Chinese Journal of New Drugs 2003. Vol. 12 No.1中國新藥雜志2003年第12卷第1期也有提高?；衔?經(jīng)脫溴得到4。在先前的文獻(xiàn)methylpenam-3 a-carboxyic acid 1, I-dioxide and related triazolylderivatives[J].J Med Chem, 1987, 30(8): 1469- 1474.[6,7]中,經(jīng)4巰基化,氧化,重氮化,再制備5,其制2] 朱汝錦新酶抑制劑Taxobacum的特性及其與哌拉西林的復(fù)備難分離,副產(chǎn)物多,收率低,且操作危險(xiǎn)。本研究合制劑[].國外醫(yī)藥●抗生素分冊，1995. 16(3):187-215.采用2-三甲基硅-1,2,3-三唑合成5的方法,操作簡[3] Micetich RG, Maiti SN, Spevak P. Synthesis of 28. Axido methyl便,安全可靠,縮短了反應(yīng)路線,提高了總收率。經(jīng)peiellim1, 1 Dioxides and 3β Azido 3amethylcepham-1. 1.diox.高錳酸鉀氧化,間甲酚脫保護(hù)基,制得他唑巴坦，總ides[J]. Synthesis, 1986, 4:292 - 296.收率24%?；衔锝Y(jié)構(gòu)經(jīng)IR, MS, 'H-NMR, "C-[4] 陸導(dǎo)仁.褚敏,徐月愛.等.青霉烷酸二苯甲酯1β氧化物的合成[].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志。1997, 28(9):419- 421.NMR和元素分析數(shù)據(jù)等確證。本研究的關(guān)鍵步驟[5] Tori s, Tanaka H, Tanaka M, et al. Proces for prepring 2a有二:一是使用30%雙氧水氧化成亞砜-一步,要加methyl-28.(1, 2, 3 triazol-.yl) methylpenam- 3a-carboxy lie acid入少量的多聚磷酸,多聚磷酸較粘稠，攪拌均勻可提derivative{[P]. us P:4895941. 1990 - 01 - 23. .高產(chǎn)品質(zhì)量和收率;二是使用的2-三甲基硅-1,2,3-[6] Tori s. Tanaka H. Tanaka M, et al . Process for preparing 2 beta-三氮唑的合成中要通入氮?dú)饣蚱渌栊詺怏w,并在subeituted methyl prilinl deivtive[P]. EP: 0273599. 1987-12 -01.制備后直接使用,否則影響收率。致謝:IR, MS, 'H-NMR, "C-NMR元素分析數(shù)據(jù)等由中subsituted methyl peicilinl derivaives [P]. EP: 0331394, 1989 -國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所和藥物研究所測定。02 - 27.[作者簡介]仲兆金 (1963-).男,碩士。主要研究方向:[8] Shunsaku O, Ikuo K, Takahiro U, er al. Alkylation and aeylation抗生素的合成與構(gòu)效關(guān)系的研究與應(yīng)用。聯(lián)系電話:(010)of the 1,2,3 tirzole ring[J]. Chem Pharm Bull, 1997, 45(7):63150581, E mail: zhongzhaojin@ sina. comn。1140- 145.5[9] Tanaka M, Kajitani M, Yamazaki T. Penem deivatives[ P]. USP:[參考文獻(xiàn)]4626384, 1986- 12- 02.[1] Miretich RG, Maiti SN, Spevak P. et al . Synthes and f-lacra.mase inhibiory properties of 2β-[ (I, 2, 3. tizol-1-y)methyl].2a-(收稿日期:2002 - 08-27)唑來膦酸的合成朱駒,周有駿,呂加國,劉建飛,張萬年(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室,上海200433)[摘要]目的:改進(jìn)唑來膦酸的合成工藝。 方法:采用新的KF/A2O3催化體系和PEG400溶劑系統(tǒng)，進(jìn)行關(guān)健中間體和目標(biāo)物的合成研究。結(jié)果:合成關(guān)鍵中間體的反應(yīng)時(shí)間由原法的18h縮短為3h,收率也由66%提高到77.5%，目標(biāo)物的收率也由原法的41%提高到50.7%。結(jié)論:新方法收率提高，操作簡便，合成周期也縮短,適合于工業(yè)生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]唑來膦酸;合成;催化[中圖分類號] R914.5[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1003 - 3734(2003)01 - 0039 -02Synthesis of zoledronic acidZHU Ju, ZHOU Youjun, L.u Jia .guo, LIU Jian-fei, ZHANG Wan- nian(Deparlment of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, SecondMilitary Medical University, Shanghai 200433, China)[Abstract] Obetvie:To study the synthetic method of zoledronic acid. Methods: New catalyticand solvent systems were used for the improved synthesis. Results: The new method has the shorter re-action time and higher yield than that of the original method. Conclusion: The novel process is a goodmethod for pharmaceutical manufacture.[ Key words] zoledronic acid; synthesis;catalytic中國煤化工MYHCNMHG39 -Chinee Journal of New Drugs 2003. Vol. 12 No.!中國新藥雜志2003年第12鲞第1期唑來膦酸(zoledronic acid)是近年上市的第三代酸，mp 230.5~231.5C。雙膦酸類藥物,主要用于治療腫瘤引起的高血鈣癥，3.2唑來膦酸的制備 將3. 2g(0.025mmol)1H-是目前同類藥物中作用最強(qiáng)的治療藥物[1.21。咪唑-1.乙酸, 2. 9g (0. 025mmol) 85% H;PO4, 15gJaeggi等|3)報(bào)道,唑來膦酸的合成主要用1H-PEG400加入100mL三頸瓶中，室溫?cái)嚢?5min咪唑-1-乙酸與PCl3/HzPOa在氯苯中反應(yīng)制得，而后,滴加4.8mL(95.5% )PCl3(0.05mmol),滴畢,加關(guān)鍵中間體1H咪唑-1~乙酸乙酯則由溴乙酸乙酯與熱反應(yīng)物至75C，攪拌4h, 放冷后,加水30mL,加咪唑在KOH/CH2Cl2條件下反應(yīng)制得[4)。由于這2熱回流4h。放冷,在攪拌下向反應(yīng)瓶中加丙酮，析步反應(yīng)均為非均相反應(yīng),收率低,操作也不方便。我出固體。固體經(jīng)水重結(jié)晶,得白色晶體,干燥得們參考文獻(xiàn)[5, 6]方法,采用催化劑KF/Al2O3進(jìn)行3. 7g,收率50.7%, mp 239. 5~ 240. 5C (文獻(xiàn)報(bào)道咪唑烷基化反應(yīng),并革除KOH等強(qiáng)堿,制得關(guān)鍵中239C)。元素分析實(shí)測值( %):C 20.50;H 4. 08;N間體1H-咪唑-1-乙酸乙酯,最后又采用PEG400為9.68;理論值:C 20. 70;H 4. 17;N 9. 66;MS(m/z):反應(yīng)溶劑,在均相反應(yīng)條件下合成了目標(biāo)物。合成273[M+ 1],295[M + Na], 205, 191, 129, 98, 81, 68,路線見圖1.60,41。HNMR(DMSO) 8:8. 88(1H, s),7.59(1H,s),7. 44(1H,s),4.54(2H, t)。PO,M結(jié)果與討論P(yáng)CIHPOLN N-CHb-C -OH.HrOPOjH:我們采用KF/Al2O3為催化劑進(jìn)行咪唑烷基化圖1喹來膦酸的合成路線反應(yīng)，避免了KOH堿性強(qiáng)、易吸潮等缺點(diǎn),簡化了材料和方法操作。反應(yīng)時(shí)間由原來的18h縮短為3h,關(guān)鍵中間體1H-咪唑-1乙酸乙酯的收率由原法的66%提高1儀器和試劑天津分析儀器廠RY-2型熔點(diǎn)儀(溫度未校到77.5%。文獻(xiàn)[3]中目標(biāo)合成物采用氯苯為反應(yīng)溶劑，由正),元素分析、核磁、質(zhì)譜數(shù)據(jù)由上海醫(yī)藥工業(yè)研究于反應(yīng)物不溶于氯苯,故呈非常粘稠的非均相狀態(tài)，院測試。Al0)100~200 目,中性;乙腈CP級,無水反應(yīng)不易完全,收率僅41%,而且操作繁瑣。我們Na2SO4干燥, KF.2H2O,咪唑、溴乙酸乙酯、PEG400、改用PEG400為溶劑,增加了反應(yīng)物的溶解度,使反二氯甲烷及85% HpPO4, 均為化學(xué)純試劑。應(yīng)在均相狀態(tài)下進(jìn)行,操作簡便,收率提高為2 KF/Al2O3 的制備50.7%。由此可見,新方法具有收率高、操作簡便的將48. 6g(0.516mol )KF.2H2O溶于200mL蒸特點(diǎn),適用于工業(yè)生產(chǎn)。餾水中,加入45g(0. 441mol)A2O3,于65C下攪拌[作者簡介]朱駒(1965-),男，副教授。 主要研究方向:抗1h,蒸干水分,將固體置120C干燥4h,制得。腫瘤藥物。聯(lián)系電話:(021 )65516997, E mail: Zhuju248 @3實(shí)驗(yàn)步驟hotmail. com。3.1 1H-咪唑-1.乙酸的制備 將 72. 5g KF/Al2O3,[參考文獻(xiàn)]6.8g(0.1mol)咪唑, 100mL乙腈置于250mL三頸瓶中,于室溫?cái)嚢柘碌渭?8. 5g(0.11mol)溴乙酸乙[1] Body JJ. Clinical rsearch update: xoledronate[J ]. Cancer, 1997,80(Suppl):S1699 - S1701 .酯。加畢,反應(yīng)物于30C攪拌3h, 過濾，濾液用{2] Cher SM, Noble s. Zoletoie Acid[J]. Drugs. 2001, 61(6):799-Na2SO4干燥。減壓蒸去乙腈。殘留物減壓蒸餾,收805..集135~ 140C/10mmHg條件下的餾分,得11. 9g[3] Jaggi, Knut A, Widler Leo. Substituted alkanediphosphonie acidsand pharmaceutical use[ P] USP:4939130, 1990 -07 -03.淺黃色油狀物,經(jīng)核磁共振氫譜確定為1H-咪唑-1-4 ] Zaderenko P. Gil MS, Bllsteroes P. Synthesis and rgioslecive乙酸乙酯[ 'HNMR (CDCl3), 8:7.49(1H,s), 7.05hydrolysis of 2 imidazol-1. yuccenie esterfJ]. J Org Chem, 1994,(1H,s), 6.95(1H,s),4. 70(2H, s),4. 21(2H,q,J=59:6268 - 6273.4. 2Hz), 1.27(3H,t,J=4.2Hz)],收率77.5%。將5] Nakamolo Y, Ishizuka Y. Futsukaichi O, et al . Production of 1,S-benzothiazepine detivative[ P].JP:63307866, 1988-12- 1s.11.9g 1H_咪唑-1.乙 酸乙酯和60mL. 蒸餾水加入.[6]余申義。陳馥衡.KF-Al2O3試劑在有機(jī)合成反座中的o用進(jìn)般100mL圓底燒瓶中,加熱回流7h,反應(yīng)液經(jīng)活性炭[J有機(jī)化學(xué)，199, 19(2):127- 134.脫色,蒸去水分,固體干燥,即得9. 6g 1H-咪唑-1-乙中國煤化工1期:202州州一40YHCNMHG