與臨床研究2008年2月Pharmaceutical and Clinical Research 2008, 16(1)藥學(xué)研究·米力農(nóng)的差示掃描量熱分析與熱重分析王昉,李鋼,周林2,周家宏南京師范大學(xué)分析測(cè)試中心,南京21007;2南京師范大學(xué)生命科學(xué)院,南京21097摘要目的:研究心血管藥物米力農(nóng)晶體的吸附水、結(jié)晶水、熔點(diǎn)、晶型變化等理化性質(zhì)。方法:用差示掃描量熱分析(DsC)和熱重分析(TCA)法研究其熱變化,采用X-射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)研究其晶型變化。結(jié)果與結(jié)論:米力農(nóng)樣品不含結(jié)晶水。試樣從201.04℃開始失重脫去吡啶環(huán),并有對(duì)應(yīng)的吸熱峰產(chǎn)生;在293.06℃發(fā)生微小吸熱反應(yīng),可能是樣品中的少量亞穩(wěn)態(tài)晶體組分發(fā)生熔化反應(yīng),或是發(fā)生了微小的晶型轉(zhuǎn)變;最后,到達(dá)314.66℃(熔點(diǎn))開始熔化,隨即樣品發(fā)生完全分解反應(yīng)。關(guān)鍵詞來力農(nóng);熱分析;熔點(diǎn);結(jié)晶水中圖分類號(hào)R927.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號(hào)1673-7806(2008)01-08-03Thermoanalysis of milrinone by DSC and TGAWANG Fang, LI Gang, ZHOU Lin, ZHOU Jia-hongAnalysis Testing Center, Nanying Normal University, 210097, Nanying,China2 College of Life Science, Naning Normal Uninersity, 210097, Nanjing, ChinaAbstract Objective To characterize the physicochemical properties of cardio cerebrovascular drugmilrinone include its contents of absorbed water and water of crystallization, melting phase, and crys-tallization changes. Methods Differential scanning calorimetry( DSC)and thermogravimetric analysis(TGA)techniques were conducted to determine the thermal characteristics, and X-ray diffraction analis was also used to determine its crystal type. Results and Conclusion: The sample didnt containany crystallization water. Milrinone began to fall apart at 201. 04C with the naphthyridine componentdecomposed and initiated an minor endothermic reaction at 293 060, which may be due to a delicatemelting reaction or a tiny crystal transition had occurred from certain tiny metastable component; itstarted melting at 314 66C, then decomposed completelyeywords Milrinone; Thermoanalysis; DSC; Melting point; Crystal米力農(nóng)( milrinone)又名米利酮,化學(xué)名2-甲基6氧-1,6-二氫-(3,4′-雙吡啶)5-甲腈,是一種非洋地黃強(qiáng)心苷、非兒茶酚胺類的正性肌力藥物(結(jié)構(gòu)式見圖1)。它能選擇性地抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶皿,改變細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn),增圖1米力農(nóng)的結(jié)構(gòu)式強(qiáng)心肌收縮力,在治療充血性心力衰竭(CHF)和Fig 1 Chemical structure of milrinone擴(kuò)血管等起著重要作用。故七工外光譜、核磁中國煤化基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金(青年科學(xué)基金)(編號(hào):206018)。CNMHG作者簡(jiǎn)介王防女副教授Emil:wangfang@nnu.edu.cn學(xué)與臨床研究 Pharmaceutical and Clinical Research第16卷共振、質(zhì)譜分析對(duì)此藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,但其熱分析表1DsC曲線數(shù)據(jù)結(jié)果未見報(bào)道。我們釆用差示掃描量熱分析Table 1 Parameters obtained from dSC scans of milrinone(DSC)和熱重分析(TGA),測(cè)定米力農(nóng)的熔點(diǎn),藥峰形序號(hào)峰溫(℃)起始轉(zhuǎn)變溫度(℃)熱危(小g)物溶劑化物、吸附水、結(jié)晶水分的含量,結(jié)合X射218.26線衍射實(shí)驗(yàn)確定其晶型變化-5。317.124.451儀器與試藥3.1.2TGA曲線TGA曲線(見圖3)上有兩個(gè)DSC7差示掃描量熱儀,TCA7熱重分析儀(美明顯的失重臺(tái)階,第一次失重從201.040℃開始,國 Perkin-Elmer公司);D/mxRC陽極轉(zhuǎn)靶x射失重3.3%,推測(cè)是脫吡啶所致(因?yàn)檫拎ふ伎偡志€衍射儀(日本理學(xué)公司)。子量的理論值35.2%);第二次失重從326.02℃開米力農(nóng)(南京康然醫(yī)藥科技有限公司,純度大始,失重4.957%,殘留量為23.5%,這時(shí)樣品進(jìn)于99%,每片2.5mg)。行全面分解反應(yīng)。在1509℃前沒有脫水臺(tái)階,因此樣品不含結(jié)晶水,這與理論結(jié)構(gòu)式相吻合。從室溫2方法到105℃之間失重量為0.03%,大大低于通常規(guī)定熱分析實(shí)驗(yàn)條件為:以10℃,mn升溫速率的2%的要求可以認(rèn)為樣品基本不含吸附水。從室溫加熱到450℃;X射線衍射實(shí)驗(yàn)條件為:管壓40kV,管流100mA,CuKa輻射,DS=SS=1°,RS=0.3mm,用石墨單色器。3結(jié)果3.1熱分析3.1.1DsC曲線米力農(nóng)的DSC曲線(見圖2)Temperature℃)有3個(gè)向上的吸熱峰。第一個(gè)峰的溫度間距比較圖3米力農(nóng)的TG曲線寬,峰形不太明顯(此所謂溫度間距是指一個(gè)峰的ig. 3 The TGa curves of milrinone開始與峰結(jié)束時(shí)的溫度差值)。如果用比較快速的升溫速率進(jìn)行掃描,例如20℃mn,則會(huì)發(fā)現(xiàn)313熔點(diǎn)判斷一個(gè)非常明顯的饅頭包似的吸熱峰。第二個(gè)峰的熔點(diǎn)是衡量藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)。綜合分析溫度間距比較窄因峰形很小,易被當(dāng)作是儀器的DC曲線和TGA曲線,米力農(nóng)樣品的熔點(diǎn)是波動(dòng)或樣品的抖動(dòng)而被忽略;反復(fù)實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)有314.66℃(mt溫度)。在此溫度之前樣品已經(jīng)這小峰的存在并且位置不變。第三個(gè)峰是一個(gè)非發(fā)生了第一次失重反應(yīng),吡啶從分子結(jié)構(gòu)上脫去常明顯的吸熱峰對(duì)稱性好峰形尖銳。三個(gè)峰的(見“312節(jié)分析),此時(shí)樣品的吸熱量不大,在數(shù)據(jù)如表I所列。DSC曲線出現(xiàn)了第一個(gè)不太明顯的吸熱峰,并且從樣品外觀上看,樣品由白色粉狀物變?yōu)榈S色粉狀100 eat flow(m\啊物,這與《中國藥典》中規(guī)定的毛細(xì)管測(cè)定法所測(cè)的結(jié)果基本一致。3.2X射線衍射鑒于DsC曲線上出現(xiàn)的第二個(gè)吸熱峰,為考察其是否為樣品的晶相轉(zhuǎn)變峰,進(jìn)行了X射線衍50100150200250300350樣品加執(zhí)到?50℃即第一個(gè)DSC峰出Temperature(℃)中國煤化工x射線衍射實(shí)圖2米力農(nóng)的DSC曲線射現(xiàn)驗(yàn)CNMH(二個(gè)DSC峰出Fig 2 The DSC curves of milrinone現(xiàn)第三個(gè)DSC峰未出現(xiàn)時(shí)再進(jìn)行X射線衍射實(shí)第1期王助等,米力農(nóng)的差示掃描量熱分析與熱重分析驗(yàn)。結(jié)果顯示兩者均為晶體態(tài),晶體結(jié)構(gòu)相同。這始失重脫去吡啶環(huán),并有對(duì)應(yīng)的吸熱峰產(chǎn)生;其說明不是樣品主成分的晶型轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生吸熱峰。次,在293.06℃發(fā)生微小吸熱反應(yīng),可能是(1)樣由于X射線衍射也有其局限性,當(dāng)樣品中某種組品中的少量亞穩(wěn)態(tài)晶型組分發(fā)生熔化反應(yīng);(2)發(fā)分含量低于4%~5%時(shí),則它的晶型轉(zhuǎn)變就難以生微小的晶相轉(zhuǎn)變,很少量的組分從某種晶型轉(zhuǎn)變檢測(cè)到。本樣品的純度≥99%。比較兩峰的熱焓成主體物質(zhì)晶體結(jié)構(gòu);然后,樣品發(fā)生熔融變化,熔值,相差很大,第二個(gè)峰熱焓值僅占第三個(gè)峰熱焓點(diǎn)為314.6℃,隨即樣品結(jié)構(gòu)就全面破壞,發(fā)生值的3.6%。所以推測(cè)有兩種可能性:(1)樣品中完全分解反應(yīng),殘留量為23.5%,樣品不含結(jié)晶存在很少量的亞穩(wěn)態(tài)晶型物質(zhì),其含量至少小于水。3.6%。當(dāng)樣品被加熱到293.06℃時(shí),樣品中的少4.2用熱分析可以測(cè)定藥物的熔點(diǎn),藥物溶劑化量亞穩(wěn)態(tài)晶型組分發(fā)生熔化反應(yīng),產(chǎn)生一個(gè)小吸熱物、吸附水、結(jié)晶水份的含量以及測(cè)定藥物的晶相峰;(2)樣品存在多晶現(xiàn)象。有很少量的某種晶型轉(zhuǎn)變等,且具有用量少、快捷、靈敏高、檢測(cè)方便等組分存在。當(dāng)樣品被加熱到293.06℃時(shí),此少量?jī)?yōu)點(diǎn)。熱分析可以與核磁共振譜X射線衍射紅晶型組分發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變,轉(zhuǎn)變成主體物質(zhì)晶體結(jié)外光譜等其它現(xiàn)代分析手段相結(jié)合,對(duì)藥物進(jìn)行綜構(gòu),產(chǎn)生一個(gè)小吸熱峰。所以準(zhǔn)確的熔融穩(wěn)定熱焓合分析和鑒定。應(yīng)該是把第三個(gè)反應(yīng)峰的熱焓值減去此小峰的熱參考文獻(xiàn)焓值即為124.44-4.514=1933J·g13.3差示掃描量熱實(shí)驗(yàn)結(jié)果[1]鄭孝章,馮子俠.劉貽孫.強(qiáng)心藥米利酮的合成[門,中國米力農(nóng)差示掃描量熱實(shí)驗(yàn),其穩(wěn)定性指標(biāo)如表醫(yī)藥工業(yè)雜志,1990,21(11):486-4882所列。DSC參數(shù):溫度精度±1.5℃,量熱精度優(yōu)2)劉啟明,蘇玉水陳邦銀,等、磷酸二酶抑制劑米力農(nóng)的合成和結(jié)構(gòu)鑒定[門],華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2005,34于±0.1%。由此可見,實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性好。(1):74-77表2米力農(nóng)的穩(wěn)定性指標(biāo)(n=5)[3]吳開郭鵬米力農(nóng)注射液的質(zhì)量控制[J].中國醫(yī)院藥of學(xué)雜志,2005,26(5):633-635.計(jì)量熔點(diǎn)T(℃)溫度間距AT(℃)[4]李瑩麻洪華,葛梅,等.高效液相色譜法測(cè)定米力農(nóng)注平均值314.665標(biāo)準(zhǔn)差l.1711.652射液的含量[門].山東醫(yī)藥工業(yè),2001,20(4):829-832[5]嵇汝運(yùn).米力農(nóng)[J].國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè),1997,24(3):194討論(收稿日期:200707034.1米力農(nóng)的熱分析結(jié)果:首先,從201.04℃開江蘇省藥學(xué)會(huì)連續(xù)六年被江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)評(píng)為省級(jí)先進(jìn)學(xué)會(huì)008年1月18日,江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)在南京市人民劇場(chǎng)舉行一年一度的新春科學(xué)技術(shù)工作著新春團(tuán)拜會(huì)暨表彰大會(huì),江蘇省藥學(xué)會(huì)被評(píng)為2007年度省級(jí)先進(jìn)學(xué)會(huì)。我會(huì)自2002年以來連續(xù)六年獲此殊榮,這是全省二千多名會(huì)員的榮譽(yù),也是主管部門對(duì)江蘇省藥學(xué)會(huì)工作成績(jī)的肯定和鼓勵(lì)。陳振飛秘書長(zhǎng)在學(xué)會(huì)考核工作會(huì)上匯報(bào)了2007年度江蘇省藥學(xué)會(huì)的四項(xiàng)工作重點(diǎn):1、加強(qiáng)了學(xué)會(huì)對(duì)外學(xué)術(shù)會(huì)議交流活動(dòng),2007年度先后組織并參加了五次境外學(xué)術(shù)交流會(huì)議,還舉辦了一次歐美中醫(yī)藥交流學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì);2、基礎(chǔ)藥學(xué)普及工作取得了一定成效輝瑞醫(yī)院藥學(xué)繼續(xù)教育工作收到廣大醫(yī)院藥學(xué)工作者的歡迎和好評(píng);3、奧賽康臨床藥學(xué)基金項(xiàng)目堅(jiān)持五年,取得明顯成續(xù),共受理項(xiàng)目324個(gè),經(jīng)批準(zhǔn)立項(xiàng)11項(xiàng),資助項(xiàng)目有多篇文章已在國外雜志發(fā)表,有多個(gè)項(xiàng)目獲得省市科技獎(jiǎng);4、《藥學(xué)與臨床研究》更名改版后社會(huì)影響力有很大提高經(jīng)中國學(xué)術(shù)期刊綜合引證年度報(bào)告影響因子、總被引麵次數(shù)、年下載率成倍增加。2008年江蘇省藥學(xué)會(huì)將進(jìn)行換屆改選工作,繼續(xù)努力為全省中國煤化工事業(yè)服務(wù)!為江蘇提前實(shí)現(xiàn)小康的奮斗目標(biāo)服務(wù)!CNMHG江蘇省藥學(xué)會(huì)