普卡必利的合成劉宇,夏超,劉媛南京工業(yè)大學(xué),江蘇省藥物研究所有限公司,南京210009摘要改進(jìn)普卡必利的合成工藝,以對乙酰胺基水楊酸甲酯為起始,經(jīng)烴化、重排、 氧化、還原、環(huán)合、氯化、水解、?；?步制得,總收率達(dá)27.6%。關(guān)鍵詞普卡必利;合 成;腸蠕動藥中圖分類號R914.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號1673- -7806(2011 )04- -306- -02普卡必利(R-93877.Resolor .Prucalopride)的化基丙基) 4哌啶胺反應(yīng)得到月標(biāo)產(chǎn)物Prucalopride。學(xué)名為4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙文獻(xiàn)仁引報道了起始原料(8)的合成(見圖1)。基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利時9orPayoloro 9yMovetis公司開發(fā)的5羥色胺受體拮抗劑,2009年.& HONH2NH10月在歐盟獲批用于治療慢性便秘。這種腸蠕動藥ts物是新--代選擇性高親和力5-HT,受體激動劑的NC第一個化合物,它通過對腸道壁的直接作用恢復(fù)受COOH3r損的腸道活動能力。普卡必利對嚴(yán)重慢性便秘患者i..BuCO2療效恒定且安全。H21合成路線.圖1起 始原料(8)的文獻(xiàn)合成路線文獻(xiàn)"報道了2條合成普卡必利的路線:(1)以本文主要參考文獻(xiàn)[1-3],對合成路線作了如下4 -氨基-5-氯-2,3-二氫-N-(4-哌啶基)-7-苯并呋喃改進(jìn)(見圖2):以對乙酰胺基水楊酸甲酯為起始原甲酰胺為起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反應(yīng)得料,經(jīng)烴化.重排、氧化、還原、環(huán)合、氯化、水解、酰到目標(biāo)產(chǎn)物Prucalopride;(2) 以4氨基-5-氯-2,3-化反應(yīng)制得普卡必利。 獲得較好的結(jié)果,反應(yīng)總收二氫苯并呋喃-7-羧酸(8)為起始原料,和1-(3-甲氧率達(dá)27.6%。COOMeOH Br~an NMP、NalO,NHCOCHyNHCOCHNHCOCH,NHCOCH3NHCOCHs1CooH HN-olDEADNCS hr_，0 etPPhsMeOHECF+TENNHCOCHj6Prucalopride圖2普卡必利的合成Foss Heraeus CHN-O-Rapid 型元素分析儀;Bruker2實(shí)驗(yàn)部分DRX- 500型核磁共振譜儀;VG ZAB-HS質(zhì)譜儀。2.1 儀器和材料2.2中國煤化工。Yanaco MP- -S3 型熔點(diǎn)儀，溫度計未經(jīng)校正;=對乙酰胺基水楊酸甲酯.TYTHCNMHG人67g(048 mol)作者簡介劉宇,男 ,助理研究員,研究方向:藥物化學(xué)碳酸鉀和58g(0.48 mol)3溴丙烯,混合物加熱回流反應(yīng)Tel 025- -58139412 E- mail niezai4@163.com收稿日期2011-05-30 修回日期 2011-06-0324小時,減壓濃縮去溶劑,加入200mL水，過濾干燥得306106g黃色固體,mp 115~1 I7C,收率88.7%。濾去不溶物，濾液用2.5 mol.L-氫氧化鈉50 mL22.2 化合物3 100g(0.4 mol)化合物2加入IL溶液洗2次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干,加入三口瓶中，然后加入200mL N-甲基吡咯烷酮.2 mol.L-'鹽酸100 mL,50mL二氯甲烷提取2次,水(NMP),加熱網(wǎng)流、反應(yīng)10h,倒人大量冰水中,過濾層冰浴冷卻下用碳酸氫鈉調(diào)pH至9~10,過濾十燥干燥得94g類白色固體,mp 185-187C. 收率94%。得24.6g白色固體,mp 90-919C, 收率6.9%(文獻(xiàn)凹2.2.3化合物+ 25g (0.1 mol)化合物3加入2L中分別為:90.79C,62%),HPLC法檢測純度大于99%。三口瓶中，然后加入600 mL水和600 mL乙醚,攪元素分析:CxH2CIN,O3,計算值(%):C 58.77, H拌下加入1 g(0.004 mol)四氧化鋨,10 min后,加入7.12,CI 9.64,N 11.42。 實(shí)測值(%):C 58.79,H 7.13,42.7 g(0.2 mol)高碘酸鈉,攪拌過夜,過濾f燥得24 gCl 9.66, N 11.40; H-NMR(DMSO-dJ)8:1.74(2H, m,類白色固體,mp 180~ 1829C,收率96%。N-BH), 1.76-1.95(4H, m, piperidin N -aH), 2.35- 2.502.2.4化合物5 50.2 g(0.2 mol)化合物4懸浮于(4H, m, piperidin N -βH), 2.61 (2H, m, N -aH), 3.10600 mL甲醇中，冷卻至20C，緩慢加人7.6 g(0.2(2H, dd, J=6.7Hz, 15.5 Hz, 3-CH2), 3.22 (3H, s, -CH),mol)硼氫化鈉,20~25C反應(yīng)2h,用6 mol.L-鹽酸3.34 (2H,t, J=4.3 Hz, N-yH), 3.56 (1H, dd, J=3.2 Hz,淬滅至無氣泡產(chǎn)生,減壓濃縮去甲醇,過濾,水洗，10.1 Hz, piperidin, N-yH), 3.95 (2H,d, J=6.7 Hz, 16.4干燥得37 g類白色固體,mp 212~214C, 收率73%。Hz, 2-CH2), 4.31 (2H, d, J=6.4 Hz, NH2), 7.48 (1H,s,22.5化合物6 45.6 g(0.18 mol)化合物5,52.5 gAR- H), 8.01(1H, s, -NH); ESI-MS m/:368[M+H]*。(0.2 mol)三苯基磷懸浮于600 mL四氫呋喃中,緩3討論慢滴加34.8 g(0.2 mol)偶氮二甲酸二乙酯,室溫反應(yīng)1h,減壓濃縮去四氫呋喃,過硅膠柱層析,石油在參考專利文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上,對普卡必利的醚/億酸乙酯(95: 5)洗脫,得白色固體35.4 g,mp合成路線進(jìn)行了改進(jìn),以對乙酰胺基水楊酸甲酯為137~138C,收率83.7%。起始原料,經(jīng)8步反應(yīng)制得普卡必利,總收率可達(dá)22.6化合物 747 g(0.2 mol)化合物6,27.4 g(0.227.6%(文獻(xiàn)1-1報道收率僅為4.7%).終產(chǎn)物純度達(dá)mol)N-氯代丁二酰業(yè)胺(NCS),DMF300 mL加人反99%以上。改進(jìn)后的工藝路線避免了超低溫、正丁基應(yīng)瓶內(nèi),加熱到70C反應(yīng)5h,減壓濃縮去溶劑,倒鋰、干冰,使反應(yīng)條件溫和試劑毒性低、操作方便。人500mL冰水中,過濾干燥得51.2g類白色固體,mp 214~216C,收率94.9%。參考文獻(xiàn).2.2.7化合 物854 g(0.2 mol)化合物7,4 mol'L-'氫氧化鈉300mL,甲醇300mL加人反應(yīng)瓶內(nèi),回流1] Van D, Georges HP, Bosmans JP, et al. Enterokineticbenzamide: US, 5854260 [P]. 1998-12-29.反應(yīng)5h,蒸去甲醇,用4N鹽酸調(diào)pH至5~6,過濾[2] Van D, Georges HP, Van DK, et al. N-(3-hydroxy- 4-干燥得38 g白色固體,mp 254~256C ,收率89%。pipenidinyD(dihydrobenzofuran, dihydro -2H -benzopyran or22.8昔 卡必利( Prucaloprnde) 21.4 g(0.1 mol)化dihydrobenzodioxin)earboxamide derivatives US, 5374637合物8懸浮于250mL二氯甲烷中,109以下分別滴[P]. 1994-12-20.加10.2 g(0.1 mol)三乙胺和10.9 g(0.1 mol)氯甲酸[3] Marburg S, Tolman RL. A short efcient synthesis of乙酯,1 h后滴加17.3 g(0.1 mo)1-(3-甲氧基丙基)4 amino 23-dihydrobenzofuran[I]. J Heterocyelic Chem,-4_哌啶胺的70mL二氯甲烷溶液,室溫攪拌4h,過1980, 17(6): 1333-5.Synthesis of PrucaloprideLIU Yu, XIA Chao, LU YuanJiangsu Province Institute Limited Corporation of Materia Medica Nanjing University of Technology, Nanjing210009，China中國煤化工ABSTRACT This study is to synthesize prucaloprideTrucalopride wassynthesized by steps of alkylation, rearrangement, oxidation, red.YHc N M H G, hdrolysis andacylation, with an overall yield of 27.6%.KEY WORDS Prucalopride; Synthesis; Enterokinesia drug307