632中國抗生素雜志2002年10月第27卷第10期綜述文章編號:10018689(2002)0063209微生物生物活性物質的研究進展Research progress in bioactive microbial products程元榮鄭衛(wèi)Cheng Yuan rong and Zheng We(福建省黴生物研究所,福州350007)(Fujian Institute of Microbiology, Fuzhou 350007)摘要:微生物生物活性物質包括抗生素和非抗牛素牛物活性物質。每年發(fā)現近百個新微生物活性物其中新的非抗生素生物活性物質逐年增多并在數量上超過抗生素。雖然放線菌仍是主要產生菌但近年來真菌產生的生物活性物質報道逐年增多。據已報道的資料作者認為:小單孢菌稀有放線菌和多粘菌是尋找新微生物生物活性物質的重要菌源。海洋微生物產生的生物活性物質化學結構和生物活性的多樣性以及化學物質的獨特性吸引人們涉足海洋微生物索取新藥物。盡管從海洋微生物篩選獲得新藥的機率高但是關鍵要解決海洋微生物的分離方法和培養(yǎng)方法。除研發(fā)全新化學結構的新生物活性物質外,應對以往研究過被暫時舍棄或未深入研究的“老抗生素”重新評價并開發(fā)為新的微生物活性物質關鍵詞:微生物;生物活性物質;研究進展中圖分類號:R915文獻標識碼:A自1929年 Fleming發(fā)現青霉素,l940年waks-延伸到非抗生素的生物活性物質,明確地形成了“微生man發(fā)現鏈霉素以來,微生物產生的抗生素在控制感物藥物”這個專業(yè)術語染防御疾病保障人類健康方面發(fā)揮著難以估量的作1微生物新生物活性物質的研究概況用并創(chuàng)造了巨大的經濟效益。自20世紀60年代新藥研究開發(fā)雖然很難,但每年都有近百種新Umezawa研究微生物產生的酶抑制劑以來,由微生物生物活性產物的出現。從J. Antibiotics雜志近五年統(tǒng)產生的非抗生素的生物活性物質研究領域逐步拓寬,計數據看,每年平均發(fā)表文章247篇涉及微生物新活在控制人類非感染性疾病方面發(fā)揮很大的作用。為性產物研究近百篇(表1)2-6。每年發(fā)表文章最多的此,1970年J. Antibiotics加上附標“ An international國家是日本(120篇),依次是美國(24篇),德國(17Journal Devoted to Research On Bioactive Microbial-篇)、韓國(10篇)、英國(7篇),中國每年2篇(表Product"1l微生物產生的次級代謝產物從抗生素2)2-6。近年來日本每年約研發(fā)20多種抗細菌抗生衰1近5~6年 J. Antibiotics發(fā)表的新微生物活性物質年論文數目和年論文總數題目內容新微生物活性物質論文數目年論文總數1995.8.l-1996.7,3l新抗生素和其他微生物產物的描述;微生10[K12,s3]294[R48,%61物學,分離和性質19%6.8.1-1997.7.31新抗生素和其他微生物產物的描述:微生110LR12,S3」242[R42,Sl」1997.8.1-1998.7.31新藥物部分:發(fā)現產生分離和性質96R6294[R48,S6]1998.8.l~1999.7.31新藥物部分:發(fā)現,產生,分離和性質87R16218[R45新藥物部分:發(fā)現,產生,分離和性質44R29,Sl2000,8,1-2001,7.31新藥物部分:發(fā)現:產生,分離和性質R:退回;S:懸而未決;W;撒回收稿日期:20020520中國煤化工作者簡介:程元榮,男,生于1938年研究員博士生導師。本文為第九次全國HCNMHG微生物生物活性物質的研究進展程元榮等633表2匠5~6年 J. Antibiotics來自不同國家的論文稿件數遞交的論文稿件數國家遞交的論文稿件數1995.8-1996.7日本66[R21,S2]l998.8-19997134[RI33R2,S9[K6]9[R2gIRI7R52R],IR](臺灣19968-1997.7日本3R91999.8-2000.7日本135R0]40R8S1]24[R4德國26R2.w英國韓國4[R21997.8-1998,7日本22[R9S1]2000.8-2001.7日本美國39R88RSI德國33[R1320[Rl韓國2.1RI(臺灣R:退回:S:懸而末決;W:微回。素、15種抗真茵抗生素、20多種抗腫瘤抗生素、60種非抗生素生物活性物質和5種微生物農藥。 Mevalotin和FK506研發(fā)成功推動了抑制劑領域的研發(fā)速度當前對心血管疾病、老年癡呆癥等新微生物藥物的投MeNH入也不斷增加7整體看,新抗生素的報道雖然層出不窮,但是非抗圖1 Calicheamicin y1生素的生物活性物質數量增多已超過抗生素且研究領域正在不斷拓寬?，F在,已有40多種酶抑制劑成為臨構新穎、作用機制獨特,已掀起研究 Calicheamicin類床藥物。從新藥的微生物來源看,放線菌仍然是主要抗腫瘤藥物的熱潮0。產生菌但是近年來由真菌產生的次級代謝產物的報碳黑小單孢菌M. carbonacea產生強效的抗耐甲道逐年增多。氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的寡糖類抗生素2小單孢菌稀有放線菌等是新生物活性物質的重要 ziracin(圖2)。它對甲氧西林和萬古霉素耐藥菌作用來源很強。對甲氧西林敏感和耐藥的肺炎鏈球菌的MIC21小單孢菌能產生獨特化學結構的生物活性物質為0.032~0.125g/ml,對青霉素G耐藥菌的MC為我們曾報道:100多種小單孢菌產生100多種生0.125-8gm,對萬古莓素敏感和耐藥菌的MC為物活性化合物;小單孢菌除能產生鏈霉菌產生的抗生0.45-2gml。ED50為25mg1kg。靜注劑量1mg素化學結構類型,也能產生獨特化學結構的生物活性kg的血濃度為10g/ml雖已進入Ⅲ期臨床試驗,但物質89。近年來從小單孢菌中發(fā)現了引人注目的結沒有獲得FDA批準{1-13構新穎的烯二炔類抗腫瘤抗生素 calicheamicin y1(圖除產生抗生素外,小單孢菌還產生許多非抗生素1),由棘孢小單孢菌M, echinospora sp calichensis所的生物活性物質。有幾種來自海洋小單孢菌產生的獨產生,與腫瘤細胞作用時,分子中烯二炔部分起“分子特生物活性物質已引起人們的重視(表3)。核彈頭”作用,三巰基部分起“扳機”作用寡糖部分起2.2稀有放線菌作為新生物活性物質來源越來越受“識別”作用能選擇性地結合并切除DNA雙鏈中的到重特定片段,如TCCT、TCTC和TTTT。 Calicheamicin y中國煤化工)ATC3076產生的用于治療骨髓白血病已完成I期臨床由于它結抗CN MHGnin,A16686)是一種634中國抗生素雜志2002年10月第27卷第10期圖2 Ziracin(Sh27899)的化學結構近年報道的小單孢菌產生的非抗生素生物活性物質產生菌化合物化學結構生物活性M.中.NCMB40684新的細菌酪氨酰tRNA合成酶抑制劑Lymo).2. armuno-acetIc針對細靶位進行抑制SB21938M.→.(來自海洋)細胞毒物質B96212全縮酮26元大環(huán)內酯抗腫潮15M.5p.(來自海洋)新的吲哚并咔唑堿對蛋白激酶C(PKC)作用強,具有強的細胞毒作用的脂過氧化酶抑制劑GTRICHIOU向由基清除劑n糖酯縮肽化合物(圖3)。它對需氧菌厭氧菌均有抗行臨床前開發(fā)研究21。鏈孢囊屬的白色鏈孢囊菌菌作用。對MRSA和紅霉素耐藥菌均有作用8-201。( Streptosporangium albidum)產生一類新的抗真菌抗Bioseal italia公司把它用于局部給藥。美國 Intrabi-生素 aculeximycin是含有五個糖的30元環(huán)多醇大環(huán)otics公司正在開發(fā)軟膏和口服液。靜脈給藥正在進內酯(圖4),它不但抑制細菌、醇母和絲狀真菌的生長,而且對蚊子幼蟲有很強的殺滅作用12.23。玫瑰鏈H,NO孢囊菌( Streptosporangium roseum)No.79089還產生非抗生素的生物活性物質如內皮肽轉化酶抑制劑WS79089A、B和(2.25,剌激GCSF和 GM-CSF產生的脂肽TAN151A、B和C等(2。CONII23c細菌產生的 epothilonesEpothilones是由粘細菌纖維束菌( Sorangium celluocun)產生的新型細胞毒化合物。它是一種新的16元環(huán)多酮大環(huán)內酯,含有一個噻唑基和環(huán)上的一個環(huán)氧結構(圖5)。該菌產生A和B兩種主要組分、C~F四種次要組分以及36種極微量成分。A和B差別在12位C上的R基團27-29。3對“老抗生素”重新進行研究開發(fā)為新的微生物藥3.1對“老抗生素”的非抗生素作用性質的研究CHOH抗真菌抗生素 rapamycin(RPM)歷經25年的研AI R=O究,重新開發(fā)為強效免疫抑制劑西羅莫司( sirolimus,mA0<八SRL),它的化學結構與免疫抑制劑FK506有驚人的開發(fā)為新的基因開關;開發(fā)為新的衍中國煤化工M( SDZ RAD,cet圖3雷莫拉寧( ramoplanin)的化學結構CNMHG老的抗真菌抗生素微生物生物活性物質的研究進展程元榮等635已被開發(fā)為臨床上一種很好的器官移植抗排斥藥物成為一種新的有效抗多劑耐藥腫瘤細胞的藥物SDZPmycophenolate mofetil(MMF)3-3。另一種免疫抑SC83351制劑環(huán)孢素也是抗真菌藥物叫,其2位為纈氨酸的同3.2對“老的”、“被舍棄”的抗生素重新進行研發(fā)為臨系物是環(huán)孢菌素D(圖7),D的1位OH基團被氧化后床上有用的新藥近十幾年來,革蘭氏陽性病原菌耐藥性日益嚴重復雜,尤其是多元耐藥問題。例如,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)已成為常見的臨床分離菌,它不僅對青霉素而且對大多數B內酰胺類、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類抗生素和喹諾酮等耐藥。90%以上的金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥,有些金黃色葡萄球菌甚至對20種以上的抗生素耐藥。此外,耐青霉素和紅霉素的肺炎鏈球菌和耐萬古霉素的腸球菌也是非常頑固的致病菌。目前控制這些致病菌引發(fā)的感染缺乏有效的藥物。基于上述情況,許多制藥公司正在致力研究開發(fā)對以上各種耐藥菌有效的新藥物除開發(fā)全新結構如作用于新靶點的抗菌藥物外,還對以往研究過的但被暫時舍棄或未作深入研究的“老的”藥物重新進行研究。美國 Cubist制藥公司對專利早已過期的、1980年報道的達托霉素( daptomycin)重新開發(fā)為新一類主治MRSA和ⅤRE感染有Me OH效的新藥(htpp:/ww.cubist.com)。1997年獲準為4 Aculeximycin的化學結構注射液,其商品名為 Cidecin,已成為新的環(huán)脂肽類的第一個產品6。達托霉素是由玫瑰孢鏈霉菌( Streptomyces roseporus)產生的A21978混合物,主要分為C1C2和C3(CC和C5為小組分)。經過猶他游動放線OH菌(Acti- noplanes utanerisis)NRRL12052微生物轉化和化學半合成而獲得3,如圖8結構。近來報道在玫瑰孢鏈霉菌加入毒性前體藥葵酸進行發(fā)酵生物合成產圖5 Epothilone的化學結構生達托霉素381Epothilone A, R=H鏈陽菌素( streptogramin,又名RP59500, prisonEpothilon B, R=CH3amycin, viginlarmycin)是20世紀50年代報道的由禾ThXH圖6西羅莫司(A)與FK506(B)結構(方YHE中國煤化工CNMHG于疔數據一中國抗生素雜志2002年10月第27卷第10期MeHOMe(Sar)kHCH-CO-N-(H-C一NCH(Mele) NMeN-co-N-cO-CH-N-CO CH(D-Ala)(AlaCH (Val)(MeLe(Mele)圖7環(huán)孢菌素D的化學結構生鏈霉菌( Streptomyces graminofaciens)產生的復合臨床上用于治疔包括耐藥性金黃色葡萄球菌MRSA物,主要由A、B兩組分及其次要組分組成(圖9)。 A PRSP的感染和某些萬古霉素耐藥菌如屎腸球菌En為不飽和大環(huán)內酯對革蘭氏陽性球菌有作用B為一 aerococcus faecium(VREF)的治療,但對糞腸菌(Ente種環(huán)狀縮肽,對革蘭氏陰性桿菌有抗菌作用:A、B兩 rococus faecalis)抗菌活性弱。 Rhone- Poulene Rorer公者具有協同作用,可增強A的抗菌作用。法國研制的司生產的奎奴普丁和達福普汀混合注射劑的商品名為鏈陽菌素類殺菌合劑 synercid由兩種鏈陽菌素衍生物 synercid,于199年獲得美國FDA的批準列。即奎奴普丁(qμ uinuprsin,鏈陽菌素B衍生物)和達福3.3開發(fā)臨床常用抗生素的新藥理活性用于治療非普汀( dalfopristin,鏈陽菌素A衍生物)30:70(w/w)混感染性疾病合制成注射劑,協同作用于革蘭氏陽性致病菌。對耐大環(huán)內酯類抗生素的新藥理活性有抗心血管病藥菌作用強,MC9<1{gml。對革蘭氏陰性菌如淋促進腹部術后功能恢復和治療老年人便秘等44;四病奈瑟氏球菌呈中度活性;抑制厭氧菌99%的濃度小環(huán)素類抗生素有抑制膠原酶活性,促進骨的形成抑制于4腮/ml。雖然它在體內的半衰期不到1h,但它對革腫瘤間質合成酶活性,抗腫瘤轉移、抑制腫瘤血管形蘭氏陽性細菌有抗生素后效應(PAE),使這種制劑的成,對腫瘤進行輔助治療142;安莎類抗生素能清除自劑量水平維持在8~12h。雖然該藥不經過細胞色素由基,用于抗炎癥、抗動脈粥樣硬化癥(43。P450ⅢA代謝,但它能抑制通過這條途徑的藥物如4涉足海洋向海洋微生物索取新藥環(huán)孢素等。該藥制劑與臨床上使用的氨基糖苷類抗生海洋占地球面積60.9%,海洋水生環(huán)境獨特:高素、內酰胺類抗生素和萬古霉素等不發(fā)生交叉耐藥,鹽低光或無光、高濕高寒、高壓以及含重金屬區(qū)等L-threo3mdGlu(L-throo半合成Factor CI RA21978 nucleusFactor tA21978圖8從A21978至H中國煤化工CNMHG微生物生物活性物質的研究進展程元榮等637件是獲得新的微生物藥物的關鍵。5微生物活性物質研究展望(1)充分重視開發(fā)新的微生物資源如小單孢菌、稀有放線菌和粘細菌等;充分重視我們剛剛涉足的海洋微生物;向海洋索取藥物的關鍵要解決海洋微生物的A鏈陽菌素A分離和培養(yǎng)方法。(2)面對新傳染病病毒感染和逐年增加的真菌感染的挑戰(zhàn),面對急劇上升的結核菌感染和耐藥菌MRSA傳播的挑戰(zhàn),面對多劑耐藥性腫瘤以及各種代謝障CH3-CH-CH-C0-NH-CH-CO-N-CH-CO礙性疾病如心血管和老年癡呆癥等的挑戰(zhàn)進行新藥研-CO-CHN--R(3)應用分子生物學、計算機等知識設計新篩選模型,進行高通量篩選,微量快速分離先導化合物。開展組合化學,進行結構改造,研究構效關系,加強發(fā)揮現Bt陽菌素BRICh代藥理學作用。新的微生物活性物質仍會層出不窮。R?=CEZ=4-氧代哌可酸衰4產生一些陸地微生物罕見的化學物質圖9鏈陽菌素生物活性水生貝類毒海洋特殊的生態(tài)環(huán)境,我們有理由涉足海洋,向海洋索取微生物新藥物。菱形藻(1)已報道的海洋微生物活性物質100多種,80%Bacillarulids I andⅡ(類二!烷酸)是20世紀90年代發(fā)表的,具有化學結構和生物活性多樣化的特點4-0。2. Phoma sp血小板活性(2)海洋微生物藥物產生菌與陸地的相反,放線菌莖點霉不再是微生物藥物的主要來源,取而代之是真菌,依次是細菌放線菌和藻類;海洋微生物產生的生物堿很多如哌嗪二酮、含糖生物堿、異香豆素、萜烯、倍半萜Phomactin A(橋聯四環(huán))類等20多種47-51。3. Streptomyces(3)海洋微生物產生一些陸地微生物罕見的化學hygroscopicusOCH吸水鏈霹菌物質如類二十烷酸、橋聯四環(huán)、三元環(huán)內酰胺、三聚酯及五溴聯吡咯,它們的生物活性呈現了多樣性(表4)144.49.51.53(4)產生了一些引人注目的化合物,這些化合物有Halichomycin(三元環(huán)內酰胺)抑制 MRSA.VRE和PRA的作用有抗細有絲分4x1裂的作用,作用機理與 taxol相似;有抗病毒作用;有刺激神經生長作用;以及植物生長刺激素的作用。這些Exophilin A(三聚酯)化合物分屬不同化學類群由不同的微生物產生(表A抗微生物活海洋是微生物藥物的天然寶庫。海底是一個黑暗46,47,49的世界,在2000多米深的海水下沒有一絲陽光、含約1000個大氣壓的巨大壓力。海底不完全是個寂靜的中國煤化工環(huán)境,有熱泉涌動、噴射,富含金屬礦產。涉足海洋,研究海洋微生物的分離方法,摸索海洋微生物的培養(yǎng)條THCNMHG·638中國抗生素雜志2002年10月第27卷第產生一些引人注目的化合物產生菌化合物生物活性產生菌化合物生物活性CH-CH過氧化物陰離bacter植物生長刺H激系子發(fā)生抑制A20)鏈霉菌Cyclo[ L(4-hydroxyprolinyl)-DAburatubolactem A(環(huán)內酰胺2. Billus抑制MRSA、‖6未鑒定的革抗病毒MK-PNG-VRE和蘭氏陰性菌276A)芽孢HOOCMacrvlatin A(多烯大環(huán)內酯)Loboatin E(十二環(huán)肽)刺激神經生長3. LyngbyaBM1698OP青菌Curacin AEpolactaene(環(huán)氧化環(huán)戊內酰胺鏈烯烴)8. Aerobacter與豆科植物種Curacin B呷p.土壤子里分離出的抗生素(環(huán)氧乙烷噻唑烯烴)Sebanamide A半胱氨酸酶longirostrisCathestatins Ac(苯丙氨酸取代物)田青胺(4)必須對某些老的被遺棄的抗生素按現代的技Antibiotics"[C]. San Francisco, USA 1999-09.28術、人們的需求重新進行評價和開發(fā)M. The 37 editorial meeting of "The Journal of(5)有所為,有所不為。加強協作艱苦工作,創(chuàng)造Antibiotics"[C]. Toronto, Canada 2000-09-19有自已知識產權的新微生物藥物,造福人類。[6] Yagisawa M. The 34 th editorial meeting of"The Journal of謝:本文承蒙黃捷酬研究員、吳曉華助理研究員協助整理,特此[C]. Chicago, USA 2001-09.-23致謝![7]李一青姜成林.日本微生物藥物開發(fā)動態(tài)[J,國外醫(yī)藥抗生素分冊,2000;4:160考文獻[8]程元榮黃威小單孢菌產生的生物活性物質[J].國外醫(yī)[1] Japan Antibiotics Research Association, Tokyo, Japan [J].J藥抗生素分冊,1998:;4:407Antibiot, 1970: 23: I[9]鄭衛(wèi)程元榮.微生物新藥篩選應重視新菌源的開發(fā)[A]2] Yagisawa M. The 34 editorial meeting of "The Joumal of第四屆中國新醫(yī)藥博土論壇論文集[C].北京:199Antibiotics"[C]. Toronto, Canada 1997-09-293 Yagisawa M.The35 editorial meeting of" The Journal of(10鄭衛(wèi)程元榮小單孢菌與微生物新藥篩選[.藥學學Antibiotics"[C]. San Diego. USA 1998-09.26[4] Yagisawa M. The 3 6 h editorial meeting of "The Journal of [11中國煤化工CNMHG微生物生物活性物質的研究進展程元榮等639antibiotic complex frum Micromonospora carbonaceapharmacological propertics of highly selective new endothelincoverting enzyme12] Ganguly A K. Ziracin, a novel oligosaccharide antibioticporangium roseum No. 79089 [J]. JAntibiot, 1995: 48(2):[J]. J Antibiot,2000;53(10):1038[13] Waitz J A, Patel M G, Marquez J A, et al. Antibioti[26]Takizawa M, Hida T, Horiguchi T, et al. TAN-1511 A, B384 complex from Micromonospora carbonates varand C, microbial lipopeptides with G-CSF and GM-CSFP].US,4597%68,198607-01inducing activity [J]. J Antibiot, 1995: 48(7): 579[14]Stefansha A L. Coates N ], Mensah L M, et al. SB-21938, [27] Gesth K, Bedorf N, Hofle G, et ul, epothilone a and B:a novel tyrosyl tRNA synthetase inhibitor from a Mi-tifungal and cytotoxic compounds from Sorangium cellulocmmonospors sp, I. Fermentation, isolation and propertiesum( Myxobacterical)[J].J Antibiot. 19%6: 49(6): 560[]. 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The estimated main pharmacokinetics parameters were as follows: Ti/(Ka)=0.44h,Ta(a)=0.92 h, Ti/(B)=5.66 h, Tmax=1.04 h, Cmax=0.35 g/ml, AUC=1.86 hug/mlKEY WORDS Ciprofloxacin; RP-HPLC with a fluorescence detection; Rats pharmacokinetics歡迎訂閱2003年《中國抗生素雜志》《國外醫(yī)藥抗生素分冊》《中國抗生素雜志》、《國外醫(yī)藥抗生素分冊》由四川抗菌素工業(yè)研究所和中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所聯合主辦?！吨袊股仉s志》1976年創(chuàng)刊,以宜傳、報道及反映我國抗生素科研、生產及使用取得的成績和進步,促進我國抗生素事業(yè)及微生物化學學科的進一步發(fā)展為辦刊宗旨,是全國惟一的抗生素(微生物藥物)學術期刊,本刊為中國自然科學核心期刊、中國科技論文統(tǒng)計源期刊。設有綜述、論文、研究簡報、專欄等欄目?！秶忉t(yī)藥抗生素分冊》1980年創(chuàng)刊,是一本介紹國外抗生素及具有生物活性的微生物代謝產物的科研、生產及應用等情況,反映國外該領域的新進展和成就的刊物。設有綜述、編譯、文摘等欄目兩刊的讀者對象為從事抗生素及其他微生物代謝產物研究、生產的科技人員技術工人、醫(yī)院、藥房工作的醫(yī)師、藥師;大專院?？股匚⑸镏扑幑I(yè)微生物生化工程醫(yī)療藥學專業(yè)師生;有關研究機構、大專院校圖書館信息機構等《中國抗生素雜志》國內外公開發(fā)行,月刊,每期定價900元,郵發(fā)代號62193;《國外抗生素分冊》國內外公開發(fā)行,雙月刊,單月出版每期8.00元郵發(fā)代號6288。歡迎在各地郵局訂閱,若有漏訂者,可直接向中國抗生素雜志社訂閱中國煤化工CNMHG