中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38 (7)地西他濱的合成季競(jìng)競(jìng)，楊守寧，董冬吟，楊俐蘋*(華東師范大學(xué)化學(xué)系，上海200062)摘要: 2-脫氧-D-核糖在吡啶作用下與乙酐進(jìn)行乙?；?，再在TMSOTf作用下與5-氮雜胞嘧啶偶聯(lián)得1-(3,5-二-0-乙?；?2-脫氧-D-核糖) -5-氮雜胞嘧啶，最后經(jīng)氨氣脫保護(hù)、甲醇重結(jié)晶得抗腫瘤藥地西他濱，總收率約32%。關(guān)鍵詞:地西他濱;抗腫瘤藥;骨髓增生異常綜合征;合成中圖分類號(hào): R979.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2007)07-0468-02Synthesis of DecitabineJI Jing-jing ,YANG Shou-ning, DONG Dong-yin, YANG Li-ping*(Dept. of Chemistr, East China Normal University, Shanghai 200062)ABSTRACT: Decitabine was synthesized from 2-deoxyribose by acetylization with acetic anhydride, coupling with5-azacytosine catalyzed by TMSOTf to get 1-(3,5-di-O-acetyl-2-deoxy-D-ribofuranosyl) -5-azacytosine, followed bydeprotection and recrytallization with an overall yield of about 32%.Key Words: decitabine; anticancer drug; myelodysplastic syndrome; synthesis地西他濱(decitabine，1)， 化學(xué)名為4-氨基-氣， 水解后用甲醇重結(jié)晶得1(見圖1)，總收率為1-(2-脫氧-β-_D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-31.7%。酮，是美國(guó)SuperGen公 司開發(fā)的2'-脫氧胞苷類似實(shí)驗(yàn)部分物，2006年首次在美國(guó).上市，臨床主治骨髓增生異1,3,5-三-0-乙?；?2-脫氧-D-_核糖(2)常綜合征。本品能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5'-單磷酸脫氧胞苷2-脫氧-D-核糖(20g，149mmol)和新蒸吡啶類似物，在DNA聚合酶作用下?lián)饺隓NA中，抑制(60ml，736mmol) 加至250ml三頸瓶中，0C氮?dú)釪NA的合成及甲基化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)”，保護(hù)下慢慢滴加乙酐(49 .2ml, 520mmol)， 滴畢現(xiàn)正進(jìn)行難治性慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的臨升至室溫反應(yīng)25h。加入二氯甲烷(400ml)，冰浴:床實(shí)驗(yàn)[231下加飽和碳酸氫鈉溶液(約400m1)調(diào)至中性，靜置目前對(duì)1的合成尚無完整的路線報(bào)道，本研究分層，水相用二氯甲烷萃取(100mlx2)，合并有機(jī)參考相關(guān)文獻(xiàn)4-7)，以2-脫氧-D-核糖為原料，在吡相，依次用1mol/L 鹽酸(200mlx3)、飽和碳酸氫鈉.啶作用下與乙酐反應(yīng)得1,3,5-三-O-乙?；?2-脫溶液(200ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌，無水硫酸氧-D-核糖(2)，2與硅烷保護(hù)的5-氮雜胞嘧啶在三鈉干燥，過濾，濾液蒸干，剩余油狀物于冰箱靜置甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作用下室溫48h，加入少量異丙醚，抽濾，濾液蒸除異丙醚, .反應(yīng)得1-(3,5-二-0-乙酰基-2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜剩余油狀3(31.1g)直接用于下步反應(yīng)。胞嘧啶(3)7，該步改變了以前先氯代再上堿基的1-(3,5-=-0-乙?；?2-脫氧-D-核糖) -5-氮雜胞方法[4，縮短了反應(yīng)路線。3在甲醇中室溫通入氨嘧啶(3)5-氮雜胞嘧啶(2g，17.8mmol)、 六甲基二硅收稿日期: 2006-12-22作者簡(jiǎn)介:季競(jìng)競(jìng)(1982)， 男，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物合胺烷(HMDS) (120ml, 575. 5mmol)和催化量硫酸銨(2.7mg)加至250m1三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱E-mail: luxuan0534@ 163.com通訊聯(lián)系人:楊俐蘋(1942)，女，教授，從事藥物合成研究?；亓髦脸吻?，中國(guó)煤化工量HMDS,Tel: 021-62232487， 62232468加入1,2-二氯FHCNMHG室溫，加入中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)●469●AcQ(CH,CO)200、OAcpyridineAcO2CICH2CH,ClNHTMSTMSOTf(NH),SO,HMDSTMSOIQ-NH-NH21) NH,CH.OH2) crytallizationHO圖1 1的合 成路線TMSOTf(4.4ml, 24.2mmol)， 同溫?cái)嚢?h。慢慢2] Kantarjian HM, O'B-rien S, Cortes J, et al. Results of滴加如.上所得2(3.12g，12mmol)的1,2-二氯乙烷decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine) therapy in 130 patients(60m1)溶液，滴畢室溫反應(yīng)12h,加飽和碳酸氫鈉with chronic myelogenous leukemia[J]. Cancer, 2003,溶液調(diào)至中性，用水(100m1x3)洗滌，無水硫酸鈉98 (3): 522-528.干燥，過濾，濾液蒸干，得3(2.4g， 64.2%)， R,3] Aribi A, Borthakur G, Ravandi F, et al. Activity of decitabine,0.4(展開劑:二氯甲烷-甲醇，9: 1)，直接用于下a hypomethylating agent, in chronic myelomonocyticleukemia[J]. Cancer, 2007, 109(4):713-717.步反應(yīng)。[4] Efange SM, Alessi EM, Shih HC, et al. Synthesis and地西他濱(1)biological activities of 2-pyrimidinone nucleosides. 2.3(1g，3.2mmol) 和甲醇(30m1)加至50m1三頸5-Hal0-2-pyrimidinone 2'-deoxyribonucleosides[J]. J Med瓶中，室溫通入氨氣，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)Chem, 1985, 28(2): 904-910.液蒸干，剩余物快速柱色譜純化(洗脫劑:二氯甲5] Winkley MW, Robins RK. Direct glycosylation of烷-甲醇，9: 1)，產(chǎn)物[0.84g, a/β=22 : 78 (HPLC1,3,5-triazinones: a new approach to the synthesis of法)]用甲醇重結(jié)晶，得1(0.45g， 61.6%)。the nucleoside antibiotice 5-azacytidine (4-amino-1-β-D-'HNMR (DMSO-d,)δ: 1.85~2.05 (m, 2H), 3.2(s, .ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2-onc) and related derivatives[J].1H), 4.0(s, 1H), 4.75(bs, 1H), 4.85(bs, 1H), 5.7(s,J Org Chem, 1970, 35(2): 491-495.2H)，5.87(d, J=11.1Hz，1H), 7.51(bs, 2H), 8.35(s,6] Niedballa U, Vorbruggen H. A general synthesis of1H)。N-glycosides:synthesis of 5-azacytidines[J]. J Org Chem,1974, 39 (25): 3672-3674.參考文獻(xiàn):7] Gaubert G, Mathe C, Imbach J, et al. Unnatural enantiomers[1] 尤啟東，林國(guó)強(qiáng).手性藥物[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,of 5-azacytidine analogues:synthesis and enzymatic2004: 563-564.properties[J]. Eur J Med Chem, 2000, 35(11): 1011-1019.中國(guó)煤化工YHCNMH G