第26卷第2期哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol 26 No. 22010年4月Journal of Harbin University of Commerce( Natural Sciences Edition)海洋鏈霉菌生物活性物質(zhì)的研究郎曉萌'23,林文翰3,季宇彬2(1哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心哈爾濱150076;2.國家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心,哈爾濱150076;3.北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室,北京100083)摘要:海洋微生物的種類繁多、數(shù)量巨大、代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)奇特、復(fù)雜多樣、很多具有很好活性的特點吸引著人們的目光,由于海洋環(huán)境的特殊性和微生物在生態(tài)系統(tǒng)的功能,海洋微生物已發(fā)展出獨特的代謝方式,也提供了在陸地微生物中未遇到過的新代謝產(chǎn)物鏈霉菌是一類革蘭氏陽性細菌,具有很強的再生、防御和識別能力,海洋環(huán)境下的進化過程造就其獨特的代謝方式,其結(jié)構(gòu)類型及生物活性等方面都呈現(xiàn)出與陸生鏈霉菌多樣性按化合物結(jié)構(gòu)類型介紹了近年來在海洋中分離得到的鏈霉菌及其生物活性物質(zhì)的研究概況關(guān)鍵詞:海洋鏈霉;化學(xué)成分;生物活性物質(zhì)中圖分類號:R284文獻標(biāo)識碼:A文章編號:1672-0946(2010)02-0136-06Advance in research of bioactive substance derived from marine streptomycesLANG Xiao-meng, LIN Wen-han, JI Yu-bin(1. Research Center on Life Sciences and Enviromental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin150016, China; 2. Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs, Ministry of EducationChina; 3. State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100191, ChinaAbstract: Marine microorganisms, which are taxonomically diverse, have powerful potentialin producing novel bioactive substance Because of particularity in their living condition andthe ecological functions of microorganisms, they have evolved their own unique mode of me-tabolism. streptomyces, gram-positive bacteria, possessed a strong capacity of regenerativediscernment and defensive. Marine streptomyces possess metabolic capabilities different fromthose of terrestrial streptomyces, which are obtained during their evolution in the marine enwironment and biological activity. This paper reviews briefly the research advances achievedrecently in the studies on the secondary metabolites of marine streptomyces and their biolcal activities in terms of the structural types of the metabolitesKey words: marine streptomyces; chemical constituents; bioactive substance鏈霉菌是一類具有絲狀分枝細胞的革蘭氏陽些抗生素在醫(yī)藥農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和畜牧業(yè)生產(chǎn)方面有廣性細菌,在分類學(xué)上屬原核生物界放線菌目鏈霉菌泛的應(yīng)用除抗生素外,該屬產(chǎn)生的代謝物還包括科與其他細菌相比,鏈霉菌具有較為復(fù)雜的發(fā)育抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗蟲劑3以及胞外水解分化過程,形態(tài)分化的同時伴隨著復(fù)雜的生理變化酶,如淀粉酶、幾丁質(zhì)酶、纖維素酶、果膠酶、木聚糖和大量次級代謝產(chǎn)物的生成此外鏈霉菌能產(chǎn)生酶和蛋白酶等正因為鏈霾菌次級代謝途徑能抗生素胞外酶等多種次級代謝產(chǎn)物由鏈霉菌產(chǎn)產(chǎn)中國煤化工對鏈靠菌的大量生的抗生素占自然界已知抗生素的70%2,這篩選CNMHG開展收稿日期:200-12-20作者簡介;郎曉萌(1984-),女,碩士研究方向海洋微生物化學(xué)成分及生物活性第2期郎曉萌,等:海洋鏈霉菌生物活性物質(zhì)的研究然而,隨著對鏈霉菌的廣泛篩選,大量生物活性大量有價值的抗生素分離這些稀有菌種不僅可以減物質(zhì)被重復(fù)發(fā)現(xiàn),從鏈霉菌得到新的生物活性物質(zhì)的少對產(chǎn)生已知生物活性物質(zhì)菌株的重復(fù)分離還可以幾率逐漸下降由于新物質(zhì)具有產(chǎn)生新的生物活性物擴展鏈霉菌次生代謝產(chǎn)物的化學(xué)多樣性5質(zhì)的潛力,研究者開始使用新的方法在盡可能廣泛的本文按結(jié)構(gòu)類型對近年來國內(nèi)外學(xué)者在海洋范圍內(nèi)尋找新的物種,特別是那些用常規(guī)方法很少分中分離得到的鏈霉菌生物活性物質(zhì)的有關(guān)研究進離到的稀有菌種研究者陸續(xù)從稀有鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了展進行介紹1 R-H REMe r"=Me2 R=H R=H R=Me3 R=C R=H R=Me4 R=H R=H R=COOMe6 R=i, R?="lOH7R=“oHR2H11 R=CH2OH12 R=CH=NOH13 R=CN1生物堿細胞、胰腫瘤細胞和結(jié)腸癌細胞的C值均在pmo/L范圍內(nèi),且無特異性Usama W H, Mohamed Shaaban等從 Streptomyces sp.Mei37分離到五個異喹啉醌生物堿(1-2環(huán)肽及多肽類5),其中1,3,4,5對8種腫瘤細胞具有細胞毒作Eric D miller等從采集與關(guān)島的某鏈霉菌中分用,Bugi,TimS等從 Streptomyces sp.變種CNQ離得到三個具有細胞毒作用的環(huán)肽, piperazmycin583中分離到五個吡咯雙烷類生物堿(6-10),s-C(14-16)15). Fuchao li等從 Marine化合物6-9具有抑制HCT-16結(jié)腸癌細胞和抗 Streptomyces sp. Isolate M45中分離到4個 Chini菌活性,.Lope等從海洋放線菌 Streptomyces sp. komycins類化合物(17-20),具有抗腫瘤活性,但(BL-49-58-005)中分離得到3個新的吲哚生沒有抗病毒抗菌及植物鄱性 Renner等從海洋物堿(11-13),并對其進行了14種腫瘤細胞群細放線中國煤化工2)中分離得到胞毒性測試,結(jié)果表明:化合物(11)活性最強對 cycleCN MHGP Cyclomarins A白血病K2562細胞的G為8.46pmoL;化合(21)是活性最強的抗炎劑,在佛波醇誘導(dǎo)的小鼠物(12)含有醛肟基團,對前列腺癌細胞、內(nèi)皮腫瘤耳水腫活性實驗中,當(dāng)給藥質(zhì)量濃度為50ug/mL138哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)第26卷時顯示強的抑制作用,水腫抑制率為92%更重代謝過程中聚酮類化合物主要由聚酮合成酶及其要的是在相同水腫測試中,化合物(21)在體內(nèi)投相關(guān)的修飾酶負責(zé)合成在這些化合物的生物合成藥濃度為30mg/mL時,水腫會減少45%,表明cy途徑中,除了核心的聚酮合成酶外還有各自不同的clomarins A有藥用前景后修飾參與,因而最終表現(xiàn)出化合物結(jié)構(gòu)的多樣3聚酮類性,這些化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性為其生物活性的多樣化提供了重要前提,包括了抗細菌、抗真菌、抗病毒、聚酮類化合物是聚酮合成酶參與生物合成的抗腫瘤、抗結(jié)核免疫抑制等獨特的功能化合物的總稱,結(jié)構(gòu)上具有特異性在鏈霉菌新陳OH人14 RI=OH R2=CH15R1=HR2=C18R1=a,R2=R3=OH16 R-OH R2=CH2 CH319 quinone form of (32)20R1=R2=R3=H人。一中國煤化工CNMHG第2期郎曉萌等:海洋鏈霉菌生物活性物質(zhì)的研究H 0 HOHOHHco3.1大環(huán)內(nèi)酯類gorajana等如從深海沉積物 Streptomyces sp.分離Huang等從 Streptomyces sp.FR-008分離到兩個蒽醌類化合物(31-32),具有抗菌活性及到一種七烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(24). Hertweck細胞毒活性等從海洋放線菌 Streptomyces maritimus中分離3.3其他得到化合物(25)和(26),化合物(36)有抑菌活性Seizo sato等從深海沉積物 StreptomycesFenical等從珊瑚 Pacifigorgia sp.體表分離的鏈8p.NPS-643中分離到6個聚酮類化合物(33霉菌(PG-19)中分離得到2個八元環(huán)內(nèi)酯octa-38),該系列化合物結(jié)構(gòu)新穎,且對胰腺癌細胞HTractins A(27)和B(28). Octalactins A在體外對29有中等細胞毒活性B162F10黑色素瘤細胞及人體結(jié)腸癌HCT136細胞有顯著細胞春性(IC分別為72×103m,4萜類0.5mg/L),而 Octalactins B無細胞毒性,這說明環(huán)海洋萜類化合物主要來源于海洋藻類、海綿和氧結(jié)構(gòu)是八元環(huán)內(nèi)酯發(fā)揮抗腫瘤作用的必須活性珊瑚動物.從海洋放線菌中分離得到的萜類化合物基團較少 Cheng等2從海洋放線菌 Streptomyces sp.3.2蒽環(huán)類(CNH-370)中分離得到 Luisols A,B(39~40)ajendra P等2從 marine Streptomyces即p. i. Luisols B是天然產(chǎn)物中僅有的一個含環(huán)氧萘酚solate B6921.分離得到兩個蒽環(huán)類抗生素 himal[2,3C]呋喃環(huán)的化合物mycin A( 29)Fu himalomycin B(30). Adinarayana中國煤化工CNMHG140·哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)第26卷33R1=CH3,R2=CH3RiCH34 R1=Ch,oh, R2=CH3,R4=CH3Ra=CH37R1=CH3,R2=CH3=CH,OHO CHa5黃酮類中分離到4個黃酮類化合物(41-44),其中Compound(41)和(42)可有作為神經(jīng)保護劑T Taechowisan等21從 Streptomyces sp.T052R43: R=H R=H41: R=H R,=OH44: R-oH R,=G/c42: R-oh R=H中國煤化工CNMHG第2期郎曉萌等:海洋鏈寰菌生物活性物質(zhì)的研究141Natural Products, 2003, 66(6):863-864.6結(jié)語[15] MILLER E D, KAUFFMAN C A, JENSEN P R, et al. Piperaz綜上所述,海洋鏈寡菌的生活環(huán)境十分特殊,Bacterium of the Genus Streptomyces[J]. Joumal of Organi如:高鹽度、高壓、低養(yǎng)分、低溫及與不同生物之間Chemistry,2007,72(2):323-330.的關(guān)系等,在這些所調(diào)生命的極限環(huán)境中海洋(16] FUCHAO L, MASKEY R P,smgQ,aa. Chinikomycins鏈霉菌已發(fā)展出獨特的代謝方式2,這不僅確保and B: Isolation, Structure Elucidation and Biological Activity of其在極端環(huán)境中生存,也提供了產(chǎn)生新穎抗生素的Novel Antibiotics from a Marine Streptomyces sp. Isolate MI045[J]. Joumal of Natural Products, 2005, 68: 349-353藥用價值的活性化合物,為藥物研究提供了重要的(&3tb先導(dǎo)化合物,有力地推動了海洋天然產(chǎn)物化學(xué)的發(fā)a Marine Bacterium( Streptomyces sp. )[J].J.Am. Chem.展.Soe,199,121(49):11273-11276.[18]黃曦鄧子新.多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一鏈冪菌FR-008參考文獻代謝產(chǎn)物的研究[].中國抗生素雜志,199,24(5):329[1]劉志恒現(xiàn)代微生物學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2002[2]劉志恒姜成林放線菌現(xiàn)代生物學(xué)與生物技術(shù)M]北京:[19] HERTWECK C, MOORE B S. A Plant- like Biosynthesis of科學(xué)出版社,2004[3]bentleySD,ChatErKF,CerdEnoT,eal.complete[打]. Tetrahedron,2000,56(46):9115-9120.[20] TAPIOLAS D M, ROAMN M, FENCIAL W. d al. Octalactinsgenome sequence of the model actinomycete Stretomyces colicorA3(2)[J]. Nature,2002,417:141-147a and B: Cytotoxic eight member ring lactons from a marine bac-[4] THOMPSON C J, FINK D, NGUYEN L D. Principles of micro-terium,Streptomyces sp [J].JAm. Chem. Soc, 1991, 113bial alchemy: insights from the Streptomy cescoelicolor genome [21] MASKEY R P, HELMKE E, LAATSCH H. 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