第8期滕小波,等:貝諾酯的合成進展貝諾酯的合成進展滕小波,錢捷(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)摘要:貝諾酯是效果較好的非所體類觶熱鎮(zhèn)痛藥,也是阿司匹林與撲熱息摘成酯結(jié)構(gòu)修飾的產(chǎn)物。本文綜述了貝諾酯的合成工藝線路.并對各種方法進行了比較分析。關(guān)鍵詞:貝諾酯;合成;綜述中圖分類號:R971*.1;TQ463*.4.文獻標(biāo)識碼:A文章編號:1008 -021X(2009)08 -0023 -03The Study on the Synthesis of BenorilateTENG XIAO - bo ,QIAN Jie ;( College of Pharmaceutical Science ,Zhejiang University of Technology ，Hangzhou 310014 ,China)Abstract: Benorilate is a good non - steroidal antipyretic analgesics , product of structurally modifiedester of aspirin and N - acetyl - p - aminophenol. In this paper , methods of synthesis of benorilate werereviewed.Key words :antipyretic analgesics ; benorilate ;synthesis貝諾酯化學(xué)名為2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-在江蘇、山東、河南、湖南、廣東、陜西等地生產(chǎn),生產(chǎn)(乙酰氨基)苯酯.分子式為C,HNO3,相對分子質(zhì)工藝不斷改進,生產(chǎn)技術(shù)不斷提高。但國內(nèi)對其合量為313.30。白色結(jié)晶性粉末,無味,m. p.175 ~成報道還不多。本文綜述了貝諾酯的合成方法,并176C. ,不溶于水,易溶于熱醇。分子結(jié)構(gòu)式如圖1對多各種方法進行了比較分析。所示。2貝諾酯 的合成進展0Ac貝諾酯的合成方法在專利文獻上曾有多篇報道。這些方法幾乎都是以水楊酸和撲熱息痛做原AcHN-料.但隨所采用起始原料的不同，可劃分為不同的技圖1貝諾酶的結(jié) 構(gòu)式術(shù)路線:1貝諾酯的藥理 概況及發(fā)展趨勢2.1以阿司匹林為原料貝諾酯是一種撲熱息痛和阿司匹林形成的酯。2.1.1直接合 成法它既保留兩者原有作用,也兼有協(xié)同作用,是一種解不對阿司匹林酰氯化,直接在特定的溶劑與條熱,消炎的藥物，可用于治療感冒、發(fā)熱頭痛、類風(fēng)件下與對酰氨基酚酯化,生成貝諾酯。主要是利用濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎等["?？诜笤谖改c道不了一些特殊的縮合劑二環(huán)已基碳二亞胺,苯磺酰氯被水解,以原形吸收,很快達到有效血藥濃度。吸收或者氯甲酸乙酯。如利用二環(huán)已基碳二亞胺時,同后很快代謝成為阿司匹林和撲熱息痛，分解前tn約時加入THF和少量的吡啶保持在0C以下過夜攪為Ih,作用時間較阿司匹林以及撲熱息痛長，主要拌,濾去沉淀物N,N'-二環(huán)已基脲,真空蒸發(fā)掉溶以水楊酸及對酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿中排除,極劑。用乙醇重結(jié)晶.可得到較純的貝諾酯,理論收率小量自糞便中排除。貝諾酯很少引起胃腸出血,不可達68%。線路如圖2所示"。該法優(yōu)點是步驟良反應(yīng)小。貝諾酯口服后吸收較阿司匹林或撲熱息少,一步即可,而且產(chǎn)品分離較容易,但是利用了價痛慢,從口腔黏膜吸收較快。貝諾酯的作用特點是格較貴的DCC,而且反應(yīng)時間較長。開始退熱時間較阿司匹林慢,一般在服藥后1.5~3h開始,體溫下降緩慢作用溫和,持續(xù)降溫時間較-NHAc .阿司匹林長,體溫復(fù)升率也較阿司匹林低[2)。中國煤化工貝諾酯1965年首先在荷蘭合成[3] ,我國1975年成都第二制藥廠研制投產(chǎn),漸漸受到廣泛重視,后YHCNMHG收稿日期:2009 -05 -21作者簡介:滕小波( 1984- -)男,在讀研究生,專業(yè)方向:藥物化學(xué)合成。山東化工●24●SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2009年第38卷0Ac且對安全性要求較高。DCC， AcHN-C00-2.1.3乙酰水楊酸酐兩步法THF ,PyidineErik Milr9)等在苯和吡啶混合物中加入濃鹽圖2貝諾酯合成線路 1酸使乙酰水楊酸成酐,乙酰水楊酸酐再與對酰氨基Ferrer Sala[{)等人在此基礎(chǔ)上做了一-些改進:酚進行酯化生成貝諾酯。合成線路如圖4所示。這利用N,N-二甲基氯甲烯氯化銨作縮合劑,以氯仿類方法優(yōu)點是避免了酰氯的制備,改成制備酸酐,但為溶劑,溫度保持在0~10°C回流數(shù)小時.使收率達其制備酸酐這步浪費大量的濃鹽酸,而且后處理,以到了88%。該法相比較反應(yīng)溫度不用保持那么低,及酸酐的提取比較復(fù)雜。反應(yīng)時間，上減少了,而且收率有很大提高。但是N,OAcN-二甲基氯甲烯氯化銨仍然是價格昂貴的試劑而且不是很穩(wěn)定,使該工藝很難有應(yīng)用價值。-COOH 苯,吡啶-C0 Ac濃鹽酸2.1.2阿 司匹林酰氯化兩步法該法分兩個步驟,首先是對阿司匹林進行酰氯化,然后再和對酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司-NHAc .匹林與氯化亞砜生成阿司匹林酰氯,后者再與對酰氨基酚在氫氧化鈉溶液中酯化生成貝諾酯3。合成線路如圖3所示。但是反應(yīng)中生成的阿司匹林酰氯加到氫氧化鈉溶液中時.由于酰氯未立即酯化而AcHN-發(fā)生水解,收率較低，只有40% ~50%。張明玉(6)圖4 貝諾酯合成線路3等曾報道過采用丙酮為溶劑與阿司匹林酰氯混合2.2以阿 司匹林酰氯為原料后,再加到對酰氨基酚鈉鹽水溶液中.但仍未解決酰該法是利用阿司匹林酰氯直接與對乙酰氨基酚氯水解問題.貝諾酯收率為55%~65%。酯化生成貝諾酯,類似于2.1.2阿司匹林酰氯化兩.0A0CI步法的第二步。合成線路如圖5所示。COCI-0Ac SOCh，-OAcNHAcHO-- -NHAcNaOH AcHN- <-C00-圖5貝諾酯合成線路4圖3貝諾酯合成線路2Andrew Robertson' 10]利用對乙酰氨基酚和阿司唐維高川等在合成工藝中采用了苯及其同系匹林酰氯在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)或者對乙酰氨基酚物或者脂肪酸酯。由于上述溶劑難溶于水,避免了鈉鹽在苯中與阿司匹林進行回流反應(yīng)生成貝諾酯。酰氯的迅速水解,同時又因為上述溶劑在水中具有反應(yīng)雖然只有一步,操作簡單,原料易得,但是收率一定的溶解性,可將酰氣帶到水相與對酰氨基酚鈉很低,原因同樣是仍未解決酰氯水解問題。Calvo鹽反應(yīng),且成酯反應(yīng)速度遠遠大于酰氯水解反應(yīng)速Mondelo"s等在吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹度使貝諾酯收率明顯提高,收率可達85% ~ 95%。林酰氯和對乙酰氨基酚的酯化收率達到90% ,但是缺點就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量該叔胺也是價格昂貴的試劑。很大,并且回收上存在--些困難。2.3以含 水楊酸的酯為原料王遠亮等在酰氯化這一步驟上使用了光氣。該法是利用含水楊酸的酯與相應(yīng)的酸或酐酰化其特征再與:將阿司匹林溶于無水芳香烴溶劑中,通生成貝諾酯。入3倍于阿司匹林物質(zhì)的量的液態(tài)光氣,反應(yīng)后通Erik Milrl等利用Raney鎳通氫氣催化水楊入惰性氣體除盡多余光氣,上述酰氯溶液在于對酰酸對硝基苯酯生成水楊酸對氨基苯酯，然后再利用氨基酚-水混合堿溶液進行酯化,生成貝諾酯,收率乙酐中國煤化工i。合成線路如圖達到了97%。該線路中采用了光氣作為酰氯化試6所示乙?；磻?yīng)在一劑使反應(yīng)的收率很高,但是再除去光氣比較復(fù)雜,而步反THCNMHG第8期滕小波,等:貝諾酯的合成進展●25.0H普遍采用的生產(chǎn)路線，改善反應(yīng)過程,設(shè)計出一條反應(yīng)條件要求低、總體收率高、成本便宜、反應(yīng)過程容易C00--NO2控制、副反應(yīng)少,對于工業(yè)化大生產(chǎn)具有重要的意義。)H參考文獻[1]彭司勛.藥物化學(xué)[M].第一版.北京:中國醫(yī)藥科技出C00-