藥學(xué)與臨床研究學(xué)harmaceutical and Clinica/ Research研究阿那曲唑的合成工藝改進(jìn)雋海龍“,王靜江蘇正大清江制藥有限公司,淮安223005摘要通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)合成阿那曲唑采用a,a,a',a',5-五甲基-1,3-苯二乙腈為起始原料,在溴化劑N-溴代丁二酰亞胺作用下溴化生成中間體3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲基苯,所得溴代中間體進(jìn)而與1,2,4-三氮唑在水及有機(jī)溶劑中采用相轉(zhuǎn)移催化縮合生產(chǎn)阿那曲唑?？偸章蔬_(dá)75%。關(guān)鍵詞阿那曲唑;相轉(zhuǎn)移催化;合成中圖分類號(hào)R914.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號(hào)1673-7806(2016)02-137-02阿那曲唑(1, anastrozole),化學(xué)名:四甲基-5-療效和較小的毒性與不良反應(yīng)。該藥于1995年9月(IH-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈。阿那在英國(guó)首先上市,美國(guó)FDA也已批準(zhǔn)在美國(guó)銷售叫。曲唑是一種高效、高選擇性的第三代非甾體芳香化阿那曲唑的合成方法,目前,在工業(yè)化生產(chǎn)中酶抑制劑,臨床上用于治療他莫昔芬及其他抗雌激普遍采用的路線見圖13素療法無(wú)效的絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌,顯示了較好的CUCNNa圖1阿那曲唑合成路線1由于中間體5通過(guò)鹵代、縮合成阿那曲唑的過(guò)3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基」-溴甲基苯(化合物程中,需要將中間體5溶于四氯化碳中,加入過(guò)氧6),其中溴化反應(yīng)的引發(fā)劑采用偶氮二異丁腈,溶化苯甲酰,用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴化,反應(yīng)劑以乙腈代替毒性較大的四氯化碳。所得溴代中間4~5h后,減壓濃縮,加入二氯甲烷溶解萃取,水洗,體進(jìn)而與1,2,4-三氮唑在水及有機(jī)溶劑中采用相濃縮結(jié)晶得中間體6,再與1,2,4-三氮唑鈉在堿性轉(zhuǎn)移催化縮合生成阿那曲唑,所得粗品用異丙醇重條件下縮合成阿那曲唑,兩步收率分別約為75%和結(jié)晶純化。60%。此工藝過(guò)程主要存在如下問(wèn)題:溴化反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行完全,同時(shí)又有部分二溴代副產(chǎn)物產(chǎn)生,產(chǎn)物1實(shí)驗(yàn)部分的精制純化存在較大問(wèn)題,通常純度只有75%左1.1儀器與試劑右,對(duì)于后續(xù)反應(yīng)也有較大影響;縮合反應(yīng)所得產(chǎn)Yanaco顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(溫度未經(jīng)校正,株式物含量較低,通常以柱層析方法純化,導(dǎo)致工藝繁會(huì)社柳本制作所); Bruker ifs-55紅外光譜儀(溴化瑣,成本增加,不利于工業(yè)化生產(chǎn)鉀壓片,瑞士 Bruker公司); Shimadzu gcms-QP本文對(duì)溴化及縮合反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn),制備方法5050A質(zhì)譜儀(日本島津公司); Varian mercury-300以a,a,a,a,5-五甲基-1,3-苯二乙腈(化合物5)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),美國(guó) Varian公司)為起始原料,在溴化劑NBS作用下溴化生成中間體所用試劑為或分析紳市售1.2實(shí)驗(yàn)方法中國(guó)煤化工CNMHG通訊作者雋海龍,男,工程師E-mail: orgy@ hotmail. cor合成路線見收稿日期-29修回日期2016-02-191.2.1中間體3,5-二1(2,2-二甲基)氰基甲基上一溴1372016Apr242)阿那曲唑的合成工藝改進(jìn)TBAB. KOH圖2阿那曲唑合成路線2NBS=N-溴代丁二酰亞胺;TBAB=四丁基溴化銨甲基苯的合成a,a,a,a,5-五甲基-1,3-苯二乙腈NMR(CDCl3)8:1.73(12H,s,CH3),541(2H,s,CH2)50g(0.22mol)、乙腈500mL、ABN1.0g,加入到反732~7.34(2H,d,J=1.8Hz,Ar-H),754~7.56(1H,t應(yīng)瓶中,加人NBS205g(0.,25mol),攪拌加熱于75-J=1.8Hz,Ar-H),8.00(1H,s,三唑),8.19(1H,s,80℃回流,攪拌3h,反應(yīng)完全,60℃以下減壓濃縮,唑)。IR(KBr)om:3139,3045,1675,1587,1554冷至室溫,加入250mL二氯甲烷,依次用10%亞硫1446,1386,1040EI-MSmk:[M+H]:294。純度酸鈉溶液50mL、10%碳酸鈉溶液50mL、10%氯化(HLC法):99.8%。鈉溶液50mL、水50mL清洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,3540℃濃縮,加入30mL異丙醇和490mL正已烷,加2結(jié)果與討論熱到50~55℃,保溫30min,慢慢冷至25~30℃,攪本工藝方法對(duì)阿那曲唑合成中溴化及縮合反拌1h,過(guò)濾,25mL正已烷洗滌得類白色結(jié)晶57g,應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化,結(jié)果表明:①溴化反應(yīng)轉(zhuǎn)收率85.0%,純度92%。化率得到很大提高,產(chǎn)品純度很高;②縮合反應(yīng)采1.2.2阿那曲唑的合成與結(jié)構(gòu)測(cè)定將中間體用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)進(jìn)行,操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲基苯50總收率達(dá)75%以上。本合成方法整個(gè)工藝過(guò)程相比(016mol)、1,2,4-三氮唑124g(0.18mol)、10%氫傳統(tǒng)工藝具有收率高、成本低、產(chǎn)品純、操作安全方氧化鉀水溶液200g(0.357mol)、四丁基溴化銨(2便等優(yōu)點(diǎn),適合工業(yè)化生產(chǎn)阿那曲唑。g)、甲苯400mnL依次加入反應(yīng)瓶中,攪拌加熱到參考文獻(xiàn)75~80℃,反應(yīng)2h。反應(yīng)完全后,靜置分層,分出有機(jī)層,有機(jī)層用200mL水洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干陳安蘭,熊方武,阿那曲唑( anastrozo)治療轉(zhuǎn)移性乳原燥,過(guò)濾。濾液60-65℃減壓濃縮,異丙醇重結(jié)晶,得癌小國(guó)外醫(yī)藥(合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)),1997,18白色結(jié)晶384g,收率82%。(3):180-1元素分析C1HKN,計(jì)算值(%):C69.90,JH2 Edwards PN, Large Ms. (Substituted aralkyl) hetercyclic compounds: EP, 0296749[P]. 1988-12-28653,N23.87;實(shí)測(cè)值(%):C6968,H669,N2393,B1葛澤梅,崔家玲,程鐵明,等.抗腫瘤藥物阿那曲唑的合K20.03。mp:81.0-820℃(文獻(xiàn)810-82.0℃)。H-成方法改進(jìn)!中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2003,13(3):146-7n Improved Synthesis Process for AnastrozoleJUAn Hai-long, WANG JiJiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd, Huai an 223005bromination reaction of a, a, a, a 5-pentamethyl-13-benzenediacetonitrile as the starting materia/ wIth.'ABSTRACT This is a method for the synthesis of anastrozole using phase transfer catalystbromosuccinimide as the bromide reagent give the intermediate 3, 5-bis [(2, 2-dimethyl)-cyanic methylthen the intermediate was reacted with 1.2.4e in water and organic solventsby phase transfer catalytic condensation to obtain anastrozole. The totalwas up to 75%KEY WORDS Anastrozole; Phase transfer catalyst; Synthesis中國(guó)煤化工CNMHG138