和時間依賴性。同樣Sega等觀暴露的大鼠則可以完全恢復(fù),以20mg/kgbw劑量染毒大鼠一察染毒后精子細(xì)胞中DNA斷裂情況,發(fā)現(xiàn)染毒一天后早期精段時間后恢復(fù)144天,臨床神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀可以部分或完全子細(xì)胞中DNA的釋出開始增加,處于中晚期的精子細(xì)胞以及恢復(fù),此結(jié)果與人群資料相類似。精子的DNA斷裂最為嚴(yán)重211。腹腔注射中高劑量的丙烯酰胺都可引起在不同分裂期精子細(xì)胞內(nèi)微核的產(chǎn)生和精子細(xì)胞2腫瘤的發(fā)生與甚因的改變微核中著絲粒的出現(xiàn)。xiao等證實了在不同分裂期的精腫瘤的發(fā)生與基因的改變有密切的關(guān)系,科學(xué)家在研究母細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)微核。丙烯酰胺對精原細(xì)胞無誘變作用丙烯酰胺的致癌作用的過程中發(fā)現(xiàn)了DNA加合物的形成,堿而對精子細(xì)胞到精子的形成過程中具有誘變活性?；耐蛔?染色體斷裂等現(xiàn)象。在流行病學(xué)研究中考慮到人為了進(jìn)一步閘明丙烯酰胺對生殖細(xì)胞的毒性, Holland等群實際的暴露情況,由丙烯酰胺引起腫瘤和基因改變的結(jié)果對小鼠受精卵著床前胚胎發(fā)育影響的顯性致死和染色質(zhì)加合不如動物實驗明顯。對職業(yè)暴露和飲食暴露于丙烯酰胺的人物的研究發(fā)現(xiàn),顯性致死研究所見的著床前丟失是由于著床群的流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)丙烯酰胺與癌癥的關(guān)系6。最近前胚胎的異常,認(rèn)為著床前丟失的實質(zhì)原因是由于受精的失Muci等對瑞士女性的調(diào)査結(jié)果,顯示丙烯酰胺的攝入與乳腺敗而不是早期的胚胎毒性;同時對精子細(xì)胞,睪丸精子,附睪癌無關(guān)9,可能是由于丙烯酰胺的暴露劑量低于作用劑量,不精子的染色質(zhì)加和物檢測,發(fā)現(xiàn)在染毒9天后加合物的量達(dá)會引起癌癥。到高峰。雌鼠與暴露于丙烯酰胺的雄鼠交配后會引起受動物實驗中對大鼠通過飲水暴露于丙烯酰胺的研究中,精卵的染色體變異,這種變異是由于精子細(xì)胞的染色體發(fā)生飲水染毒劑量達(dá)到20mg/kgbw時,乳腺癌、甲狀腺濾泡上皮變異引起,并且與劑量呈一種曲線相關(guān)關(guān)系。癌、口腔癌、子宮癌、睪丸間皮瘤、中樞神經(jīng)膠質(zhì)瘤等的發(fā)生率增加。 Demjanov等在光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡下觀察癌變4胚胎發(fā)育毒性的睪丸,發(fā)現(xiàn)在染毒組和對照組睪丸鞘膜的形態(tài)沒有區(qū)別,從當(dāng)精子暴露于丙烯酰胺之后與卵子受精,受精卵在著床染毒組的睪丸間皮瘤細(xì)胞的形態(tài)和輕微的損傷認(rèn)為其為良性前,著床后丟失和顯性致死是最多見的丙烯酰胺的一種毒性變化,并且沒有腹膜的種植和擴(kuò)撒。反應(yīng))。 Edwards發(fā)現(xiàn),雌鼠從受孕到分娩時的染毒劑量達(dá)Besaratinia等認(rèn)為丙烯酰肢引起轉(zhuǎn)c基因 BigBlue(r)小到200pm時,未見子代的形態(tài)畸形,對體重的增長也沒有影鼠的胚胎成纖維細(xì)胞的突變,這個現(xiàn)象與G→C或A→G的堿響;當(dāng)濃度達(dá)到400pm染毒劑量時,從受精至哺乳結(jié)束,與對基改變相關(guān)m)。同時 Neuhauser- klaus等也證實丙烯酰胺會引照組相比染毒組胎鼠的體重減低。而 renick等的研究認(rèn)起哺乳動物體細(xì)胞的點突變。而歐盟認(rèn)為丙烯酰胺對體為50pm的丙烯酰胺染毒劑量不會影響孕期、出生時乳鼠的外培養(yǎng)的哺乳動物體細(xì)胞,及實驗動物的遺傳毒性主要是引活力、活產(chǎn)數(shù)、哺乳期的死亡率和幼鼠的體重等,也不會引起起染色體分裂,而非基因的點突變。丙烯酰胺的代謝物環(huán)氧明顯的腦有視神經(jīng),坐骨神經(jīng)有一些微弱的結(jié)構(gòu)變丙烯酰胺與DNA的加合物可以在染毒后的多個器官中檢測化中國煤化工暴露于100pm或50pm到,但不能憑單個劑量對丙烯酰胺引起腫瘤的作用下結(jié)的丙CNMHG都比對照組有明顯下降論4。體內(nèi)丙烯酰胺引起的DNA損傷是一個慢性過程,是通的趨鄧酰胺濃度胺對大鼠的發(fā)它的代謝物發(fā)揮作用。丙烯酰胺的代謝物環(huán)氧丙烯酰育具有毒性。丙烯酰胺的胚胎毒性有劑量依賴性胺比丙烯酰胺有更強(qiáng)的基因毒性,它們都可以引起DNA鏈的 Neuhauser-Klaus等認(rèn)為對丙烯酰胺的胚胎毒性的主要作用對第4期韓嘉媛,等丙烯酰胺的毒性研究515象是間充質(zhì):孕鼠通過飲水暴露于75mg/kg劑量的丙烯酰胺1 Damjanovi I, Friedman MA. Mesotheliomas of tunica vaginalis testis of后,對胚胎進(jìn)行組織學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)肝臟,骨髓的造血系統(tǒng)以及Fischer 344(F344)rats treated with acrylamide: a light and electronmicroscopy study. In Vivo, 1998, 12(5): 495-502淋巴組織的發(fā)育不完全,多見胎盤出血l。Fild等對大鼠及12 Besaratinia A, feifer gp. Weak yet distinct mutagenicity of acrylamide小鼠的孕鼠進(jìn)行丙烯酰胺染毒。大鼠的胎鼠中最多見的變異in mammalian cells. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(12): 889-896是多肋,但沒有統(tǒng)計意義;對小鼠而言,在15mg/kg和45mg/kg13 Neuhauser- KLaus A, Schmahl W. Mutagenic and teratogenic effects of劑量組的孕鼠子宮重量和高劑量組每窩的胎鼠體重都有降低acrylamide in the mammalian spot test. Mutat Res, 1989, 226(2):157.的現(xiàn)象。肝臟重量成絕對的線性降低趨勢,乳鼠后肢發(fā)現(xiàn)外Maniere I, Godard T, Doerge DR, et al. Dna damage and DNA adduct權(quán)現(xiàn)象。胎鼠的多肋畸形率隨劑量成明顯的遞增趨勢。受孕formation in rat tissues following oral administration of acrylamide. Mutat后進(jìn)行丙烯酰胺染毒會引起小鼠的發(fā)育延緩m。雌鼠以Re,2005,580(1-2):11912925mg/kg的丙烯酰胺注射染毒,交配后隨著染毒時間的延長15 Sega GA, Generoso EE, Brimer PA. Acrylamide exposure induces活胎數(shù)減少,吸收胎增加,活胎中畸形率也增加,證明了在受DNA synthesis in germ cells of male mice thatcorrelated with the temporal pattem of adduct formation in testis DNA精前高劑量急性中毒會引起早期的死亡和結(jié)構(gòu)異常Environ Mol Mutagen, 1990, 16(3): 137-142Walm等對孕13天的胚鼠腦細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)認(rèn)為丙烯酰胺會16 Puppet N, Tjaden Z, Fueller F,sta, DNA strand breaking capacity of抑制發(fā)育期大鼠腦細(xì)胞中多巴生成細(xì)胞的分化和發(fā)育)。acrylamide and glycidamide in mammalian cells. Mutat Res, 2005, 580(1-2):71-8017 Sublet VH, Zenick H, Smith K. Factors associated with reduced5小結(jié)fertility and implantation rates in females mated to acrylamide-treated丙烯酰胺作為一種常用的工業(yè)原料,應(yīng)用廣泛。而近年rats. Toxicology, 1989, 55(1-2): 53-67對食品加工過程中形成的丙烯酰胺被受各界人士的關(guān)注。啣18 Renick H, Hope E, Smith MK. Reproductive toxicity associated with啡,香煙和高溫加熱的食品是人類暴露于丙烯酰胺的主要途acrylamide treatment in male and female rats. Toxicol Environ Health徑。動物實驗已經(jīng)證明了丙烯酰胺具有神經(jīng)、生殖、胚胎發(fā)育986,17(4):45747219 Sakamoto J, Kurosaka Y, Hashimoto K. Histological changes of毒性以及與腫瘤發(fā)生的關(guān)系,雖然流行病學(xué)研究還沒有丙烯rylamide-induced testicular lesions in mice. Exp Mol Pathol, 1988, 48酰胺的臨床癥狀,但是仍可檢測到丙烯酰胺的DNA加合物和蛋白質(zhì)加合物,因此長期暴露于低濃度的丙烯酰胺還是對機(jī)20 Shiraishi. Chromosome aberrations induced by monomeric acrylamide in體有潛在的危害,丙烯酰胺對人類的危害還需進(jìn)一步的研究。bone marrow and germ cells of mice. Mutat Res, 1978, 57(3): 313-32421 Sega GA, Generoso EE. Measurement of dNa breakage in specific germ-acrylamide, using an alkaline-elution6參考文獻(xiàn)procedure. Mutat Res, 1990, 242(1): 79-87I Dybing E, Sanner T. Risk assessment of acrylamide in foods. Toxicolo 22 Collins BW, Howard DR, Allen JW. Kinetochore-staining of spermatidsci,2003,75:7-15micronuclei: studies of mice treated with X-radiation or acrylamide2 Calleman C]. The metabolism and pharmacokinetics of acrylamide:Mutat Res,1992,281(4):287-294ns for mechanisms of toxicity and human risk es23 Xiao Y. TatesIncreased frequencies of micronuclei in earlyMetab Rev,1996,28(4):527-590permatids of rats following exposure of young primary spermatocytes to3 Husain R, Dixit R, Das M, et al. Neurotoxicity of acrylamide inacrylamide. Mutat Res, 1994 309(2): 245-253developing rat brain: changes in the levels of brain biogenic amines and 24 Russell LB, Hunsicker PR, Cacheiro NL, et al. Induction of specificactivities of monoamine oxidase and acetylcholine esterase, Ind Health987,25(1):1928Mutat Res,1991,262(2):101-1074 Burek JD, Albee RR, Beyer JE, et al. Subchronic toxicity of acrylamideHolland N, Ahlbom T, Turteltaub K, et al. Acrylamide causeadministered to rats in the drinking water followed by up to 144 days ofpreimplantation abnormalities in embryos and induces chromatin-adductsrecovery. J Environ Pathol Toxicol, 1980, 4(5-6): 157-182in male germ cells of mice. Reprod Toxicol, 1999, 13(3): 167-1785 Johnson KA, Gorzinski S], Bodner KM, et al. Chronic toxicity and 26 Edwards PM. 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