化學(xué)推進(jìn)劑與高分子材料46 Chemical Propellants &Polymeric Materials2010年第8卷第2期研究與開發(fā)多官能度聚乙二醇的合成研究王波,何偉國,張志國,趙傳富,夏宇,牛群釗(黎明化工研究院,河南洛陽471000)摘要:以D-山梨醇為引發(fā)劑,二甲亞為溶劑,氫氧化鉀為催化劑,環(huán)氧乙烷為單體,陰離子開環(huán)聚合合成了多官能度聚乙二醇。詳細(xì)考察了催化劑、引發(fā)劑、溶劑、聚合溫度等因素對聚合產(chǎn)物的性能影響。初步確定了聚合條件,聚合溫度100~110℃,聚合時(shí)間6h。通過官能度的理論計(jì)算和測試證明合成的聚合物為多官能度聚乙二醇。關(guān)鍵詞:多官能度聚乙二醇;環(huán)氧乙烷;陰離子開環(huán)聚合中圖分類號:TQ223.16文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1672-2191(2010)02-0046-03隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展,越來越多具有生鉀、N,N-二甲基甲酰胺:天津市科密歐化學(xué)試物活性的多肽、蛋白質(zhì)和酶被用于臨床治療。但劑有限公司;二甲亞砜:成都市科龍化工試劑這些生物大分子直接用于人體時(shí)還存在快速排廠。以上試劑均為分析純,且試劑在使用前均經(jīng)除、被人體中的蛋白酶降解和免疫反應(yīng)等缺陷。過干燥處理。聚乙二醇(PEG)對人體無毒,并具有生物相容性1.2多官能度PEG的合成和水溶性,因此被廣泛應(yīng)用于修飾蛋白質(zhì)、多肽將一定量的起始劑、催化劑和溶劑加入反應(yīng)及酶甚至一些小分子藥物。在當(dāng)今藥物傳送領(lǐng)瓶中,裝上分餾柱,油浴加熱,攪拌下于75~85域,PEG修飾是一類廣泛使用的重要方法,特℃真空脫水3~4h制得引發(fā)劑。將制備好的引發(fā)別是在改善蛋白質(zhì)及多肽藥物的臨床應(yīng)用方面被劑移入已干燥并升溫至90~130℃的聚合釜中,認(rèn)為是目前最成功的技術(shù)之一-3但該技術(shù)在真空充N2置換3次,通入環(huán)氧乙烷(EO)反應(yīng),通實(shí)際應(yīng)用中還存在一些問題,主要表現(xiàn)在蛋白質(zhì)過控制EO進(jìn)料量及冷卻水量調(diào)節(jié)體系溫度在80~藥物經(jīng)線型PEG修飾后,通常會導(dǎo)致其生物活性11℃,保證反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行,EO進(jìn)完后,繼續(xù)大大降低。近年來的研究表明,多臂PEG不反應(yīng)h,放空,真空除去未反應(yīng)的EO,然后僅可以最大限度地保留被修飾后藥物的生物活于95℃左右出料。產(chǎn)物經(jīng)水稀釋、離子交換、性,而且其特有的“類傘型”結(jié)構(gòu)可以更有效干燥后即得多官能度PEG地保護(hù)蛋白質(zhì)在體內(nèi)不被水解,阻止抗體接近蛋1.3分析方法白質(zhì)藥物,從而大大增加蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)的循1.3.1相對分子質(zhì)量的測定環(huán)半衰期,同時(shí)大大降低其在體內(nèi)的免疫源性。儀器:日立635高效液相色譜儀;色譜柱:因此在修飾度相同的情況下,多臂PEG的修飾效日立635凝膠滲透色譜(GPC)柱;流動相:四氫果優(yōu)于線形PEG。多臂星型PEG用于醫(yī)藥修飾具有良好的應(yīng)用前景6-101呋喃,使用前經(jīng)蒸餾處理,并用孔徑為0.45μm文中采用D-山梨醇為引發(fā)劑、氫氧化鉀為催的過濾膜過濾;流速:1.0mL/minGPC柱的標(biāo)準(zhǔn)方程:化劑與環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合合成多官能度PEG。探討了催化劑、引發(fā)劑、溶劑和聚合溫度等因素對lgM=5.9029-0.2376V多官能度PEG性能影響的規(guī)律。式中V為流動相的體積,求得重均相對分子質(zhì)量(M)、數(shù)均相對分子質(zhì)量(Mn)。1實(shí)驗(yàn)部分1.3.2羥值的測定1.1主要原料羥值測定采用鄰苯二甲酸酐-吡啶法,在115環(huán)氧乙烷:揚(yáng)子石化廠;山梨醇、氫氧化℃回流條件下,羥基經(jīng)咪唑催化劑催化與溶解。收稿日期:2009-08-31作者簡介:王波(1972-),男高級工程師,從事推進(jìn)劑原材料和高分子合成。電子信箱: : lyheweiguo@163.com@163.com王波等·多官能度聚乙二醇的合成研究47在吡啶中的鄰苯二甲酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng),過量的發(fā)生不同程度的爆聚現(xiàn)象,結(jié)果導(dǎo)致產(chǎn)品顏色較鄰苯二甲酸酐用氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定。深,副產(chǎn)物較多。KOH的催化活性較低,反應(yīng)1.3.3官能度的計(jì)算過程的溫度較易控制,反應(yīng)較平穩(wěn),因而聚合產(chǎn)聚合物Mn、羥值和數(shù)均官能度()之間有如物顏色較淺。因此,選擇氫氧化鉀作為制備多官下的計(jì)算關(guān)系:能度PEG的催化劑。以氫氧化鉀為催化劑時(shí),催=羥值Mn/(1000×56.1)化劑用量以0.6%為宜。2結(jié)果與討論2.3溶劑種類及用量對多官能度PEG性能的影響由于起始劑D-山梨醇和KOH都是固體,故2.1引發(fā)劑用量對多官能度PEG性能的影響在陰離子開環(huán)聚合中,引發(fā)劑既控制聚合產(chǎn)制備引發(fā)體系時(shí)難以攪拌,反應(yīng)不完全。選用物的相對分子質(zhì)量,又控制產(chǎn)物的官能度。選用度。選用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亞砜(DMSO)作溶劑,在其他條件固定的情況下,考察溶劑種類D-山梨醇為引發(fā)劑制備多官能度PEG,表1為其及用量對多官能度PEG性能的影響,結(jié)果見表3。他條件固定的情況下,D-山梨醇用量對聚合產(chǎn)物性能的影響。表3溶劑種類及用量對多官能度聚乙二醇性能的影響 Tab.3 Influence of solvent types and amount on表1引發(fā)劑用量對多官能度聚乙二醇性能的影響 properties of multi-functional polyethylene glycol Tab.I Influence of initiator amount on properties of multi-functional polyethylene glycol溶劑用量 m(DMSO): m(DMF):羥值/m(-山梨醇)(E)相對分子質(zhì)理論值實(shí)測設(shè)計(jì)值實(shí)測官能度m(d-山梨醇)m-山梨醇) (mg.g)4:10.68989301:1326000420065.95:10.63885661:1781000081065.7800065286:10.64480821:2232000983265.54:10.65280261:2695:10.6338013表1結(jié)果表明減少引發(fā)劑用量是提高聚合產(chǎn)6:10.6277650物Mn的有效方法。但隨著相對分子質(zhì)量的增加,由表3可看出,選用DMF作溶劑,實(shí)測相官能度降低。因此依靠減少引發(fā)劑用量不能無對分子質(zhì)量與理論相對分子質(zhì)量出入較大,用限制提高聚合產(chǎn)物的相對分子質(zhì)量。DMSO作溶劑合成的多官能度PEG相對分子質(zhì)量2.2催化劑種類及用量對多官能度PEG性能的影響更接近理論值。MSO的用量以能將起始劑全部選用氫氧化鉀和氫氧化銫作為聚合催化劑,溶解成無色透明均勻溶液為宜。溶劑太多,產(chǎn)品在其他條件相同的情況下,考察催化劑種類及用干燥時(shí)間較長;溶劑太少,引發(fā)體系不均勻,呈量對多官能度PEG性能的影響,結(jié)果見表2?；鞚釥顟B(tài)。根據(jù)D-山梨醇在DMSO中的溶解度,適宜的DMSO用量為:m(MSO):m(D-山梨醇)表2催化劑種類及用量對多官能度聚乙二醇性能的影響 Tab.2 Influence of catalyst types and amount on=4:1 properties of multi-functional polyethylene glycol2.4聚合溫度和時(shí)間對多官能度PEG性能的影響催化劑催化劑用量%反應(yīng)時(shí)間/hM色澤EO陰離子開環(huán)聚合反應(yīng)中,溫度是影響聚 KOH0.609106白合速度的主要因素。表4為其他條件固定的情況K OH0.8038160白下,聚合溫度和聚合時(shí)間對制備多官能度PEG性0.100.15 CsOH-H2O CsOH-H:O7300能的影響。由表4可看出,隨著溫度的升高,反注:合成多官能度PEG的理論相對分子質(zhì)量1000,下應(yīng)時(shí)間縮短,聚合產(chǎn)物顏色變深,當(dāng)聚合溫度為催化劑用量為以EO質(zhì)量計(jì)所得質(zhì)量分?jǐn)?shù)100~110℃時(shí)聚合產(chǎn)物M和達(dá)到最大值。產(chǎn)生由表2可看出,用 CsOH-H2O作催化劑制備這種現(xiàn)象的主要原因?yàn)殡S溫度升高聚合產(chǎn)物的主的多官能度PEG顏色較深,為黃色KOH作催反應(yīng)增加,鏈轉(zhuǎn)移副反應(yīng)的速率也同時(shí)不同程度化劑時(shí)制備的PEG為白色,M更接近理論值。地提高,從而降低了聚合產(chǎn)物的Mn和n,并使產(chǎn)生這個(gè)現(xiàn)象的主要原因?yàn)镃sOH·H2O的催化活得聚合物分散度增加。溫度太低,反應(yīng)時(shí)間過性太強(qiáng),反應(yīng)初期溫度不易控制,聚合反應(yīng)常常長,鏈轉(zhuǎn)移的機(jī)會增多,聚合產(chǎn)物的Mn和降化學(xué)推進(jìn)劑與高分子材料48· Chemical Propellants Polymeric Materials2010年第8卷第2期低,分散度也較大因此,適宜的聚合溫度范~1467cm-為-CH2-的變形振動吸收峰,1113圍100~110℃,聚合時(shí)間為6h。cm-1為c-0-的伸縮振動峰。表4聚合溫度和時(shí)間對多官能度聚乙二醇性能的影響由圖2可看出,8=3.64為聚合單元-CH2-tab. Influence of polymerization temperature and time CH2-中亞甲基和端羥基的B碳上氫的吸收峰, on properties of multi-functional- polyethylene glycol8=3.717為羥基相連的a碳上氫的吸收峰,其中溫度1時(shí)間(mgM顏色羥值=1.831為聚合產(chǎn)物中未除盡溶劑氫的吸收峰?！?0-1001586080.6025.21.23白4結(jié)論100~110692640.6385.91.12白通過實(shí)驗(yàn)確定了多官能度聚乙二醇聚合條件110120385320.6245.31.15淡黃為:催化劑(氫氧化鉀)用量以0.6%為宜(以EO質(zhì)120-130282100.6085.01.32黃量計(jì)),溶劑MSO與引發(fā)劑D-山梨醇的質(zhì)量比3多官能度PEG的結(jié)構(gòu)表征為4:1,聚合溫度為100~110℃,反應(yīng)時(shí)間6h。通過官能度的理論計(jì)算和紅外圖譜、核磁圖譜證圖1為多官能度PEG的紅外光譜圖,圖2為明合成的是多官能度聚乙二醇。其H-NMR圖譜。參考文獻(xiàn)12 [] Harris J M, Martin NE, Modi M. Pegylation: A novel10 process for modifying pharmacokinetics[]. Clinical哥 Pharmacokinetics, 2001, 40: 539-551. [2] Kartre K. The conjugation of proteins with poly (ethylene glycol) and other polymers)]. Adv Drug Deliv Rev,1993,10:91-114. [3] Walsh G. Second-generation biopharmaceuticals[]. 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Fig.2'H-NMR spectrum of multi-functional Improvement of pharmacokinetic, immunological and polyethylene glycol stability properties of asparginase by conjugation to linear and branched monomethoxy poly(ethylene由圖1可看出,3438cm1為-H的伸縮振 glycol)(J]. Control Release, 1996, 40: 199-210.動吸收峰,2883cm-1為C-H的特征峰,1280(下轉(zhuǎn)第61頁)魏磊等·氟氣中氮?dú)夂退姆嫉目焖俜治?12.2.3各次試驗(yàn)相對偏差(表4)化碳含量,相對偏差<5%。該方法不使用劇毒3次試驗(yàn)結(jié)果的相對偏差為以原始?xì)怏w分析的亞砷酸鹽,且操作簡單、快速,可用于對電結(jié)果為真實(shí)值計(jì)算的相對偏差,其中包含了配氣解制氟氣體的中控分析。時(shí)的測量誤差等。參考文獻(xiàn)表4各試驗(yàn)結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差1]劉淵,益國華,張習(xí)林,等色譜法氟氣純度分析儀的 Tab.4 Relative standard deviation of each研制[].原子能科學(xué)技術(shù),2001,35(z1):143-147.Xim《ILP2405PrqpdInfnouns體數(shù)/2】m-poun項(xiàng)目配氣1配氣2配氣3配氣4配氣5配氣6(3]崔欽氯氣純度分析吸收液的改進(jìn)大沽化工,2001N2-0.6+1.0+0.9-0.5+1.2-0.7(4):23-24.c-0.4-2.3-2.9+2.8+1.3-064]西南化工研究院GB/T10627-1989氣體分析標(biāo)準(zhǔn)混合氣制備靜態(tài)容積法S].北京:中國標(biāo)準(zhǔn)出版社3結(jié)論1989.利用氯化鈉與氟氣反應(yīng),用NaOH溶液吸收[5]孫福楠.氟的性質(zhì)及使用方法的探討]低溫與特氣,后用普通的氣相色譜儀即可測定其中氮?dú)夂退姆?002,20(4):30-32 Rapid Analysis of Nitrogen and Carbon Tetrafluoride in Fluorine WEI Lei, ZHANG Xu-rui, WANG Jian-chun, NIU Xue-kun, WANG Juan (Liming Research Institute of Chemical Industry, Luoyang 471000, China) Abstract: The fluorine obtained by electrolysis method contains impurities such as nitrogen, hydrogen fluoride, carbon tetrafluoride, and so on. The carbon tetrafluoride content could be determined by common gas chromatography after replacing chlorine in sodium chloride using fluorine and absorbing the chlorine using NaOH aqueous solution. This method is safe, rapid and easy to operate Key words: fluorine; impurity; analysis; nitrogen trifluoride; carbon tetrafluoride*********************************************************(上接第48頁) Research on Synthesis of Multi-Functional Polyethylene Glycol WANG Bo, HE Wei-guo, ZHANG Zhi-guo, ZHAO Chuan-fu, XIA Yu, NIU Qun-zhao (Liming Research Ins of Chemical Industry, Lwoyang 47100, China) Abstract: The multi-functional polyethylene glycol sized by anionic ring-open polymerization using D- sorbitol as initiator, dimethyl sulfoxide as solvent, potassium hydroxide as catalyst, ethylene oxide as monomer.The influence of several factors such as catalyst, initiator, solvent polymerization temperature, etc. on polymerization product properties is investigated in detail. The pol tions were fixed initially, i.e., polymerization temperature is 100-110 C, and polymerization time is 6h. It is proved that the synthesized polymer is multi-functional polyethylene glycol by theoretically calculating and determining the functionality Key words: multi-functional polyethylene glycol; ethylene oxide; anionic ring-open polymerization*木**************************************************************************拜耳又一款環(huán)保水性聚氨酯涂料面市高性能的完美結(jié)合一拜耳推出的 Bayhydrol UH XP2719 BayhydrolUHXP2719是一款無溶劑型脂肪族聚氨酯產(chǎn)品很好地詮釋了水性涂料的優(yōu)異特性。分散體,它把水的環(huán)保特征、低成本和高性能完美結(jié)合“一板多用”型聚氨酯面板在一起。這款聚氨酯分散體適用于需要高抗黏性能和 Europontex公司日前新推出一種兼具太陽能板和覆機(jī)械性能的涂料領(lǐng)域,如工業(yè)木材涂料、室內(nèi)細(xì)木工制層功能的聚氨酯建筑板材:據(jù)公司首席執(zhí)行官 Fernando品及拼花地板涂料。除了不含溶劑的優(yōu)點(diǎn),這款聚氨酯 Azevedo介紹,這種可作為建筑元件的覆層板中含有光分散體水性涂料還具備高彈性和韌性,能抵擋堿和清洗電池,單位面積可以產(chǎn)生的電量為1000V/m2。這在下劑的侵蝕并可快速固化。和其他分散體產(chǎn)品良好的兼容游用戶及消費(fèi)者需要以新的環(huán)保材料來增加其競爭實(shí)力的性使其在聚丙烯酸酯彈性化方面非常有效,有效減少了今天是很具有吸引力的一種新型材雙組分涂料系統(tǒng)的揮發(fā)性有機(jī)化合物排放量。低成本和材料。(以上2條信息由郭智臣提供