第50卷第7期農(nóng)藥Vol. 50, No.72011年7月AGROCHEMICALSJul. 2011Pyribencarb的合成與生物活性柴寶山"，田俊峰',孫旭峰' ,張金波',李志念',劉長令'(1.沈陽化工研究院有限公司新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，沈陽10021; 2.鄭州大學(xué)化學(xué)系,鄭州450001)摘要:[目的] Pyribencarb是由 日本組合化學(xué)公司開發(fā)的一-類具 有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的QoI(quinone outsideinhibitor)殺菌劑。為研究該類殺菌化合物,探索了其合成方法并進行了生物活性測定。[方法]以鄰氯芐胺和6-甲基-2-吡啶甲醇為起始原料,共經(jīng)過7步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物pyribencarb,經(jīng)核磁驗證其結(jié)構(gòu)。[結(jié)果生物活性測定結(jié)果表明該化合物具有廣譜的殺菌活性,對灰霉病、稻瘟病具有較好的防治效果,尤其對灰霉病有特效。[結(jié)論] Pyribencarb具有優(yōu)異的殺菌活性,作為- -類具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的殺菌劑，值得進-一步研究。關(guān)鍵詞:pyribencarb;合成;殺菌活性中圖分類號:TQ460.3文獻標(biāo)志碼:A文章編號: 1006-0413(2011)07-0489-03Synthesis of Pyribencarb and lts BioactivityCHAI Bao-shan'2, TIAN Jun-feng , SUN Xu-feng' ZHANG Jin-bo', LI Zhinian', LIU Chang-lig'(1.State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide, Shenyang Research Institute of Chemical IndustryCo, Ltd, Shenyang 10021, China; 2.Department of Chemistry, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China)Abstract: [Aims] Pyribencarb is a new chemical class of QoI (quinone outside inhibitor) fungicides which was discoveredby KUMIAI chemical industry. To study this class of fungicide, the synthetic method and bio-adtivity were explored.[Methods] Pyribencarb was synthesized through seven steps from (2-chloropheny)methanamine and (6-methylpyridin-2-yl)methanol, and its structure was confirmed by 'H NMR. [Results] The test result showed that pyribencarb hasbroad spectrum fungicidal activity and good eficiency contolling gray mold, rice blas, especially against gay mold.[Conclusions] Pyribencarb provides potent fungicidal activity, it deserves further study asa kind of fungicide with novelchemical structure.Key words: pyribencartb; synthesis; fungicidal activityPyribencarb(試驗代號:KUF-1204,KIF-7767)是藥害 ,即將上市。-類具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的QoI(quinone outside inhibitor)Pyribencarb的開發(fā),是以聯(lián)苯化合物1為先導(dǎo),經(jīng)過結(jié)殺菌劑,具有廣譜殺菌活性,特別是對灰霉病(Botrytis構(gòu)修 飾,將苯環(huán)結(jié)構(gòu)替換為具有肟醚結(jié)構(gòu)的化合物2和化cinerea)和菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)有特效 ,與其合物3 ,發(fā)現(xiàn)該類化合物對多種病害具有優(yōu)異的預(yù)防活性他QoI殺菌劑無交互抗性,并且對多種作物安全,無植物和治療活性 ,見圖1。XrKn圉1 Pyribencarb的創(chuàng)制經(jīng)緯選擇以鄰氯芐胺為起始原料,經(jīng)過?；Ｗo付克300(Varian)核磁共振儀(溶劑為CDCI, TMS為內(nèi)標(biāo))。鄰氯?；擋；Ｗo?；s合等步驟合成目標(biāo)化合物芐胺 、氯甲酸甲酯和鹽酸羥胺均為工業(yè)品,其余未加注明pyribencarb(見圖2),并對pyribencarb進行了室內(nèi)生物活性均為市售化學(xué)試劑。測定。1.2 N-(2-氯芐基)乙酰胺(化合物M- -2)的合成1實驗部分將56.6 g(0.4 mol)鄰氯芐胺(M-1)慢慢滴加于裝有1.1儀器和試劑100 mI乙酸酐的后應(yīng)瓶中.30 min滴加完畢，有明顯放熱現(xiàn)天津分析儀器廠生產(chǎn)的RY-1型熔點儀,Mercury象,反應(yīng)中國煤化工水中,攪揮30 min,過YHCNMHG收稿日期:2011-02-10作者簡介:柴寶山(1982- -),男 ,遼寧盤錦人，在讀博士研究生,從事新農(nóng)藥創(chuàng)制。Tel:024- 869270.E-mail:haibaoshan@l63.omo通訊作者:劉長令(1963-)。Tl024596978Emailiuchangling@vip.163.com490農(nóng)藥AGROCHEMICALS第50卷濾得69.2 g白色固體(M-2),粗收率94.3%。H2NcrM-1M-2↓M-3一H2NCc個^M-5品N.OH>-fnstraLM-6CIpyribencarbM-7M-8圖2 Pyribencarb的合成路線1.3 N-(5-乙酰基2-氯芐基)乙酰胺(化合物M-3)合成TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。減壓脫溶,殘留物用乙酸乙酯/水萃取36.7 g(0.2 mol) N <(2-氯芐基)乙酰胺(M 2)于250 mL取 ,有機層干燥脫溶得1.03 g白色固體(化合物M-6),收率反應(yīng)瓶中,加入80 mL二氯甲烷，室溫攪拌下分批加人83.3%。80.0 g(0.6 mo)三氯化鋁,然后慢慢滴加31.4 g(0.4 mol)乙1.7 2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(化合物M- 8)的合成酰氯,1 h滴加完畢,升溫回流反應(yīng)15 h,TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。取0.26 g(2.1 mmol) 6-甲基-2-吡啶甲醇(M-7)于10 mL待反應(yīng)液降至室溫后,倒人水中,并用二氯甲烷萃取,有機二氯甲烷中,慢慢加入0.35 g(2.9 mmol)氯化亞砜,室溫反層干燥,減壓脫溶,柱層析得27.1 g白色固體,收率60.0%,熔應(yīng)過夜, TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。減壓脫溶得土灰色固體,未點91~93 C。進一步處理直接用于下步反應(yīng)。1.4 1-[3-(胺甲基)-4-氯苯基]乙酮(化合物M- 4)的合成1.8目標(biāo)化合物pyribencarb的合成取20.0 g(0.09 mol) N-(5-乙?；?2-氯芐基)乙酰胺于裝有2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(M-8)的反應(yīng)瓶中加(M-3)于250 mL反應(yīng)瓶中,加入80 mL濃鹽酸,升溫回流反入0.5 g(2 mmol) 2-氯-5-[1-(羥基亞氨基)乙基]芐基氨應(yīng)6 h, TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。減壓脫溶,得21.5 g灰褐色固體基甲酸甲酯(M-6),再加入0.9 g(6.5 mmol)碳酸鉀及8 mL(化合物M- 4),未經(jīng)處理直接用于下步反應(yīng)。DMF ,加熱80 C反應(yīng)4 h, TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。減壓脫溶,1.5 5-乙酰基-2-氯芐基氨基甲酸甲酯(化合物M-5)的柱層析得0.4 g白色固體收率55.3% ,熔點92~94 C,文合成獻93~96心4。'H NMR(300 MHz,CDCl,) 8:7.48~7.64(m,取21.5 g 1-[3-胺甲基)-4-氯苯基]乙酮(M-4)粗品3H,Ph-4,6-2H+Py-4-H).734-7.36(m,IH,Py-3-H),于250 mL反應(yīng)瓶中,依次加入100 mL二氯甲烷和20.2g 79-7-7.m,H,W,-5-5),.7.-~7.C(m, 1H,Ph-3-H),(0.2 mol)三乙胺,室溫攪拌30 min,慢慢滴加氯甲酸甲酯5.34(br, 3H,OCH,+NH),4.44(d,J=6.0 Hz,2H, PhCH),10.4 g(0.11 mo),1 h滴加完畢,繼續(xù)攪拌S h,TLC監(jiān)測反應(yīng)3.68(s,3H,OCH),2.57(s,3H,PyCH),2.30(s,3H.CH)。完畢。減壓脫溶,殘留物用乙酸乙酯/水萃取,有機層干燥2生物活性測定脫溶,柱層析得16.8 g白色固體(化合物M-5)。1.6 2-氯-5-[1-(羥基亞氨基)乙基]芐基氨基甲酸甲酯 2.1 試驗材料與方法(化合物M-6)的合成中國煤化工2 mL丙酮中,加入含取1.17 g(4.55 mmol) 5-乙酰基-2-氯芐基氨基甲酸甲0.1%|YHCN M H G藥液20 mLo經(jīng)再稀酯(M-S)于50 mL無水乙醇中,依次加入1.9 g(27.3 mmo)釋可以制得需要 量的低質(zhì)量濃度的新化合物溶液。鹽酸羥胺和2.3 g(22.8 mmol)三乙胺,升溫回流反應(yīng)5 h,噴霧處理:噴霧器類型為立體作物噴霧機,噴霧壓力第7期柴寶山,等:Pyribencarb的合成與生物活性491為1.5 kg/cm' ,噴液量約為1000 L/hm2 ,同時處理上述試驗構(gòu)中間體(M-6),以吡啶甲醇中間體(M- -7)為起始原料經(jīng)材料,然后自然風(fēng)干,24 h后接種病原菌。過氯化反應(yīng)制得吡啶氯芐中間體(M-8),兩中間體在堿作試驗材料、調(diào)查方法等參考文獻[5-8]。按0~100分級,用下通過縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物pyribencarb,通過核磁0表示無活性, 100表示全部殺死或防治效果為100%。驗證了其結(jié)構(gòu)。對目標(biāo)化合物進行了初步的生物活性測定,表明該化合物對灰霉病、稻瘟病具有優(yōu)異的防治效果，2.2試驗結(jié)果對白粉病、灰霉病、稻瘟病、霜霉病.炭疽病等進行了尤其對灰霉病有特效。室內(nèi)活性篩選(見表l),pyribencarb在較低劑量下對灰霉4結(jié)論病稻瘟病仍具有很好的抑菌效果,尤其對灰霉病有特效，Pyribencarb具有優(yōu)異的殺菌活性,其合成路線簡單，在0.1 mg/L抑制效果仍達80%。進一步的活體殺菌試驗(見操作容易 ,作為-類具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的殺菌劑，與現(xiàn)有表2)表明:pyribencarb對黃瓜灰霉病具有優(yōu)異的防治效果,殺菌劑無交互抗性,值得重視。在6.25 mg/[防效仍達100%,明顯優(yōu)于腐霉利啶菌嗯唑、啶參考文獻:酰菌胺(boscalid)等對照藥劑,遠遠優(yōu)于嘧霉胺、多菌靈等藥[1] FUKUMOTO s, TAMAI R, OZAKI M, et al. Discovery of a New劑。但對白粉病、霜霉病、炭疽病等病害無效。QoI Fungicide, Pyribencarb[C]. Abstracts of Papers, 236* ACSNational Meeting, Philadelphia, PA, United States, August 17-21,表1 Pyribencarb離體抑菌活性2008, AGRO-094.防治靶標(biāo)與防效%2] TAKAGAKI M, KATAOKA S, KIDA K, et al. Disease Contolling劑量(mgL")稻瘟病灰霉病Effcacy of a Novel Fungicide Pyribencar against Botrytis25100cinerea[J]. J Pestic Sci, 2010, 35(1): 10-14.8.3] KATAOKA s, TAKAGAKI M, KAKU K, et al. Mechanism of2.Action and Seletivity of a Novel Fungicide, Pyribencarb[]. J0.9210Pestic Sci, 2010, 35(2): 99-106.0.4] OZAKI M, FUKUMOTO s, TAMAI R, et al. Carbamate0.10Derivative and Agricultural/Horticultural Fungicide: US,0.03506812229[P]. 2004-12-02.5] ROSS R, FUJIMOTO T I, SHABER s H. Benzyloxy Substituted表2對黃瓜灰霉病的活體殺菌活性(防效/%)Aromatics and Their Use as Fungicides and Insecticides: EP,劑量/(mg:L")0811614[P]. 1997-12-10.供試藥劑4006.256] 劉長令，李正名.新型先導(dǎo)化合物4-[4-(3,4-二甲氧苯基)-2-甲pyribencarb基噻唑-5-甲?；鵠嗎啉的設(shè)計、合成與生物活性[].農(nóng)藥, 2004,腐霉利99843(4);: 157-159.啶菌嗯唑007] LIU C L, LI Z M, ZHONG B. Synthesis and Biological Activity嘧霉胺of Novel 2-Mety-trifuoromthy-thiazole-5-carboxamide啶酰菌胺Derivtivs[]. J Fluorine Chem, 2004, 125: 1287-1290.多菌靈28] LIU C L, LIL, LI Z M. Design, Synthesis, and Biological Activityof Novel 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methylthiazole-5-carboxylic3結(jié)果與討論Acid Derivatives[J]. Bioorg Med Chem, 2004, 12: 2825-2830.本文以鄰氯芐胺為起始原料經(jīng)過5步反應(yīng)制得含肟結(jié)責(zé)任編輯:趙平(上接第488頁)蜂大小螨有較好的殺蟲效果,且對蜜蜂無影響。同時,氟本文的合成路線曾有相似報道,但作者給出的胺氰菊酯對其他農(nóng)作物也有較好的殺蟲效果,具有良好實驗條件很模糊,總收率只有63%,純度也不高(含量的推廣應(yīng)用前景。85.95%)。在原有的報道基礎(chǔ)上進行了較大的改進,總收率89.2% ,純度95%左右,而且條件更為簡單和溫和,得[]楊春河. 新藥創(chuàng)制、環(huán)境保護與結(jié)構(gòu)調(diào)整[J].農(nóng)藥, 2000, 39():到了晶體形態(tài)的中間體(R)-氟胺氰菊酸,純度達到95%。[2]嚴(yán)傳鳴. 氟胺氰菊酯的合成[j].現(xiàn)代農(nóng)藥, 2003, 2(): 13-15.51-6.此外,本產(chǎn)品進行生物檢測發(fā)現(xiàn)與日本菊酯在殺螨效果[3]潘元傳 銅催化的研容:展評介[].化工之友,上藥效沒有差別,所以產(chǎn)品的品質(zhì)達到了日本進口的原中國煤化工藥水平,目前已經(jīng)處于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)階段。該藥對蜜THCNMHG