生物技術(shù)通訊LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol 26 No I Jan, 2015135doi:10.3969/jis.10090002201501.030綜述聚乙二醇修飾小分子藥物的研究進展張海艷2,王堃2,胡春生,鄒云鵬2,楊曉曦',張慶林21.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南長沙410013;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所,北京100850摘要]以高聚物作為載體,攜帶各種活性化合物組成藥物釋放系統(tǒng),在現(xiàn)代醫(yī)療中發(fā)揮了巨大的作用。高分子偶聯(lián)物不僅可以改變藥物的藥動學(xué)特征,還可以通過偶聯(lián)特異性的物質(zhì)使藥物具有主動靶向性。目前研究最廣泛的高分子載體是聚乙二醇。聚乙二醇通過與肽鏈、抗體、酶等活性化合物偶聯(lián),可以提高藥物溶解度,延長循環(huán)半衰期,減少非特異性攝取,增加靶向性。已有很多聚乙二醇修飾的藥物上市,也有很多尚處于臨床研究階段。大部分聚乙二醇化藥物的臨床研究表明,聚乙二醇修飾的藥物確實可以提高藥效、降低毒副作用。但關(guān)于聚乙二醇修飾小分子藥物的設(shè)計依然需要進一步研究和完善。我們主要討論聚乙二醇修飾小分子藥物的設(shè)計和應(yīng)用。[關(guān)鍵詞]小分子藥物;聚乙二醇;高分子偶聯(lián);靶向[中圖分類號]R91[文獻標(biāo)識碼]A[文章編號]1009-0002(2015)01-0135-05Research Progress in PEG ProdrugZHANG Hai-Yan,WANG Kun?, HU Chun-Sheng?ZOU Yun-Peng, YANG Xiao-Xi?, ZHANG Qing-Lin*1. School of Pharmacy. Central South University, Changsha 410013; 2. Institute of Radiation Medicine, Academyof Military Medical Sciences, Beijing 100850; ChinacorrEspondingauthorE-mail:qinglz@yahoo.comAbstract] The field of drug delivery system utilizing polymeric carrier, which covalently conjugates molecule ofinterest, plays an important role in modern therapeutics. In this model, it was envisioned that not only could thepharmacokinetics of the drug attached to the polymeric carrier be modulated but also that active targeting couldbe achieved if a homing moiety was introduced to the same polymeric carrier. Recently, polyethylene glycol(PEG)is the most widely used as polymeric carrier. PEGylation of peptides, proteins, drugs and bioactives is knownenhance the aqueous solubility of hydrophobic drugs, prolong circulation time, minimize nonspecific uptake, andachieve specific tumor targetability. Numerous PEG-based therapeutics have been developed, and several have received market approval. A vast amount of clinical experience has been gained which has helped to design PEGprodrug conjugates with improved therapeutic efficacy and reduced systemic toxicity. However, more efforts in designing PEG-based prodrug conjugates are anticipated. In light of this, the paper highlights synthetic advances inPEG prodrug conjugation methodologies with varied bioactive components of clinical relevance. In addition, this paper discusses FDA-approved PEGylated delivery systems, their intended clinical applicationsolyethylene glycol; polymer-drug conjugates; targeting藥物釋放系統(tǒng)與藥物結(jié)合起來的做法被稱為聚合物治療,包括納米醫(yī)學(xué)在近幾年內(nèi)已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注聚常規(guī)(游離)藥物的多種藥理學(xué)性質(zhì)可以通過應(yīng)合物治療有以下幾個優(yōu)點:提高水溶性;提高對體內(nèi)用藥物釋放系統(tǒng)( drug delivery system,DDs)而得以各種酶的穩(wěn)定性并降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對藥物的攝優(yōu)化。DDS主要由脂質(zhì)體或高分子聚合物組成的微取;使藥物具有一定的靶向性。1975年, Ringdorf提粒載體及與之連接的藥物構(gòu)成。設(shè)計DDS旨在改變出了高聚物偶聯(lián)藥物模型,該模型是由以下三部分其承載藥物的藥代動力學(xué)和生物分布或發(fā)揮藥物儲組成:聚合物作為載體;生物活性化合物;連接臂或庫作用(如緩釋系統(tǒng))。利用聚合物作為藥物釋放系靶分子叫。聚乙二醇( polyethylene glycol,PEG)因其統(tǒng)在目前的醫(yī)學(xué)中發(fā)揮了重大作用。這種將聚合物獨有的兩親性中國煤化工應(yīng)用最為廣泛的聚合物收稿日期:2014-04-21CNMHGchowsk成功作者簡介:張海艷(1989-),女,碩士研究生地將PEG偶聯(lián)到4皿日L,廾友現(xiàn)可以有效改通信作者:張慶林,(E-mail)qingli(@yahoo.com變其免疫性質(zhì)后,相繼出現(xiàn)了一系列的PEG偶聯(lián)藥136生物技術(shù)通訊LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol 26 No I Jan, 2015物。現(xiàn)在PEG修飾物已從肽鏈酶、抗體等大分種活性官能團,如-COOH、-OH、-SH和-NH2。聚乙子物質(zhì)發(fā)展到小分子藥物,尤其是小分子的抗腫瘤二醇的形式變得多樣化,但聚乙二醇的結(jié)構(gòu)是鏈?zhǔn)剿幬锶缱仙即肌⒓魉麨I、喜樹堿等。經(jīng)過幾十年的,只有鏈的末端擁有活性基團,這限制了它的載藥的研究,已有很多聚乙二醇修飾小分子藥物進入臨量。因此,人們考慮將二羧酸氨基酸偶聯(lián)到聚床研究階段。醇上,使其具有更多的反應(yīng)位點,同時也開發(fā)了多支鏈的聚乙二醇。通過這些手段,大大增加了聚乙二2聚乙二醇的性質(zhì)和發(fā)展醇的應(yīng)用范圍。但多支鏈或多羧基的聚乙二醇由于空間位阻的原因,導(dǎo)致反應(yīng)性能低下。這時人們通聚乙二醇是一種水溶性聚合物由重復(fù)的氧乙過偶聯(lián)氨基酸來降低位阻,可以提高反應(yīng)性能。總烯基單元組成,通過環(huán)氧乙烷縮聚反應(yīng)合成,結(jié)構(gòu)為之,聚乙二醇形式的選擇要與活性化合物的結(jié)構(gòu)及HO-( CH, CH2O)n- CH2CH,OH。但因為該物質(zhì)兩端研究目的結(jié)合起來,才能達到理想效果"。表1是都有羥基,不利于各種化學(xué)反應(yīng),于是單甲氧基聚乙聚乙二醇自身的發(fā)展過程。二醇mPEG應(yīng)運而生。mPEG是利用甲氧基引發(fā)的陰離子開環(huán)聚合而成的,其結(jié)構(gòu)式為CH3O-3聚乙二醇修飾小分子藥物的設(shè)計與合成( CH2CH20)n- CHCH,OH。聚乙二醇是迄今應(yīng)用最為廣泛的聚合物,主要有以下優(yōu)勢-n:①分散度低聚乙二醇修飾小分子藥物可以改變化合物的理相對分子質(zhì)量(M)小于5000的分散度為101,大于化性質(zhì),且大部分的前藥是在達到特異性的作用靶5000分散度為11,且M分布較廣,有較大的選擇點后才被活化而發(fā)揮藥效的。在很大程度上,聚乙性;②獨特的兩親性:其獨特的結(jié)構(gòu)使得它既溶于有二醇使得藥物能持續(xù)且穩(wěn)定地作用于特異性的細胞機溶劑也溶于水可對其終端進行各種化學(xué)改造,或或器官。一般來講聚乙二醇修飾小分子藥物分為與其他活性分子進行化學(xué)偶聯(lián)③3無免疫原性在水2種:第一種是被動靶向性的藥物釋放系統(tǒng),由于溶液中,每個重復(fù)的氧乙烯基單元都可以攜帶2-3EPR效應(yīng)具有被動靶向性。第二種是靶向性的藥物個水分子因此水溶性極好;同時由于聚乙二醇的骨釋放系統(tǒng)由載體活性化合物靶分子組成,有時還架具有很高的柔性它與相同分子質(zhì)量的蛋白相比需要連接臂將它們偶聯(lián)起來;靶分子的選擇依據(jù)需溶解性高出5-10倍;可以排阻蛋白,降低免疫原性求而定,常用的有抗體、抗體片段、各種具有特異性和抗性阻止哺乳動物細胞和酶降解;④無毒性:雖的物質(zhì)。前者可以依靠細胞內(nèi)pH值、酶等選擇性水然M小于400的聚乙二醇有毒,但研究表明M大于解,具有一定的特異性;后者則是依靠靶分子的特異1000的聚乙二醇是無毒的,且已在各種食品、化妝性使藥物具有主動靶。品和藥物中被使用;⑤可生物降解:聚乙二醇在體內(nèi)最常用的是直鏈的單甲氧基聚乙二醇,將活化不經(jīng)過任何結(jié)構(gòu)變化而直接被清除,且清除率是依的小分子藥物的一端與聚乙二醇一端的官能團偶據(jù)M來確定的,M小于20000的通過腎臟代謝,而聯(lián)。這種方法副反應(yīng)少,反應(yīng)條件較易達到。通過更大分子的則可經(jīng)過消化系統(tǒng)代謝。這種簡單的偶聯(lián),可以改變藥物的理化性質(zhì)提高溶為了將聚乙二醇與各種活性化合物偶聯(lián),人們解度,達到緩釋的目的,更可進一步提高生物利用對聚乙二醇進行了各種改造,將它的末端改造成各度,降低毒性,如聚乙二醇修飾的抗腫瘤藥物紫杉表1聚乙二醇發(fā)展過程時間聚乙二醇形式特點應(yīng)用1970-1980PEG-三氯嗪有免疫原性和毒性、高分散度、無選擇性酶修飾PEG-琥珀酸PEG-三氟乙基磺?；鶈渭籽趸?980~1990PEG-醛基特殊位點偶聯(lián)、低分散度、少量二醇酶置換PEG-琥珀酸碳酸酯PEG-對硝基苯碳酸酯EG-氨基酸-氮羥基琥珀酰亞胺PEG-羰基咪唑990-2000PEG-馬來酰亞胺選擇性強修飾細胞因子類、激素類PEG-氮羥基琥珀酰亞胺杭腫瘤藥物等PEG-鄰二硫吡啶基中國煤化工2000可釋放的PEG更精確地改變修飾物的性質(zhì)支鏈PEG用于新藥開發(fā)HCNMHG星狀PEG單分散PEG張海艷等:聚乙二醉修飾小分子藥物的研究進展137醇。但直鏈聚乙二醇在具備以上優(yōu)點的同時,也有線化療藥物。但該藥物半衰期短,毒性大,這大大限它不可忽視的缺點,即載藥量低。因此,人們對直鏈制了該藥物的臨床應(yīng)用。為了突破這些限制,研究聚乙二醇做了各種改造來增加載藥量。將聚乙二醇者對其進行了一系列結(jié)構(gòu)修飾。 Pasut等以聚乙二與多羧酸氨基酸偶聯(lián)得到支鏈聚乙二醇,以此來增醇作為連接臂,將吉西他濱和葉酸偶聯(lián)起來,以提高加反應(yīng)位點。支鏈聚乙二醇擁有傘狀結(jié)構(gòu),這種結(jié)藥物的靶向性。他們以一端為氨基一端為羧基的聚構(gòu)使其具有更多的反應(yīng)位點和更大的分子,且在蛋乙二醇為原料,葉酸的羧基與聚乙二醇的氨基偶聯(lián)白質(zhì)藥物和小分子藥物中都應(yīng)用廣泛,如聚乙二醇后得到葉酸-聚乙二醇偶聯(lián)物該物質(zhì)與吉西他濱偶修飾的吉西他濱。隨著技術(shù)的進步,人們開發(fā)了星聯(lián)。同時,為了增加載藥量,用了與前文類似的方狀聚乙二醇。星狀聚乙二醇擁有多個末端,每個末法。該目標(biāo)物在不同pH值緩沖液及血漿中的穩(wěn)定端可以作為一個反應(yīng)位點。目前,有關(guān)星狀聚乙二性良好,且藥動學(xué)研究表明,偶聯(lián)物的清除率降低,醇的實際載藥量及其對藥物藥動學(xué)性質(zhì)的實際改變半衰期明顯延長,生物利用度明顯提高。體外實驗尚存爭議。只有聚乙二醇修飾的伊立替康應(yīng)用了星中,研究了目標(biāo)物對HT-29KB-3-1細胞的抑制作狀聚乙二醇。用,都具有活性,但進一步的靶向性研究要通過動物聚乙二醇的M分布較廣,選擇性多種多樣。M,實驗進行。小于1000的聚乙二醇偶聯(lián)藥物后,形成穩(wěn)定的新化42表柔比星合物,可以提高藥物的口服生物利用度,降低血腦屏表柔比星屬于抗生素類抗腫瘤藥,通過直接嵌障的滲透,如聚乙二醇修飾納洛酮。M大于1000的入DNA堿基對,干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止mRNA的形成聚乙二醇偶聯(lián)藥物后,形成可在特定條件下釋放藥從而抑制DNA和RNA的合成。臨床上用于治療急物的前藥,可以提高藥物的溶解度,延長循環(huán)半衰性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌、卵巢期,改變藥物的生物分布癌、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌、睪丸癌、前列活性化合物則應(yīng)滿足以下條件:藥理活性高;藥腺癌、胃癌、肝癌及甲狀腺髓樣癌等多種實體瘤。但物結(jié)合態(tài)穩(wěn)定;分子有適宜的功能基團用于修飾;藥該藥物對肝臟毒性較大,為了減輕毒性研究者們對物與分子間結(jié)合的化學(xué)鍵能在特定環(huán)境或特定酶存其進行了各種修飾。 Pasut等"研究了表柔比星的聚在的情況下斷裂,釋放藥物。靶分子根據(jù)具體靶標(biāo)乙二醇修飾。一氧化氮可以提高表柔比星的活性,來確定。連接臂根據(jù)需要而定,并不是必需的。各因此作者將表柔比星和一氧化氮釋放因子連接起來種聚乙二醇修飾小分子化合物受人體內(nèi)環(huán)境影響較以達到增加藥效、提高生物利用度的目的。該實驗大,釋放活性藥物的方式也多種多樣。以一端為羧基、一端為羥基的聚乙二醇為原料。先總體而言,聚乙二醇前藥設(shè)計中的每個環(huán)節(jié)都將聚乙二醇的羥基活化后與表柔比星偶聯(lián),然后活很關(guān)鍵,聚乙二醇直鏈構(gòu)型、支鏈構(gòu)型及鏈端的官能化聚乙二醇的羧基端與氨基酸反復(fù)多次偶聯(lián),最后團,活性化合物的反應(yīng)位點對活性的影響靶分子的利用氨基酸暴露的羧基與一氧化氮釋放因子偶聯(lián)得特異性,偶聯(lián)物的穩(wěn)定性,偶聯(lián)物可能的裂解方式等到目標(biāo)產(chǎn)物。體內(nèi)實驗表明,其抗腫瘤活性明顯高都要綜合考慮,才有可能設(shè)計出高效的藥物。這要于未修飾的表柔比星。求人們在進行設(shè)計時,要充分掌握所研究藥物的特4.3喜樹堿性,采用合理的設(shè)計和適當(dāng)?shù)暮铣煞椒?才可能得到喜樹堿是從我國喜樹中提取的一類植物抗癌藥理想的結(jié)果。物,其中喜樹堿和高喜樹堿都已被美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療結(jié)腸癌和非小細胞肺癌。但其毒性大,4聚乙二醇修飾小分子化合物的應(yīng)用尤其是對胃腸道。Paranjpe等以葉酸作為靶分子,將喜樹堿通過經(jīng)過幾十年的研究,已有很多聚乙二醇修飾小甘氨酸連接在聚乙二醇的一端,葉酸連接在另分子藥物進入臨床硏究狀態(tài)。聚乙二醇修飾小分子端。偶聯(lián)物在葉酸受體過表達的KB細胞中的行為藥物的應(yīng)用較為廣泛,其中最具代表性的是紫杉醇證明了其靶向性。體外細胞毒性實驗表明,偶聯(lián)物類和喜樹堿類。研究較多的還有各類常用的結(jié)構(gòu)較的細胞毒性強于游離的喜樹堿。靶向性的偶聯(lián)物為簡單的抗腫瘤藥物及較少的幾種非抗腫瘤藥物。CPT-Gy-PEG- folate I比非靶向性的cPT-Cy-PEG4.1吉西他濱吉西他讀用于治不能手術(shù)的晚或轉(zhuǎn)移性胰獻相1中國煤化圖腺癌及局部進展性或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌,以及膀性,結(jié)合主動CNMHG。胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤,是應(yīng)用非常廣泛的Fleming等"將M為3400的聚乙二醇通過各種38生物技術(shù)通訊LETTERS IN BIOTECHNOLOGY VolL. 26 No. 1 Jan, 2015類型的連接與喜樹堿的20位羥基偶聯(lián),并考察了其Ⅱ期臨床劑量在不給予骨髓生長因子時是10mg/在不同pH值磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,m2,給予骨髓生長因子時是16.5mg/m2。Ⅱ期臨床其水解速度最少降低至15。體外毒性實驗考察了研究表明,該藥物對之前有效的各種疾病依然有效,藥物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中的毒性,結(jié)果表明偶聯(lián)物且對于對紫杉醇、喜樹堿鉑類藥物易產(chǎn)生耐藥性的有一定的細胞毒作用,但C值高于游離的喜樹病人依然有效。從Ⅱ期臨床結(jié)果來看,該藥物很有堿。但從藥代動力學(xué)角度,考慮到緩釋作用,綜合的可能進入Ⅲ期臨床試驗。目前沒有進一步的報道。ICs值是高于游離喜樹堿的。在雄性 FISHER小鼠46PEG-伊立替康(NKTR-102)體內(nèi)實驗中,對不同給藥時間的小鼠腦組織進行取NKTR-102是將4支鏈的PEG偶聯(lián)到伊利替康材,通過免疫組化分析方法,證明了偶聯(lián)物在大腦中的羥基上,且伊利替康的活性代謝產(chǎn)物是SN-38蓄積的濃度遠低于游離喜樹堿,但可以存在較長時該偶聯(lián)物在小鼠血漿中的半衰期為15d,而伊利替間。表明偶聯(lián)物在體內(nèi)可以達到緩釋的效果康只有4h,相比之下提高明顯。Ⅰ期臨床研究中,44多柔比星注射該藥物后,血液中蓄積的SN-38的量是注射伊阿霉素是一種抗腫瘤抗生素,可抑制RNA和利替康后的12-6.5倍。每3周注射一次的最大致死DNA的合成,對RNA的抑制作用最強,抗瘤譜較廣,量為115mg/m2。毒性反應(yīng)都在可控范圍內(nèi)。與5-對多種腫瘤均有作用,屬周期非特異性藥物,對各種氟尿嘧啶聯(lián)合用藥治療實體瘤已進入I期臨床。治生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急療各種實體瘤包括卵巢癌和結(jié)腸癌等已進入Ⅱ期臨性白血病,對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病床研究,治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌已進入Ⅱ期臨床。均有效,一般作為二線藥物。對乳腺癌、肉瘤、肺癌、4.7PEG-納洛酮(NKTR-118)膀胱癌等其他各種癌癥都有一定的療效,多與其他阿片樣藥物一般用于緩解病人在醫(yī)療事件中遭抗癌藥聯(lián)合使用遇的各種嚴(yán)重疼痛,包括骨性關(guān)節(jié)炎、癌癥、慢性背Veronese等以不同的小肽為連接頭,合成了一部疼痛等。但阿片樣藥物會使小腸和空腸運動遲緩系列的聚乙二醇修飾多柔比星衍生物。偶聯(lián)物在小而引起便秘,尤其是長期使用阿片樣藥物的病人,約鼠肝臟溶酶體酶溶液中的釋放行為表明不同的肽鏈有50%左右頻繁便秘。納洛酮屬于阿片受體拮抗會引起不同的釋藥行為,但不同M的聚乙二醇偶聯(lián)劑,主要用于解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒,拮抗這類物的差異卻很小。對B16F10細胞的毒性試驗表明,藥的呼吸抑制,以及解救急性乙醇中毒。但納洛酮偶聯(lián)物的毒性只有多柔比星的1/100-1/10。偶聯(lián)物口服無效,須注射給藥,且吸收迅速,易透過血腦屏在小鼠體內(nèi)的半衰期明顯延長,聚乙二醇分子越大,障,代謝很快,在人體內(nèi)血漿半衰期為30-78min,半衰期越長。但實驗表明,聚乙二醇在增加藥物對需要持續(xù)給藥。PEG-納諾酮利用小分子偶聯(lián)技術(shù),腫瘤的暴露劑量時,也增加了其對正常組織的暴露將M為340的支鏈PEG與納洛酮偶聯(lián),降低了納洛劑量。因此綜合評價認為聚乙二醇500修飾的偶酮進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力,延長了半衰期。PEG-聯(lián)物有更好的藥效。在B16F10黑色素瘤模型中,考納洛酮是口服的片劑,只須每天給藥一次,相比須靜察PEG5000-GFLG-Dox的藥效,結(jié)果表明通過調(diào)整脈給藥的鈉洛酮減少了給藥頻率和給藥難度,給病給藥方式,最終使得偶聯(lián)物大大提高了小鼠的存活和醫(yī)生都帶來極大的便利。這也給其他阿片受體率和存活天數(shù),有很好的研究前景。拮抗劑提示了一個新的開發(fā)方向。臨床研究表明,4.5PEG-7-乙基-10-羥基喜樹堿(EZN-2208)"PEG-納洛酮克服了納洛酮半衰期短的缺點。EZN-2208(PEG-SN38)是通過甘氨酸將喜樹堿衍生物SN-38與4支鏈的M為40000的PEG連接5結(jié)語而成的。該偶聯(lián)物的載藥量為37%,水中的溶解度是原藥的1000倍。在人體血漿中的半衰期為123近30年來,聚乙二醇在化合物修飾中得到廣泛min,雖然很短,但依然可通過EPR效應(yīng)在體內(nèi)蓄應(yīng)用,但聚乙二醇前藥的研究迄今無論是在理論上積。臨床前研究表明,在乳腺癌、結(jié)腸癌等動物模型還是實際合成手段上都沒有大的突破。一直以來,中,該藥物的藥效強于伊立替康,毒性較低。I期臨研究者都只是集中精力于方法學(xué)上的推廣,期待通床劑量逐漸上升實驗中選擇了6種劑量(1.25、2.5、過大量合成、篩選,得到活性高的化合物。但這顯然510、16.5和25mgm2),每3周給藥一次測得的最是耗時耗力的其至右些娶7醇前藥進入了I期大耐受劑量是165mgm2。但在給予骨髓生長因子臨床研究后中國煤化工化而被迫停止研作為預(yù)防時,每3周給藥一次給藥劑量從165mg/究,如聚乙CNMHG因為聚乙二醇m2開始測得的最大耐受計量是25mgm3。推薦的前藥在動物和人血漿中的穩(wěn)定性差異較大,導(dǎo)致臨床前研究數(shù)據(jù)對臨床研究的指導(dǎo)意義不大。因此,張海艷等:聚乙二醇修飾小分子藥物的研究進展139在今后的研究中要弄清理論依據(jù),以此來指導(dǎo)基礎(chǔ)cient tumor-targeted drug delivery based on EPR- effect[J]研究和臨床試驗Eur J Pharm Biopharm, 2009,71(3): 409-419這就要求研究者們在設(shè)計聚乙二醇前藥時綜合MhB, al w, Cneng, rugs for impre%om考慮各種因素,以最低的成本開發(fā)出對人類有利的659-670.藥物。在聚乙二醇前藥設(shè)計上,有以下幾個難點需[8] Pasut G. Veronese F. Polymer-drug conjugation, recent achieve要攻克。首先,要進一步了解聚乙二醇與蛋白質(zhì)細ments and general strategies[J] Prog Polym Sci, 2007, 32(8)胞的相互作用機制,進一步豐富理論知識,有助于我933-96l們更好地預(yù)測藥物在體內(nèi)發(fā)揮藥效的過程。其次,QiL,BexH. Polymer architecture and drug delivery聚乙二醇修飾的活性化合物中,有的是形成永久性[0] Pasut G, Canal F, Dalla Via L, et al. Antitumoral activity of連接,有的卻是可以裂解的連接。這就要求我們對PEG- gemcitabine prodrugs targeted by folic acid[J]. J Con偶聯(lián)物的穩(wěn)定性及在體內(nèi)的裂解方式有充分的了rolled Rel,2008,127(3):239-248解。最后,聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)藥物的各方面技術(shù) Pasut G. Greco F,MeoA.eta. Polymer-drug conjugates已經(jīng)較為成熟,但對于聚乙二醇修飾小分子藥物依for combination anticancer therapy: investigating the mecha然有很多問題有待解決,其中,分離純化手段及質(zhì)(2 Paranipe P V. Stein S.smP. Tumor-targeted and activ量標(biāo)準(zhǔn)的建立是研究重點。ptothecin delivery[J]. An雖然聚乙二醇修飾活性化合物存在一些難點需cancer Drugs.,2005,1607:763-775要突破但不得不說它有著強大的生命力。目前,聚13 Fleming A B, Haverstick K, Saltzman W m. vitro cytotoxic乙二醇修飾活性化合物已經(jīng)不限于蛋白質(zhì)藥物、小ity and in vivo distribution after direct delivery of PEG-camptothecin conjugates to the rat brain[J]. Bioconjugate Chem分子藥物,而是發(fā)展到了寡核苷酸。這是一個全新2004,15(6:1364-1375的應(yīng)用,為聚乙二醇修飾活性化合物提供了一個新4Ⅴ ernest F m, Schiavon o, Pasut G,eta,PEG- doxorubicin的方向。總體而言,聚乙二醇修飾活性化合物研究conjugates: influence of polymer structure on drug release,有著巨大的挑戰(zhàn)和廣闊的前景。xicity,biodistribution, and antitumor activity[J]. Bio-conjugate Chem, 2005, 16(4): 775-784參考文獻[15] Scott L, Yao J, Benson Ill A, et al. a phase II study of pe-ly advanced and metastatic gastric and gastro-oesophageall1 Duncan R. Polymer conjugates as anticancer nanomedicines[JIjunction adenocarcinoma[J]. Cancer Chemother PharmNat Rev Cancer, 2006, 6(9): 688-7012009,63(2)363-370I Shashwat S, Aher N, Patil R, et al. 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