中國(guó)某科大學(xué)學(xué)報(bào)400Joumnal of China Pharmaceutical University 2011 ,42(5) :400 -406阿利克侖的合成吳勇,孫曉偉,吳曉明"，孫宏斌””(中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心,南京210009)摘要對(duì)腎素抑制劑阿利競(jìng)侖的合成工藝進(jìn)行研究。采用化學(xué)拆分法分別制備了合成阿利克侖的手性片段化合物1和2,再經(jīng)5步匯聚式合成得到目標(biāo)產(chǎn)物阿利克侖,總收率15.6%。中間體和目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)熔點(diǎn)、NMR、ESI-MS表征。所采用的工藝路線光學(xué)純度可控,收率較好,操作簡(jiǎn)便,無(wú)需特殊試劑和復(fù)雜的分離純化過(guò)程,具備-定的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。關(guān)鍵詞阿利克侖;腎素抑制劑;合成工藝;抗高 血壓藥物中圖分類號(hào)R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A文章編號(hào)1000-5048(2011)05 -0400 -07Synthesis of aliskirenWU Yong, SUN Xiao-wei, WU Xiao-ming° , SUN Hong-bin*'Center for Drug Discorery, China Pharmaceutical University, Narnjing 210009, ChinaAbstract This paper describes a practical process for the preparation of aliskiren. Chiral building blocks 1 and 2were prepared by chemical resolution, and a following five-step convergent synthesis led to aliskiren with an over-all yield of 15. 6% . The intermediates and the target compound were characterized by melting points, NMR andMS. The convergent synthetic process of aliskiren highlights reasonable yields, ease of operation, high stereoselec-tivity as well as only one chromatographic purification, and thus should be amenable to large-scale production.Key words aliskiren; renin inhibitor; synthetic process; antihypertensive agents阿利克侖(商品名Tekturma)化學(xué)名為(2S,4S,1化學(xué)部分5S,7S)-5-氨基~N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)4-羥基2-異丙基-7-[ 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)1995年,諾華公司報(bào)道了一條阿利克侖的實(shí)芐基]-8-甲基壬酰胺半富馬酸鹽,是由諾華公司研驗(yàn)室制備路線,其主要缺點(diǎn)是成本高且立體選擇性制的小分子口服腎素抑制劑,2007年經(jīng)FDA批差[7-8] ,因而不適合大規(guī)模制備。本研究重點(diǎn)考察準(zhǔn),作為原發(fā)性高血壓治療藥物在美國(guó)上市。該藥了Speedel Pharma AC公司報(bào)道的- -條實(shí)用的匯聚是近十年來(lái)首個(gè)上市的具有新機(jī)制的抗高血壓藥式合成路線(路線1)19] :以手性鹵代烷1和鹵代烯物|1-61。本研究工作對(duì)阿利克侖的制備方法進(jìn)行烴2作為合成片段,經(jīng)三乙酰丙酮鐵(II)催化的了探索,以期確定切實(shí)可行的合成工藝路線。Grignard反應(yīng),一步偶聯(lián)生成八碳骨架的手性辛酰胺3,再經(jīng)立體選擇性的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)、疊氮基親核取代反應(yīng)、與氨基側(cè)鏈6的氨酯交換反應(yīng),最后還原胺化得到目標(biāo)化合物阿利克侖。這條路線僅用5步反應(yīng)將簡(jiǎn)單的手性片段分子(化合物1和2)衍生為4個(gè)手性中心的目標(biāo)分子,未使用保護(hù)Figure 1 Structure of aliskien基團(tuán)和手性輔助基團(tuán)。其中,鹵內(nèi)酯化反應(yīng)立體選擇性好,且產(chǎn)物為固體,可用正己烷-異丙醚(2:1)中國(guó)煤化工收稿日期21104-18 通訊作者 ● Tel:025 -852/1555 E-mail:xmwu@ cpu""Tel:025 -83271198 E-mail:hbeun2000eJYHCNMH G.第5期吳勇等:阿利克侖的合成401重結(jié)晶,手性純度控制較易實(shí)現(xiàn)。~aH2y5月XNa,0AliskireaScheme 1 Convergent aynthesis of aliskiren(a)Mg, BrCH2CH2 Br, Ioo( 11) actyacetonate ThF ,30 min,55. 6% ;(b) H, PO4/NBS,H2O, THF ,0 °C,60 min,71. 1%;(c)NaN,trpropyleneglycol/H2O,80 。C,24 h,56. 1% ;(d)2-yrouxypyndine,TEA,90。C,12 h,81. 3% ;(e)PdVC,H2 ,thanolamine,tert-butyt metbyl ether,86. 3%手性氯代烷1是通過(guò)化學(xué)拆分法制備的(路原體系[10]替代價(jià)格昂貴且操作危險(xiǎn)的四氫鋁鋰,線2)。使用生物堿奎寧對(duì)消旋的前體羧酸化合物反應(yīng)收率高(約95%) ,操作簡(jiǎn)便。羥基鹵代反應(yīng),進(jìn)行拆分,在異丙醇異丙醚(1:14)溶液中,三乙胺Herold等[9]使用了劇毒的四氯化碳作為鹵代試劑，存在條件下,與羧酸成鹽析出,得到需要R-構(gòu)型前不利于工業(yè)生產(chǎn)。本研究根據(jù)Dauwel等"報(bào)道，體羧酸12?；衔?2經(jīng)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化即可使用SOCl2/DMF體系進(jìn)行羥基鹵代反應(yīng),可以高得到化合物1 ,本研究對(duì)羧酸還原和羥基鹵代兩步收率地獲得氯代烷1(ee >98. 5% ,91. 5%)。官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的工藝進(jìn)行了改進(jìn)。采用NaBH/I2還HO~OHlsovanilinBr_d. oMi101200H13Scheme 2 Synthesis of compound 1(a)-bmo-nethaspopane. , MeCN,K2CO3 ,eux 18 h.99% ;(b)NaBH ,MeOH,40 min,96. 3% ;(e)PBr; ,CH2C2 ,40 min ,91% ;(d)iopopnuylithiuim( LDA) ,ethyl iovaleate ,THF ,12 h;(e) NaOH, ethanol , relux 18 h,68. 6% (two stepm);(f) quinine, tebylamine, dispropcther,57.6%( >98. 8% ecx);(B)NaBH4 ,L,THF ,10 h,97.7% (crude) ;(h)S0CIl2 ,DMF ,oluene,relux 1 h,84%氯代烯烴2的制備參考了文獻(xiàn)方法(路線(S)-構(gòu)型羧酸中國(guó)煤化工步酰胺化[°)3)[2]。利用奎寧和(S),( - )-a-苯乙胺對(duì)(E)-5-得到手性酰胺MHCNMHG氯2-異丙基-戊烯4-酸(14)進(jìn)行了拆分,得到的氨基側(cè)鏈6的合成參照文獻(xiàn)‘”01制備(路線3)。402中團(tuán)巢科大學(xué)學(xué)報(bào) Jounal of China Phamaceutical Uninersity第42卷OEt5Etyl isovalerateH2HN> 98.5% );(d)i;SOC2, CH,Ch , i:pridine, ( CH,)2NH. HC, 15 h,90% ;(e) NaOEt,Mel,ethanol,12 h,75% ;(f) Raney Ni,H2 ,CHgOH,24 h,82. 9%(s,3H) ,3. 56(t,J=5.9 Hz,2H) ,3. 85(,3H) ,4. 11(t,J=2實(shí)驗(yàn)部分6.6 Hz,2H) ,4. 59(s,2H),6.82 ~6.95 (m, 3H); ESI-MSm/z:249.0 [M+Na]* ,475.0 [2M +Na]*。2.1實(shí) 驗(yàn)材料4-(渙甲基)-1-甲氧基2-(3-甲氧基丙氧基)苯(10)熔點(diǎn)用天津市分析儀器廠RY-1 型熔點(diǎn)儀測(cè)化合物9(172 g,0. 76 mol)溶于二氯甲烷(1 200 L)中,冰定(溫度計(jì)未校正)。旋光用Jasco P-1020 數(shù)字式浴下向反應(yīng)液中緩慢滴加三溴化膦(28.6 mL,0. 304 mol), .全自動(dòng)旋光儀測(cè)定。'H NMR、"C NMR用Bruker滴完攪拌反應(yīng)40 min。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至干燥的恒壓滴液漏AV 300或500型磁共振儀測(cè)定,TMS為內(nèi)標(biāo)。MS斗,攪拌下滴加到冰鹽水(1000 mL)中,控制溫度低于用Q-T0Fmicro四級(jí)桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀或10 C ,加人二氯甲烷(1200 mL) ,萃取分液,有機(jī)層以飽和HP1 100LC/MSD質(zhì)譜儀測(cè)定。柱色譜用硅膠(200 ~食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得白300目);高效薄層板為青島海洋化工廠^產(chǎn)品;薄層色固體(10,200 g,91%):mp:49~51 C(文獻(xiàn)(0):50~色譜用磷鉬酸乙醇溶液噴霧后烘烤顯色。所用溶51 C);'H NMR( CDC],300 MHz) 8:2. 09 ~2. 15(m,2H),3. 36(s,3H) ,3.57(t,J=6.1 Hz,2H) ,3.84(s,3H) ,4. 12(1,劑及試劑均為化學(xué)純或分析純。J=6.5 Hz,2H) ,4.48(s,2H) ,6. 79 -6.9S(m,3H)。2.2 合成實(shí)驗(yàn)4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(8)異香蘭隸2-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-3-甲基丁酸(120 g,0. 79 mol)加入到乙腈(1 110 mL)中,升濕至40心,乙酯(11)重蒸二異丙 基胺(126 mL,0. 90 mol)溶于無(wú)水?dāng)嚢柘录尤胩妓徕?120 g,0. 87 mol) ,維持溫度攪拌40 min,四氫呋喃(950 mL) ,氮?dú)獗Ｗo(hù),冰鹽浴降低內(nèi)溫至-10 C, .反應(yīng)液呈乳白色,加3~溴丙基甲基醚(98.4 mL,0. 87 mol),正丁基鋰(2.5 mol/L正己烷溶液,332 mL,0. 83 mol)緩慢升溫至80 C ,回流反應(yīng)18 h。減壓蒸出乙腈,殘留固體加滴加至反應(yīng)液，120 min滴完,-10 C下攪拌30 min,將異戊酸乙酯( 104.4 mL,0. 69 mol)的四氫呋喃溶液(346 mL)乙酸乙酯(600 mL)、水(600 mLl)萃取,分液,乙酸乙酯層依緩慢滴加至反應(yīng)液,60 min滴完,攪拌5 min ,快速加入化合次用1 mol/L NaOH溶液、飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干物10(200 g,0. 692 mo)的四氫呋哺溶液(約300 mL),加燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得淡紅色油狀物(8,177.3 g,完撤去冰鹽浴,室溫反應(yīng)12 h。向反應(yīng)液中加入0.4 mol/L99%):'H NMR( CDC], ,300 MHz) 8:2. 10 ~2. 19(m,2H),NaOH水溶液,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜,除去少量未反應(yīng)的化合物3. 38(s,3H),3.59(t,J=6.1 Hz,2H) ,3.97(s,3H),4.2010 ,分液,有機(jī)層以0.2 moVL稀鹽酸(600 mL x2)洗滌,無(wú)(t,J=6.5 Hz,2H) ,7.00(d,J=7.9 Hz,1H),7. 46(s,1H),水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得淡黃色油狀物(化7.4(d,J=7.8 Hz, 1H) ,9.87(s, 1H) ;ESI-MS m/z:225.0合物11粗品,233.67 g):' H NMR(CDCl,300 MHz) δ: .[M+H]*。0.89~1.03(m,6H),1.11(t,J=7.1 Hz,3H),1. 89-1.984-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)芐醇(9)化合物8 .(m,1H) ,2.05 ~2.13(m,2H) ,2.38 ~2.46(m,1H),2. 78(177.2 g,0. 79 mol)溶于無(wú)水甲醇(1000 mL)中,冰浴冷(d,J=8.1 Hz,2H) ,3. 38(s,3H) ,3. 57(t,J=6.1 Hz,2H),卻,分批加人硼氫化鈉( 19. 72 g,0. 52 mol) ,加完撤去冰浴,3.82(s, 3H),3.95 ~4.06(m,2H),4.08(t,J=6.5 Hz,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)40 min。減壓蒸除甲醇,加冰水(800 mL)和2H) ,6. 67 ~6.71(m,3H)。.乙酸乙酯(800 mL),萃取,分液,有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干(R)-2-[中國(guó)煤化工上)芐基]3~甲基燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得無(wú)色油狀物(9,172 B,2-丁酸(12)YHCNMHG B.約0. 69 mo)96. 3%):'H NMR( CDCI, ,300 MHz) 8:2. 10( m,2H) ,3. 35溶于95%乙醇(0%umL)中,加人i mol/L NaOH水溶液第5期吳勇等:阿利克侖的合成403(690 mL,1. 38 mol) ,85 C回流18 b。蒸除乙醇,水溶液以萃取,有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得乙醚(200 mL)萃取除去酯溶性雜質(zhì),水層以1 molVL 鹽酸淡綠色固體,經(jīng)硅膠柱色譜(石油醚乙酸乙酯, 10:1)得白酸化pH至2,乙酸乙酯(300 mL x2)萃取,合并有機(jī)層,以色固體(1,1.0 g,84%):mp:49 ~50 C(文獻(xiàn)[)]:51 ~水(600 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,52 C);'H NMR(CDC], ,300 MHz) 8:0. 91 ~0. 94( m,6H),得羧酸粗品黃色油狀物(147 g, 兩步收率68. 6% )。1.57-1. 64(m,1H),1.77~1.86(m,1H),1.99 ~2.08(m,取油狀物酸(107.14 g,0.345 mol)同奎寧游離堿2H),2.41 ~2. 48(dd,J= 13.9 Hz,6.6 Hz,1H),2. 64 ~(55. 93 g,0. 172 mol)溶于異丙醇(321.42 mL)中,加熱攪2.71(dd,J=13.8 Hz,5.1 Hz,1H) ,3.29(s,3H),3.32~拌至固體完全溶解,加入三乙胺(26.42 mL,0. 19 mol),攪3.37(dd,J=11.1 Hz,4.8 Hz,1H),3.42~3. 47(dd,J=拌均勻倒入異丙醚(4500 mL) ,加熱升溫至52 C ,停止加11.0 Hz,4.7 Hz ,1H) ,3.51(t,J=6.1 Hz, 2H),3.77(s,熱,攪拌下緩慢降溫,32心時(shí)加入化合物12/奎寧鹽晶種3H) ,4. 04(t,J=6.5 Hz ,2H) ,6. 64 ~6.74(m,3H) ;ESI-MS0.8 g,室溫下緩慢攪拌5 h,大量白色固體析出,冰鹽浴冷m/z:315.2[M+H]*。卻內(nèi)溫至0 C ,緩慢攪拌2 h,濾出固體,異丙醚(450 mL)(E)-5-氯2異丙基戊烯4-酸(14)重蒸二異 丙胺洗滌,烘干,以乙酸乙酯-石油醚( 1:6)重結(jié)晶兩次,得白色固(3. 88 mL ,27.6 mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30 mL)中,冰鹽體(62.9 g) ,mp:123 ~ 125 C(文獻(xiàn)[9]:123 C),1 moVL鹽浴降低內(nèi)溫至-10C,正丁基鋰正已烷溶液(25moVL,酸酸化,回收奎寧,游離羧酸,得淡黃色油狀物(12 ,30.9 g,10.0 mL,25 mmol)緩饅滴加至反應(yīng)液,20 min滴完,保持溫57.6%):[a]”+ 49.0(c 1.0, CHCI,);ee = 98.8%度攪拌30 min ,異戊酸乙酯(1.89 mL,25 mmol)的四氫呋喃(CHIRALPAK IC手性色譜柱,正己烷-異丙醇，9:1);溶液(11 mL)攪拌下緩慢滴加至反應(yīng)液,30 min滴完,攪拌'H NMR(CDCI, ,300 MHz) 8:1.00 ~ 1.05(m,6H),1.91 ~5 min,快速加入(E)-1 ,3-二氯丙烯(2.4 mL,25 mmol) 的四2. 00(m,1H),2.00 ~2.11(m,2H) ,2.42 ~2.49(m,1H)，氫呋喃溶 液( 10 mL)和碘化鉀固體(0.42 g,0. 25 mmo) ,撤2. 77 ~2.83( m,2H) ,3. 35(s 3H) ,3. 57(t,J=6. 1 Hz,2H),去冰鹽浴，窒溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 ho將10%氯化銨水溶液.3. 82(s,3H),4.08(t,J=5.5 Hz,2H),6.71 ~6.78(m,(130 mL)加人反應(yīng)液，乙酸乙酯( 130 mL x2)萃取,合并有3H) ;ESI-MS m/z:311.2[M+H]*。機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得淡黃色液(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-3-甲基~體,經(jīng)硅膠柱色譜( 石油醚-乙酸乙酯, 80: 1)純化得(E)-s-2-丁醇(13)將化合物 12(62.5 g,0. 20 mol) 溶于無(wú)水四氯2-異丙基戊烯4-酸乙酯(無(wú)色油狀物,3.73 g,73. 1%):氫呋喃(187 mL)中,室溫下緩慢滴加到NaBH,(18.9 g,'H NMR( CDC]3 ,300 MHz) 8:0. 90 ~0.96( m,6H) ,1.26(t, .0.48 mol)的四氫呋喃溶液( 500 mL)中,攪拌至無(wú)氣泡生成J=7.1 Hz,2H),1.92~ 1.98(m,1H),2.16~2.39(m,(約60 min) ,室溫?cái)嚢柘戮徛渭踊?30.7 g,0. 12 mol)的3H) ,4. 10 ~4.18(m,2H) ,5. 81 ~6. 01(m,2H)。四氫呋喃溶液(337 mL) ,滴完室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10 h。冰浴下將(E)-5-氯2-異丙基-戊烯4-酸乙酯(20.6 g, 0.10向反應(yīng)液緩慢滴加甲醇至無(wú)氣體產(chǎn)生,減壓蒸除溶劑,殘mol)溶于乙醇( 101 mL)中,加入2 mol/L NaOH (101 mL,留物以乙酸乙酯(300 mL)溶解,依次以1 mol/L鹽酸(3000.10 mol) ,70 C回流反應(yīng)20 h。以乙醚(20 mL)萃取反應(yīng)m x2)、水(300 mL)、飽和亞硫酸氫鈉( 300 mL)、0.4 mol/液,除去酯溶性雜質(zhì),1 mo/L 鹽酸將反應(yīng)液調(diào)pH至2,乙L NaOH(300 mL)、水(300 mL)、飽和食鹽水(300 mL)洗酸乙酯( 100 mL)萃取,有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸絳,無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得黃色油狀物發(fā),真空干燥,得(E)-5-氯2-異丙基-戊烯4-酸(14,淡黃色(13粗品,60.2 g,97.7% ) ,經(jīng)硅膠柱色譜(石油醚-乙酸乙油狀物,15.8 g,89%)。該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下步的酯,1:1)得純品:'H NMR(CDCI ,300 MHz) 8:0. 96 ~0.99拆分。(m,6H),1. 82 -1.88(m,1H) ,2. 08 ~2. 14(m,2H) ,2.42 ~(S),(E)-5.氯2-異丙基戊烯4-酸(15)將(E)-5-2.50(dd,J=13.8 Hz,9.2 Hz,1H),2.63 ~2.69(dd,J=氯2-異丙基-戊烯4_酸(57. 1 g,0. 32 mol)溶于乙酸異丙酯13.8 Hz,5.5 Hz,1H),3.36(s,3H),3. 58(t,J=6.0 Hz,(1 800 mL)中,攪拌,升溫至70.5 C,加入奎寧游離堿2H) ,3. 84(s,3H),4.11(t,J=5.5 Hz,2H),6.71 ~6.81(92.3 g,0. 28 mol) ,攪至溶解,溶液緩慢降溫至58.5 C出(m,3H) ;ESI-MS m/z:297.2 [M+H]*?，F(xiàn)渾濁,經(jīng)4 h緩慢冷卻至0 C ,保持溫度1 h,抽濾,濾餅(R)4-[2-(氯甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲以0 C乙酸異丙酯( 180 mL x2)洗滌，烘干,得(R) ,(E)-5-氧基丙氧基)苯(1)將化合物 13(1. 12 g,3. 8 mmol)溶于氯2-異丙基戊烯4-酸/奎寧鹽白色固體(74.7g, 92%)。無(wú)水甲苯(3.7 mL) ,加入DMF(30 u,1.4 mnol) ,然后在濾液分別以4%中國(guó)煤化工uL) ,飽和食鹽90 C下滴加SOC12(400 μL,5. 7 mmol) ,保持溫度攪拌反應(yīng)水( 121 mL)洗MHCNMHG,蒸除部分乙1h.減壓蒸除過(guò)量SoCh,殘留液攪拌下滴加到冷的酸異丙酯(1 069 mL) ,向剩余的溶液中加入(S),(-)女- :0.4 mol/L NaOH溶液( 10 ml, -5 C)中,乙酸乙酯(5 mL)苯乙胺(18.5g,0.15 mol) ,攪拌,加熱升溫至70C ,緩慢冷404中國(guó)巢科大學(xué)學(xué)報(bào)Journal of China Pharmaceutical University第42卷卻至50 C,有晶體析出,放置冰箱靜置過(guò)夜(4 C,約(0.68 g, 28 mmol)和催化量的碘加入到無(wú)水四氡呋哺10 h) ,抽濾.濾餅以0 C的乙酸異丙酯(20 mL x2)洗滌，(2. 5 mL)中,加熱使反應(yīng)液微沸,滴加1 ,2-二溴乙烷數(shù)滴,烘干,得無(wú)色針狀晶體，溶于乙酸乙酯(464.5 mL) ,攪拌，反應(yīng)觸發(fā),升溫至62 -64 C ,攪拌下滴加化合物1(1.75 g,加熱至65 C ,晶體完全溶解緩慢降溫至50 C開始析晶，5. 5 mmol) 1,2-二澳乙烷(0.2 mL,2.3 mmol) 的四氫呋喃溶緩慢降至室溫,放置冰箱靜置過(guò)夜(4 C,約10 h) ,抽濾,濾液( 10 mL) ,80 C回流反應(yīng)30 min,冷卻至室溫,抽取反應(yīng)液餅以0 C乙酸乙酯(20 mLx2)洗許,烘干,得(S),(E)-5-上層清液,冰浴 下緩慢滴加至含有化合物2(1.0 B,氯2-異丙基-戊晞~ 4-酸/(S),( - )-ar苯乙胺鹽無(wú)色針晶，4. 9 mmol)、N_甲基吡咯烷酮(0.85 ml, 10 mmol) ,乙酰丙酮mp:132 ~133 C。將羧酸游離出來(lái),得淡黃色油狀物(15,鐵( II)( 165 mg,0. 5 mmol)的四氫呋喃溶液(15 mL)中,反34.3g,59.9%),[a]D -19.2(c 0.65 ,CHCl,);ee =98. 5%應(yīng)液由橘紅色變?yōu)楹谏?緩慢升溫至10 C,攪拌反應(yīng)30(CHIRALPAK IC色譜手性柱,正己烷-異丙醇三氟乙酸,min。 向反應(yīng)液中加入1 mol/L 鹽酸(30 mL) ,乙醚(30 mLx99. 1:0. 8:0.1);'H NMR(CDCl, ,300 MHz) 8:O. 98(d,J=2)萃取,合并有機(jī)層,依次以水(30 mL)、飽和食鹽水(306.8 Hz,6H),1.91 ~1.98(m, 1H),2.25 ~2.34(m,3H),mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得淡黃色5. 83 ~6. 06(m,2H) ;ESI-MS m/z:177.0 [M +H]*。油狀物2.27 g,硅膠柱色譜(石油醚-乙酸乙酯,5:1) ,得無(wú)色(S),(E)-N,N-二甲基-5~氯2-異丙基~戊烯4-酰胺(2)透明油狀物(3,1.37 g,55. 6% ):'H NMR( CDCI, ,300 MHz)在冰浴冷卻攪拌下,向化合物15(3. 22 g,18.3 mmol)加入8:O. 82 ~0. 96(m,12H) ,1.49(m,1H),1 69(m,1H),1.78 ~二氯亞砜(6.5 mL,105 mmol) ,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h,或壓蒸除1. 98(m,3H) ,2. 05 ~2. 14(m,2H) ,2. 14 ~2. 50( m,5H) ,2.92過(guò)量二氯亞砜得酰氯產(chǎn)物。冰浴下將酰氯產(chǎn)物滴加到吡啶(s,3H) ,3. 00(s,3H) ,3. 36(s,3H) ,3. 58(t,J=6.2 Hz,2H),(4. 73 mL,58. 6 mmol)、鹽酸二甲胺(2. 09 g,25. 6 mol)的無(wú)3.84(s,3H) ,4. 10(t,J=6.5 H,2H) ,5.27 ~5. 42(m,2H),水二氯甲烷( 10 mL)溶液中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15 h。向反應(yīng)液6. 65 ~6.79(m,3H) ;ESI-MS m/z:448.3 [M+H]*。中加入0.4 mol/L NaOH水溶液( 10 mL) ,乙酸乙酯(10 ml(3S5S)-[(1R,3S)-1-澳-3-[4-甲氧基3-(3-甲氧基x2)萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空丙氧基)芐基]4甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃2(3H)=酮千燥,得無(wú)色油狀物(2,3.35 g,90%):[a] D -7.9(c0.3,(4) 將化合物3(1.05 g,2.4 mmol)溶于四氫呋喃(11.8CHCl,)(文獻(xiàn)[9):[a] B-7.3(c 1.0, CHCl,));'H NMRmL)中,加水(0.11 mL,6.1 mol),冰浴下攪拌,分10批交(CDCl, ,300 MHz) 8:0. 90(d,J=6. 8 Hz,3H) ,0. 9S(d,J=替向反應(yīng)液加入42.5%正磷酸水溶液(32 Lx10,1.386.8 Hz,3H),1.87 ~1.94(m, 1H) ,2.24 ~2.27(m,1H),mmol)和NBS(46 mg x 10,2.6 mmol) ,加料間隔時(shí)間為2.31 ~2.51(m,2H),2.96(s,3H),3. 03(s,3H),5.68 ~3 min, 加完冰浴下繼續(xù)攪拌60 min。攪拌下將反應(yīng)液緩慢6. 00(m,2H) ;ESI-MS m/z:204.0[M +H]*。滴加到0 C的飽和亞硫酸氫鈉溶液(18.4 mL)中,攪拌2-氰基2-甲基丙酰胺(16)將金屬鈉(8.2 g,36 mmol)1 min,以乙醚( 10 mL x2)萃取,合并有機(jī)層,依次以1 mo/L在冰浴冷卻下分批加人到無(wú)水乙醇(240 mL)中,攪拌至鈉鹽酸( x1),水( x1) ,飽和碳酸氫鈉溶液( x1) ,飽和食鹽塊反應(yīng)消失,攪拌下加氟基乙酰胺(10 g,120 mmol) ,80 C回水( x1)洗滌,有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空流反應(yīng)2 h,冷卻至30 C ,攪拌下緩慢滴加碘甲烷(2.2 mL,干燥,硅膠柱色譜(石油醚乙酸乙酯,10: 1) ,得粉紅色油狀36 mmol) ,室溫反應(yīng)12 h。停止反應(yīng),蒸除反應(yīng)落劑和過(guò)量物,正己烷異丙醚(2:1, -25 C)重結(jié)晶,得白色固體(4,碘甲烷,殘留物以水(240 mL)分散,二氯甲烷(240 mL x3)0.83g,71. 1%):mp:48~51 C(文獻(xiàn)():48~49 C);萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥,得[a]”+49(c 1.00,CHCl,)(文獻(xiàn)('):[a]D +44.2(c 1.0,淡黃色晶體,以二氯甲烷重結(jié)晶,得無(wú)色晶體(16,10.1 g,CHCl,));'H NMR(CDCI, ,300 MHz) 8:0.85(d,J=6.975% ):'H NMR(CDCl, ,300 MHz) 8:1. 61 (s,6H) ,5.66(br,Hz,3H) ,0. 92(d,J=6.8 Hz, 3H),0.99 ~ 1.03 (m,6H),1H) ,6.25(br,lH) ;ESI-MS m/z:135.0[M+Na]*。1.53~1.66(m, 1H),1.77~1.94(m,3H),2.08 ~2.24(m,3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(6)將化合物 16(6.0 g,6H) ,2. 57~2.64(m,1H) ,2. 70~2. 77(dd,J= 13.9 Hz,4 Hz, .47 mmol)溶于甲醇溶液(80 mL)中,加入雷尼鎳(濕)1.85 B,1H) ,3. 37(s,3H),3.58(t,J=6.1 Hz, 2H) ,3.84(s,3H),通氫氣,攪拌反應(yīng)24 h。過(guò)濾除去雷尼鎳,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空4.01(br,1H) ,4. 10(t,J=6.5 Hz,2H) ,4. 30 ~4.37(m,1H),干燥,得灰白色固體,二氯甲烷甲醇(20: 1)重結(jié)晶,得無(wú)色6. 65 ~6. 82(m,3H) ;ESI-MS m/z:499.2[M +H]*。晶體(6,5.15 g, 82.9%):'H NMR( CDCl,300 MHz) 8:(3S5S)-5-[(1S,3S)-1-疊氮基3-[4甲氧基3-(3-甲氧1. 18(s,6H) ,2. 80(s,2H) ,5.25(br,2H) ,7.83 (br,2H);基丙氧基)芐基]4甲基戊基]3-異丙基二氫呋喃2(3H)-ESI-MS m/z:117.1 [M+H]*。酮(5)將中國(guó)煤化工I疊氮鈉(26 mg,(2S,7R)-(E)-2-異丙基7-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙0.4 mmol)力YHCN MH GL)中,80心攪拌氧基)芐基]- N,N,8-三甲基壬烯4.酰胺(3)將鎂粉反應(yīng)24h,向反應(yīng)液中加入二中胺基丙胺(DMAPA)第5期吳勇等:阿利克侖的合成405(47 μL,0. 66 mmol) ,反應(yīng)液由無(wú)色透明變?yōu)榈S色,繼續(xù)35.2,38.5,43.3,44.3,51.7,55.7,56.7,58.9,67.3,70.4,攪拌3 h,停止攪拌,加水(1.19 mL) ,乙酸乙酯(1.19 mLx .73.5, 113.6, 116.2, 122.9, 135.8, 149.2, 149.8, 178.2,3)萃取,合并有機(jī)層,依次以0.5 mol/L鹽酸(1. 19 mL)、182. 3;ESI-MS m/z:552.4[M +H]* ,574.3 [M +Na]*。5%碳酸氫鈉溶液(1. 19 mL)、水(1. 19 mL)、飽、飽和食鹽水(1.19 ml)洗滌,有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真3結(jié)果與討論空干燥,得淡黃色油狀物,硅膠柱色譜(石油醚-乙酸乙酯，以異香蘭素為原料,經(jīng)酚羥基烷基化、醛基還10: 1),得無(wú)色油狀物(5,51.8 mg, 56. 1%):'H NMR.原、溴代、親核取代、堿性水解等反應(yīng),使用生物堿(CDCI; ,300 MHz) 8:0. 87 ~0. 93(m,9H),1.01(d,J=6.9.奎寧進(jìn)行化學(xué)拆分,得到了光學(xué)純的羧酸12(ee>Hz,3H) ,1.31 ~1. 40(m,1H),1.65~1.85(m,3H),1.89 ~2. 20(m,5H),2. 42 ~249(m,1H),2. 53 ~2.63(m,2H),98.8%,57.6%),再經(jīng)羧基還原和羥基鹵代得到2.94(br,1H) ,3. 36(s,3H) ,3.58(t,J=6.1 Hz,2H),3. 84化合物1。前5步反應(yīng)產(chǎn)物都無(wú)需純化,可直接投(s,3H),4. 10(t,J=6.5 Hz,2H),4.23 ~2. 29 (m,1H),下一步反應(yīng)。按文獻(xiàn)方法[10]拆分得到的化合物6. 64 ~6.81(m,3H);ESI-MS m/z:462.2 [M +H]* ,479.312/奎寧鹽達(dá)不到較高的光學(xué)純度要求(游離羧酸[M+ NH, +H]*。ee >91% ) ,分別嘗試使用異丙醚異丙醇和乙酸乙(2S,4S,5S,7S)-5-疊氦~N-(2-氨基甲?；?-甲基丙酯石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶,發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯-石基)4.羥基2-異丙基-7-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)芐油醚(1:6)重結(jié)晶純化效果較好,兩次重結(jié)晶可達(dá)基]8甲基壬酰胺(7)將化合物 5(110 mg,0 24 mmol) .6到純度要求(游離羧酸ee > 98.8% ),重結(jié)晶收率(82. 1 mg,0. 71 mnol)、2-羥基吡啶(5. 45 mg,0. 0S7 mmol)高(約90%)。以(E)-1 ,3-二氯丙烯為原料制得消和三乙胺( 110 μL,0. 79 mmol)置于密閉反應(yīng)容器中,90 C攪拌反應(yīng)8 h,蒸去三乙胺(58.2山) ,繼續(xù)反應(yīng)4 h,停止旋的羧酸14,再使用奎寧和(S),(-)-a-苯乙胺進(jìn)反應(yīng),向反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL),乙酸乙酯行拆分,獲得光學(xué)純羧酸15(ee > 98. 8%,(5 mL x2)萃取,飽和食鹽水(5 mL)洗滌,有機(jī)層以無(wú)水硫59. 8%),在二氣亞砜作用下成酰氯,再與二甲胺酸鈉干燥旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干燥，得淡黃色油狀物，碓膠柱反應(yīng)后得到酰胺2?；衔?和2的Grignard偶聯(lián)色譜(石油醚-乙酸乙酯~甲醇,20: 10: 1) ,得無(wú)色油狀物(7, .反應(yīng)對(duì)無(wú)水無(wú)氧的要求較高,但嚴(yán)格控制后副反應(yīng).85.2 mg, 63.6%):'H NMR(CDCl, 300 MHz) 8:0.87 ~較少,收率穩(wěn)定(56%)。鹵內(nèi)酯化反應(yīng)的立體選0.94( m,12H),1.23(s,6H),1.29-1.37(m,1H),1.53 ~擇性較好,產(chǎn)物經(jīng)正己烷異丙醚(2:1,-25 C)重1. 87(m,6H) ,2.06 ~2.14(m,3H),2. 47 ~2. 55(m,2H),結(jié)晶,得到單一構(gòu)型(2S ,4S,5R,7S)的內(nèi)酯化合物2. 87 ~2.91(m, lH),3.26(br, 1H),3.30 ~3.47( m,3H),4。疊氮基的親核取代反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)有較多的溴原子3. 36(s ,3H) ,3. 58(t,J=3.7 Hz,2H) ,3.83(e,3H) ,4. l0(t,消除的副產(chǎn)物生成,影響了反應(yīng)收率,本研究中嘗J=3.9 Hz,2H) ,5. 63( br,1H) ,6. 05( br,1H) ,6. 48( br,1H),試了改變?nèi)軇?乙睛, DMSO, DMF,甲苯-水)、溫度6. 69 ~6.74( m,3H) ;ESI-MS m/z:600.1 [M +Na]*。(2S,4S,5S,7S)-N-(3-氨基2,2-甲基3-丙酰基)-5-氨(40 ~90 C)、添加相轉(zhuǎn)移催化劑(四丁基溴化銨,基4_羥基2=異丙基-7-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)芐四丁基氯化銨,四丁基碘化銨)等不同反應(yīng)條件,基]8-甲基壬酰胺( aliskiren)將化合物 7(35 mg,0.63發(fā)現(xiàn)仍無(wú)法避免或減少消除副反應(yīng)。消除副產(chǎn)物mnol)溶于0.2%乙醇胺叔丁基甲基醚溶液(5 mL)中,加的比例不因?yàn)橥獠糠磻?yīng)條件的變化而變化,可能是5% Pd/C 5 mg,通氫氣,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h。過(guò)濾除去PdV由底物本身的結(jié)構(gòu)特性造成。疊氨基親核取代反C,濾液依次以0.5 mol/L NaOH溶液(5 mL)、飽和食鹽水應(yīng)收率為56.1%,產(chǎn)物需硅膠色譜柱分離純化。(5 mL)洗滌,有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),真空干疊氮化合物5經(jīng)氨酯交換反應(yīng)和還原氨化反應(yīng)即燥,得無(wú)色透明油狀物( aliskiren, 30 mg, 86.3%):[a]B得到目標(biāo)產(chǎn)物阿利克侖,收率較高(分別為81. 3%-12.2(c 0. 59, CHCI,);'H NMR (CD3OD, 500 MHz) 8: .和86.3%)。0. 88 ~0. 95( m, 12H),1. 19(s,6H),1.33 ~1.77( m,7H),本研究基于文獻(xiàn)方法[9-3]對(duì)阿利克侖的合成2. 03( m,2H) ,2.22( m, 1H) ,2. 43(m,1H) ,2. 50(d,J=7.2Hz,2H) ,3. 13( m,1H) ,3. 30~3.39( m,2H) ,3.34(s,3H) ,進(jìn)行了探索,并對(duì)一些關(guān)鍵步驟進(jìn)行了改進(jìn)。本合3.58(t,J =6.3 Hz,2H) ,3. 79(s,3H) ,4.06(t,J=6.3 Hz,成工作采用了中國(guó)煤化工比試劑出發(fā)2H) ,6. 74 ~6. 85( m,3H) ;"C NMR(CD,OD, 125 MHz) 8:制備了阿利克MYHCN MH GC鍵的5步18. 1 ,20.0,20.7,21.4,24.2,24.3,30.6,30.7,32.1,35.1,反應(yīng)總收率為I5. 6%。采用手性中心生成的鹵內(nèi).406中國(guó)巢科大學(xué)學(xué)報(bào)Joumal of China Pharmaceutical University第42卷酯化反應(yīng),立體選擇性好,收率高,產(chǎn)物為固體,可[6] Aliskiren/amlodipine (Tekamlo) : another combination tablet forhypertension[J]. Med Lelt Drugs Ther , 2010,52(1 352):94重結(jié)晶純化,有利于產(chǎn)品的手性純度控制。僅疊氮-9s.基親核取代-步需要柱色譜純化,其他中間體或產(chǎn)Caschke RG, Maibaum UJK, Scillig w, et al. 8-aminoy品可通過(guò)重結(jié)晶方法純化或無(wú)需提純。同時(shí),拆分hydroxy- o aylalkanoie acid amides: US, 591[P] 1996-方法制備手性中間體片段操作簡(jiǎn)便,拆分劑可回09-24.收,拆分產(chǎn)品光學(xué)純度也穩(wěn)定可控。該工藝路線收[8] Dong H,Zhang zL, Huang JH, Ma RJ, et al. Practical synthesisof an orally active renin inhibitor aliskiren[J]. Tetrahedron Lett,率較高,操作簡(jiǎn)便,無(wú)需特殊試劑和復(fù)雜分離純化2005 ,46(37):6337 -6 340.工藝,具備一定的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。[9] Herold P, Stutz s, Indolese A. Production of Nsubatituted 2,7-dialkyl4-hydroxy- 5-amino-8 arly octanoylamides: US , 7009078參考文獻(xiàn)[P]. 2060307.1] Jensen C ,Herold P, Brunner HR. Aliskiren: the first renin inhibi-10] Goechke R, Stulz s, Heinzelmann w, et al. The nonchiral bis-tor for elinical treatment[J]. Nat Rev Drug Discov ,2008 ,7(5):lactim diethoxy ether as a highly stereo inducing synthon for ster-399 -410.ically hindered, y-branched ax amino acids: a practical , large-[2] Stassen JA,Li Y ,Richart T. Oral renin inhibitors[J]. lancet ,scale route to an internediate of the novel renin inhibitor2006 ,368(9545):1 449 -1456.aliskiren[J]. Chimica Acta ,2003 ,86(8) :2 848 -2 870.[3] Schnieder RE, Philipp T,Gucrediaga J, et al. Long-term antihy-[11] Dauwel J,Sporys VR, Vllkert M. Method for producing an alpha-pertensive eficacy and safety of the oral diret renin inhibitorchiral chloromebhyl compound in a pure form: wo ,2007074062aliskiren:a 12-month randomized , double-blind comparator trial[P]. 20070705.with hydrochorothiazide[J]. Cireularion, 2009, 119 (3):417[12] Rossler M , Steinbauer G , Peter P. Process for preparing enantio-- 425.pure E-(2S)-1lkyl-5-halopent4 enoie acids: wo, 20996[4] Aliskire/hydrochorothiazide (Tektuma HCT) for hypertension[P].200609-28.[J]. Med Let Dngs Ther 2008 ,50(1 293):65 -66.[13]董華(DongH),吳 顥(Wu H),董徑超(Dong JC),等.3-[5] Aliskiren/ valsartan ( Valtuma) for hypertension[J]. Med Let氨基2,2-雙甲基丙酰胺的工業(yè)化制備方法:中國(guó),190461Drugs Ther ,009,51 (1 326) :94 -9.[P]. 2007-0704.征訂啟事，歡迎訂閱2012年《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》是由國(guó)家教育部主管、中國(guó)藥科大學(xué)主辦的藥學(xué)中文核心期刊，主要刊登合成藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)、生藥學(xué)、中藥學(xué) 藥劑學(xué)、藥物分析、藥物生物技術(shù)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等學(xué)科的原創(chuàng)研究論著?！吨袊?guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》在藥學(xué)界享有較高的學(xué)術(shù)聲譽(yù)，目前已被國(guó)際上多家著名權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)(CA,IPA,SCOPUS,JST,IC,EMBASExcepta Medica,CAS)等所收錄,被國(guó)內(nèi)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù):《中文核心期刊要目總覽》、中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)等列為藥學(xué)類核心期刊，屢獲國(guó)家新聞出版總署、教育部、科技部等各種優(yōu)秀期刊獎(jiǎng)。2008 年,《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》被評(píng)為中國(guó)精品科技期刊,2006 2008 2010年連續(xù)3次被教育部評(píng)為中國(guó)高校精品科技期刊。據(jù)中國(guó)知網(wǎng)，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊(光盤版)電子雜志社《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊影響因子年報(bào)(2010版)》公布的最新數(shù)據(jù),《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》復(fù)合影響因子為1.171 ,位居中國(guó)藥學(xué)學(xué)術(shù)期刊第4位。據(jù)2010年中國(guó)科學(xué)技術(shù)信息研究所統(tǒng)計(jì)，本刊5年影響因子為0.874,名列中國(guó)藥學(xué)核心期刊第6位學(xué)術(shù)影響力極高,在高等院?？蒲袡C(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、醫(yī)院等單位擁有眾多讀者。本刊為雙月刊,96頁(yè)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)開本,國(guó)內(nèi)外公開發(fā)行。歡迎到當(dāng)?shù)剜]局訂閱，漏訂者可直接與編輯部聯(lián)系。國(guó)內(nèi)刊號(hào):CN 32-1157/RISSN:1000-5048國(guó)內(nèi)郵發(fā)代號(hào):28-115定價(jià):20元/期,全年120元地址:南京童家巷24號(hào)郵政編碼:210009電話:025 83271566/562傳真:025-83271279中國(guó)煤化工E-mail:cpuxuebao@ sohu. com cpuxuebao@ yahoo. com. cn http:/MHCNMHG.