2011年39卷第14期廣州化工872-噻吩乙醇的合成及工藝改進(jìn)鄭志滿,何雪濤2(1中國海洋大學(xué),山東青島266100;2山東新華制藥股份有限公司,山東淄博255005)摘要:以噻吩為起始物料,氫溴酸經(jīng)氧化劑氧化、溴化、格式反應(yīng)制得格式試劑,格式試劑與環(huán)氧乙烷反應(yīng),水解得到2-噻吩乙醇,總收率可達(dá)72%以上。與溴素溴化相比該改進(jìn)更適合工業(yè)化生產(chǎn),環(huán)境更友好。關(guān)鍵詞:噻吩;氫溴酸;2-噻吩乙醇;溴化;格式反應(yīng);工藝改進(jìn) Synthesis and Technology Improvement of 2-thiophenene Ethanol ZHENG Zhi -man', HE Xue-tao2 (1 The Ocean University of China, Shandong Qingdao 266100; 2 Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd., Shangdong Zibo 255005, China) Abstract: The method for synthesis of 2- thiophene ethanol was got that using thiophene as starting material, hydro- bromic acid oxidized by oxidants, bromination, reacted with magnesium to obtain grignard reagents, then reacted with eth- ylene oxide, and hydrolyzed to obtain 2-thiophene ethanol. The total yield can be more than 72%. Comparing with di- rect bromination with bromine, the method was more suitable for commercial production and environmentally friendly. Key words: thiophene; hydrobromide; 2-thiophen ethanol; bromination; grignard process; process improvement2-噻吩乙醇(噻吩-2-乙醇)可用于多種藥物的合成,它1.2鈉試劑工藝是制備[3,2-c]噻吩并吡啶類化合物的關(guān)鍵中間體,也是多種該工藝以噻吩為起始物料,在電子轉(zhuǎn)移試劑條件下,用金屬與血小板及血栓有關(guān)的心臟血管病及消炎鎮(zhèn)痛的新藥的前提藥鈉對噻吩2位金屬化反應(yīng),而后與環(huán)氧乙烷反應(yīng),最后水解得目物。隨著其下游產(chǎn)品的不斷開發(fā),2-噻乙醇的前景將更加標(biāo)產(chǎn)物反應(yīng)方程式如下:廣闊。隨著社會的不斷發(fā)展,人們環(huán)保意識的不斷加強(qiáng),開發(fā)環(huán)境更加友好,更適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝迫在眉睫。 Na -THE12-噻吩乙醇合成工藝甲基苯乙烯關(guān)于2-噻吩乙醇的合成工藝研究報道較多,目前報道的工 CON. H10,藝主要有丁基鋰工藝、鈉試劑工藝、酯還原工藝和格式試劑工 OH藝。目前國內(nèi)主要采用格式試劑工藝法。1.1丁基鋰工藝1.3酯還原工藝該工藝以噻吩為起始物料,用丁基鋰對噻吩經(jīng)2位定位金該工藝以2-噻吩乙酸酯為起始物料,用季銨鹽做相轉(zhuǎn)移催屬化取代,而后與環(huán)氧乙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)得2-噻吩乙醇化鋰,化劑,用硼氫化鈉還原得目標(biāo)產(chǎn)物34。反應(yīng)方程式如下:最后水解得目標(biāo)產(chǎn)物21。反應(yīng)方程式如下:OR季銨鹽H C.H,Li: -CH,:-CH,CH,1.4格式試劑工藝 OLi H,H該工藝以噻吩為起始物料,經(jīng)溴素溴化,在四氫呋喃(THF)與金屬鎂(Mg)反應(yīng)生成格式試劑,格式試劑與環(huán)氧乙烷作用、水解得目標(biāo)產(chǎn)物5-61。反應(yīng)方程式如下:作血(10)直程師兒物正發(fā)和應(yīng)用ml88廣州化工2011年39卷第14期3562.18cm(H);2878.31cm2931cm;(c-H)1372.98cm(OH);1045.16cm-(C-0)(如圖1)。元素分析,%(括號內(nèi)為理論值):C56.12(56.21),H6.27(6.29)S24.92(25.03)。相對密度d2=1.153g/cm3。 +Mg THF COMgB: B,99887元6從上述各工藝條件來看,丁基鋰工藝、鈉試劑工藝和格氏試5劑工藝均需要在無水條件反應(yīng),其中運(yùn)用丁基鋰工藝時,丁基鋰的價格昂貴,反應(yīng)條件苛刻,制備困難,合成產(chǎn)率為79%左右。4035鈉試劑工藝中,噻吩金屬鈉化前,需將金屬鈉分割成碎片,然后30在甲苯中做成金屬鈉分散試劑,而后與噻反應(yīng),該反應(yīng)較為繁20瑣,不易操作,難于工業(yè)化生產(chǎn)。酯還原工藝中,制備噻吩乙酸10酯的過程需經(jīng)噻吩乙?；?、 Willgerodt重排、水解、酯化等操作,步驟多,各部收率低,原子利用率低,環(huán)境污染嚴(yán)重加之硼氫化鈉350030002500200015001000500 Wavenumbers/em還原劑價格昂貴不適于工業(yè)化生產(chǎn)。在格氏試劑工藝的基礎(chǔ)上,為解決溴素易揮發(fā)、對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重的特點,我們采用了用圖12-乙醇紅外圖譜氧化劑氧化氫溴酸與噻吩同步溴化的合成工藝。2實驗部分3結(jié)果與討論2.1主要儀器與試劑噻吩環(huán)電子云密度較高,易進(jìn)行親電取代反應(yīng),如溴化反應(yīng)。目前2-溴噻吩的傳統(tǒng)制備方法主要是在二氯甲烷、氯仿、 Nicolet7osx立葉紅外光譜儀,Kr壓片美國PE-200四氯化碳和乙腈等有機(jī)溶劑中,溴素直接溴化,但該法副反應(yīng)元素分析儀。高效液相色譜儀;安捷倫HP1100系列。多,溶劑和未反應(yīng)的噻吩難于回收;另外溴素易揮發(fā),對操作環(huán)噻吩、氫溴酸、氧化劑催化劑、亞硫酸鈉、金屬鎂屑環(huán)氧乙境危害較大,給操作工人身體健康造成不利影響;溴素滲透力極烷、純堿。所有原料均為工業(yè)級。強(qiáng),對設(shè)備腐蝕相當(dāng)嚴(yán)重,導(dǎo)致檢修費用大量增加。近年來也報2.2試驗步驟道了一些高選擇性溴化試劑如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、溴代(1)溴化反應(yīng):將四口瓶架與冰浴槽中,裝上冷凝管、攪拌鉻酸苯并咪唑鹽(BBC)一三溴苯乙酮過溴化苯基三甲胺鹽棒及溫度計將一定量的氫溴酸(194g)噻吩(200g催化劑等7-8,這些溴化試劑價格相對比較昂貴,成本比較高不適于商(1.5g)投入到四口瓶,并排空。打開夾層將溫水并開動攪拌,業(yè)化大生產(chǎn)。為解決噻吩溴化過程中的不利影響。本實驗室創(chuàng)當(dāng)反應(yīng)釜溫度降至0℃時,開始滴加氧化劑,釜內(nèi)溫度控制在造性提出了以氫溴酸為起始物料在催化劑作用下經(jīng)氧化劑氧化0-5℃,緩慢均勻滴加氧化劑,控制滴加速度10~15m/,直(技術(shù)保密隱去具體催化劑和氧化劑)再溴化的合成策略。通過至完畢。滴畢,關(guān)閉冰鹽水,自然升溫,控制溫度0~15℃,保溫改進(jìn)革除了傳統(tǒng)的使用有機(jī)溶劑的方法,噻吩即作反應(yīng)底物又作反應(yīng)3h,取樣測粗品含量,當(dāng)噻吩含量≤30%時即為反應(yīng)終點,溶劑,反應(yīng)在相界面進(jìn)行,反應(yīng)條件溫和,2-位選擇性高。2-溴把有機(jī)相分入計量器,水洗三次,用5%的亞硫酸鈉水溶液洗滌噻吩收率可達(dá)82.54%(文獻(xiàn)過溴吡啶氫酸鹽溴化產(chǎn)率98%)一次,再用4%的硫酸水溶液水洗直至水層pH7時,洗滌結(jié)束3.1反應(yīng)溫度的影響同時取樣測上層水層的酸度。將有機(jī)層轉(zhuǎn)人蒸餾罐,升溫,調(diào)真據(jù)文獻(xiàn)報道隨著溴化溫度的升高,2,5-二溴噻吩含量將空至0.040~0.055MPa,全回流1h,氣溫穩(wěn)定后調(diào)回流比:6隨著溫度的升高含量逐漸升高,而2-溴噻吩的含量逐漸降低?；厥锗绶?當(dāng)頂溫升至(60±10)℃時,回收噻吩結(jié)束逐漸提高因此選擇噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9的條件,對噻吩進(jìn)行真空度至-0.095MPa,回流比1:8,當(dāng)氣溫上升至(80±10)℃溴化。溫度對溴化收率的影響見表1時,取樣測含量,當(dāng)溴噻吩含量大于98%后收集成品,當(dāng)釜溫上升至135℃時,蒸餾結(jié)束,得成品319.91g,收率82.54%,含量表1溫度對2-溴噻吩收率的影響99.53%。IR:3016,1509,1405,1209,984,678cm-。元素分溫度/℃-10-50510析,%(括號內(nèi)為理論值):C29.22(29.45),H1.83(1.86),2-溴噻吩收率/%83.7583.2882.5481.7881.06S19.52(19.67),Br(49.02)。相對密度d2=1.684(2)格氏反應(yīng):將配量的四氫呋喃(880mL)投入2000mL從表1可看出,隨著溫度的降低2-溴噻吩收率逐漸升高,格氏反應(yīng)罐,投入鎂屑24.5g,溴噻吩5.5g,開攪拌讓其自然引原因是隨著溫度的降低,噻吩2位溴化的選擇性增加,多溴化物發(fā),至釜溫明顯快速上升并有回流液滴下后,開始滴加剩余的的量減少。盡管溫度低有利于2-溴噻吩收率的提高,在實際生154g溴噻吩,控制溫度30~40℃,滴畢,保溫攪拌反應(yīng)2h,得格氏試劑。開冰鹽水將格氏試劑冷卻到7~9℃,通配量環(huán)氧乙產(chǎn)中考慮易于操作的特點,所以最合適的反應(yīng)溫度0~5℃。烷,通畢,自然升溫3小時,再控制溫度(50±5)℃,保溫6h,而3.2物質(zhì)的量對溴化物的影響后冷卻15℃左右。滴加配量水,水解,萃取分層,有機(jī)層經(jīng)蒸在0~5℃條件下,固定氫溴酸和噻吩的物料配比,改變氧餾精餾得成品11218g含量987收率gi(下轉(zhuǎn)第151頁)2011年39卷第14期廣州化工151·提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]趙國平論實踐教學(xué)與理論教學(xué)的關(guān)系[]中國成人教育,20103結(jié)論國平(11):127-128“實踐是檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”,基礎(chǔ)理論知識源于實踐,創(chuàng)[2]李長庚,孫克輝,盛利元高校理工類專業(yè)生產(chǎn)實習(xí)模式改革的探索與實踐[]電氣電子教學(xué)學(xué)報,2003,6(3):12-14新能力的培養(yǎng)在實踐中體現(xiàn),個體的素質(zhì)的提高更是需要實踐[3]李靜,郁漢琪,殷生構(gòu)建高校實踐教學(xué)質(zhì)量監(jiān)控體系的初步探的磨練。加強(qiáng)實踐教學(xué),要徹底根除“重理論,輕實踐”的錯誤思討[中國電力教育,2010(28):130-131想,要“以需求為依據(jù),以就業(yè)為導(dǎo)向”構(gòu)建新型的實踐教學(xué)模[4]楊瑞軍.實踐教學(xué)評價體系的研究[]機(jī)械管理開發(fā),2010,25式。(4):158-161.(上接第88頁化劑的量達(dá)到控制溴源的目的,考察同一氧化劑不原料配比量,產(chǎn)品收率開始下降。對產(chǎn)品收率的影響見表2。4結(jié)論表2原料配比對2-溴噻吩收率的影響氧化劑/mol氫溴酸噻吩2-溴噻吩收率/%(1)氧化法制備2-溴噻吩乙醇的較佳條件是:溫度控制在0~5℃,噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9(mol),反應(yīng)時間0.8178.324h。0.982.5(2)通過該技術(shù)改進(jìn)略去傳統(tǒng)的溴化時使用有機(jī)溶劑的弊1.080.18端。(3)使用氧化溴化法制備2-溴噻吩策略,極大改善了操作1.11178.79環(huán)境,延長了設(shè)備的使用壽命,降低了設(shè)備檢修費用。溴化收率1.276.24能達(dá)到82.54%從表2可看出,氧化劑物質(zhì)量低于0.8時,2-溴噻吩的收率參考文獻(xiàn)較低氧化劑配比不足時溴反應(yīng)比較充分但噻吩損失的量比較[1]楊海玉,白金,李長波,等2-噻吩乙醇的合成技術(shù)及其在藥物中大;當(dāng)氧化劑超過1.1倍時,2-溴噻吩的收率也出現(xiàn)偏低的現(xiàn)象,的應(yīng)用].化學(xué)與黏合,2007,29(6):435-438.氧化劑過量時,增加了副產(chǎn)物的量,降低了2-溴噻吩的收率。[2】 Auterive. Process for the Preparation of thieno pyridine deriva3.3溴化反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響 tives:us,4127580[p].1978-11-28在溫度控制在0~5℃,噻氫溴酸:氧化劑=1:1:0.93]yamakatomio,05,::03amkTomi,Mk《NdimaHiwBICem.S.ullhesoc(mol),反應(yīng)時間對2-溴噻吩收率的影響見表3。],1991,64(9):2730-2734 [4] Berk Scott C, Kreutzer Kristina A, et al. J Am Chem. Soc. Japan,表3溴化時間比對2-溴噻吩收率的影響1991,1(3):5093-50955]申東升經(jīng)格氏反應(yīng)合成噻乙醇的研究[J]精細(xì)石油化工2001實驗序號溴化時間/h收率/%(3):30-31.74.26123424686]季永新噻吩乙醇的合成研究[J]化學(xué)時刊,2000(9):46化82.537]黃林平,陳立功有機(jī)中間體2-溴噻的合成研究[]吉林化工學(xué)院學(xué)報,2007,24(1):21-2583.288]林原斌,梁春根.2-溴噻的簡便合成[J]湘潭大學(xué)自然科學(xué)學(xué)81.23報,1998(3):92-9 [9] Lin Yuanbin, Liang Chungen Convenient Synthetic Procedures For 2-由表3可看出,溴化反應(yīng)時間為4~6h時,2-溴噻吩收率 Bromothiophen[ J]. Natural Science Joumal of Xiangtan University,1998,9:91-93較高;反應(yīng)時間短時,反應(yīng)不完全;時間過長時,增加副產(chǎn)物的