●542●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003 .34(11)文章編號:1001- 8255(2003)11-0542-02.去鐵酮的合成高麗梅'，宋丹青'*， 張之南2(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,北京100050;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院,北京100080)摘要:以3-羥基-2-甲基-4-吡啶酮為原料,經(jīng)羥基保護、N-甲基化和脫保護基反應(yīng)得到去鐵劑去鐵酮，總收率49%。關(guān)鍵詞:去鐵酮;合成;地中海貧血中圖分類號: R973+.3文獻標識碼:A .去鐵酮(deferiprone, 1),化學(xué)名為3-羥基1,2-本文參考文獻[2.3],以3- 羥基-2-甲基-4-吡啶酮二甲基-4(1H)-吡啶酮,系首個能口服用于清除體(2)為原料,經(jīng)羥基保護、N-甲基化、脫保護基得1,內(nèi)鐵沉積的藥物，由歐洲Apotex公司研制,1994年并進行了工藝改進。3的后處理用乙酸乙酯代替毒在歐盟批準上市，商品名Ferriprox。主要用于各種性較大的二氯甲烷[3];4的合成,溶劑減至原用量的原因引起的鐵沉積癥,特別是重型地中海貧血、再生1/4,反應(yīng)時間由6d減為3d;1的合成,用Na2COs障礙性貧血,以及需頻繁輸血治療的由各種貧血產(chǎn)溶液代替強刺激性的濃氨水。改進后的反應(yīng)總收率生的繼發(fā)性鐵沉積[]。49%(文獻[2.3]:38%)。反應(yīng)式如下:f,OCHPh2OFOH CICH,Ph,0CH2Ph CHNH HC_LICH3N CH. HCIH44(9.58 g 0.036 mol)加至濃鹽酸(39 ml)中,回實驗部分流1 h后冷至室溫,用20% Na2CO3 溶液調(diào)至pH3-芐氧基-2甲基-4吡啶酮(3)7.5,4C放置過夜,析晶后過濾得到淺棕色1粗品將2(8. 16g，0. 059 mol)溶于甲醇(82.7 ml) (5.9 g),用熱水重結(jié)晶,得無色晶體1[(4.32 g,和30%氫氧化鈉(9.19 ml)的混合溶液,加入氯芐57. 6% (以3計)],mp 263~ 266C[文獻[2]:收率(9.37 g, 0.074 mol),回流反應(yīng)6 h,冷卻后靜置過48%(以3計), mp 263 ~ 266C]。元素分析、夜。濃縮除去甲醇,加入水(18ml),用乙酸乙酯提取HNMR、IR和MS確證結(jié)構(gòu)。(15 mlX3),合并有機層,用30%氫氧化鈉溶液(15mlX3)洗滌后再用飽和食鹽水洗至中性,用無水硫參考文獻:酸鈉干燥。過濾,濾液濃縮后得油狀物3(11.22 g，[1] Kontoghiorghes GJ, Agarwal MB, Grady RW，et al.85%)(文獻[4:80%)。直接用于下步反應(yīng)。Deferiprone for thalassaemia[J]. Lancet, 2000, 356(9227):428-429. .1,2-二甲基-3-芐氧基4吡啶酮鹽酸鹽(4)3 (11.22g，0.05mol)和甲胺鹽酸鹽[2] Kontoghiorghes GJ, Sheppard L, Chambers s, et al.New synthetic approach and iron chelating studies of(3. 65g, 0. 075 mol)溶于無水乙醇(58 ml)和水1-a1ksyl-2 methyI- 3-hydroxypyrid-4- ones[J]. Arzneim-(117 ml),加入氫氧化鈉(4.7 g),室溫反應(yīng)3d。加Forsch, 1987 ,37(10):1099- 1102.入濃鹽酸(9 ml)調(diào)至pH 2. 0,4C過夜析晶，抽濾，[3]__ Harris RLN. Potential wool growth inhibitors. Im-得淡黃色固體4粗品(12.85 g),用乙醇(120 ml)重中國煤化工ine and related 4(1H)-pyri-結(jié)晶,得無色晶體4純品(9.58g)。MHC N M H G76.29(6):1329- 1334. .[4Dobbin PS，Hider RC, Hall AD，et al. Synthesis ，去鐵酮(1)physicochemical properties, and biological evaluation收稿日期:2002 -05-29of N-substituted-2 -alkyl- 3- hydroxy-4 ( 1H )-pyridi-作者簡介:高麗梅(1974),女,碩士,從事藥物合成研究。nones :orally active iron chelators with clinical poten-Tel(Fax5268tial[J].J Med Chem, 1993, 36(17):2448-2458.E- mail : gadyjs@ 263. net中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)●543●文章編號:1001-8255(2003)11-0543-02唑來膦酸的合成萬嶸，汪海波(南京工業(yè)大學(xué)理學(xué)院輕化工程系,江蘇南京210009)摘要:咪唑和氯乙酸乙酯通過非均相反應(yīng)合成咪唑乙酸乙酯,酸性水解得到咪唑乙酸鹽酸鹽,和三氯化磷、磷酸反應(yīng)后再水解制得唑來膦酸。原料價廉易得.操作簡便,反應(yīng)總收率36%。關(guān)鍵詞:唑來膦酸;高鈣血癥;合成中圖分類號: R979. 9文獻標識碼:A唑來膦酸(zoledronic acid,1),化學(xué)名為[1-羥參考文獻[4],用咪唑與氯乙酸乙酯在堿存在下,以二基-2-(1H-咪唑- 1基)亞乙基]二膦酸- -水合物,是氯甲烷為溶劑在親核取代催化劑作用下進行N-烷美國諾華公司開發(fā)的高鈣血癥-線治療藥,于2000 .基化反應(yīng)生成咪唑乙酸乙酯(2),酸水解生成咪唑乙年8月29日首次在加拿大獲準上市,具有起效快、酸鹽酸鹽(3)。將3與三氯化磷、磷酸以氯苯為溶劑作用時間長、用藥時間短及耐受性好等優(yōu)點。但合成進行反應(yīng),水解后即可得到1。該法原料價廉易得，原料咪唑乙酸國內(nèi)外均無銷售，且已有合成工操作簡便,反應(yīng)總收率36%。反應(yīng)式如下:藝[~3]存在收率低、操作繁瑣、成本高等缺點。本文HQOHK_CO,CyHC() PC,Hro.(_)-a:N- -CH5. H20H2O.(2)HCI. H2OHCH2COOCHLCH3CHCO0H23渣用二氯甲烷(50 mlX2)洗滌,合并濾液及洗液,先實驗部分常壓后減壓蒸除溶劑,再減壓蒸餾收集134~咪唑乙酸乙酯(2)138C/0.67~0. 80 kPa餾分，得到無色油狀物2咪唑(68 g，1. 0 mol)、氯乙酸乙酯(120 ml,(116 g, 75. 4%)。TLC[展開劑:二氯甲烷石油醚1.1 mol)、碳酸鉀(156 g, 1.1 mol)、二氯甲烷(800(2:1)]顯示單一斑點。ml )和親核取代催化劑(3g),回流反應(yīng)3h。過濾,濾咪唑乙酸鹽酸鹽(3)2(100g, 0.65 mol)與9 mol/L鹽酸(1 L)回流收稿日期:2002 05-14.反應(yīng)4 h。反應(yīng)畢,減壓蒸至近干,加入少量乙醇后作者簡介:萬嶸(1969),男. 講師,從事醫(yī)藥及精細化學(xué)品的合析晶,過濾,濾餅用乙醇重結(jié)晶得到白色晶體3成與開發(fā)。Tel :025- 3587440(85g，81. 7%),mp 194~ 195C(文獻印]: 193 ~E- mail :jswanrong@ 163. com195 C),含量≥99% (高氯酸法滴定)。Synthesis of DeferiproneGAO Li-Mei,SONG Dan- Qing'*ZHANG Zhi-Nan2(1. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical S中國煤化工1 College, Beijing 100050;2 Beijing Union Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences .MHCNMHG*. Brjin 100ABSTRACT:Deferiprone, a new oral medicine of iron-cnelauing agent was synthesized from 3- -hydro-xy- 2- methyl-4- pyridone via hydroxyl protection with benzylchloride, N- methylation and deprotection in anoverall yield of 49%.Key Weferiprone ; thalassaemia; synthesis