中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(12).●1201●6化學(xué)藥物與合成技術(shù)利希普坦的合成張大帥'，穆帥”，劉穎’，劉登科’，王平保3*(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070: 2. 天津大學(xué)化工學(xué)院，天津30002;3.天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300193)摘要: 2-氯-4- 硝基苯甲酸經(jīng)酯化、水合肼還原所得4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯，與5- 氟-2-甲基苯甲酰氯經(jīng)?；⑺饧磅Ｂ然磻?yīng)制得2-氣-4-[(S5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯，再與10,11.1二氫-SH-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮草反應(yīng)制得選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑利希普坦，總收率約57% (以2-氣4-硝基苯甲酸計(jì))。關(guān)鍵詞:利希普坦:選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑:合成中圖分類號: R979.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 12-1201-04Synthesis of LixivaptanZHANG Dashuai', MU Shuai', LIU Ying', LIU Dengke, WANG Pingbao*(1. Graduate School, Tianjin Medical University Tianjin 300070; 2. School of Chemical Engineering Technology, Tianjin Universit, Tianjin300072; 3. Tlanjin Key Lab. of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193)ABSTRACT: Lixivaptan, a selective arginine vasopressin V2 receptor antagonist, was synthesized from 2-chloro-4-nitrobenzoic acid by esterification, reduction with hydrazine hydrate, acylation with 5-fluoro-2-methylbenzoyl chloride,hydrolysis and acyl chlorination to give 2-chloro-4-[ (5-fluor0-2- methylbenzoyl) amino] benzoyl chloride, which wassubjected to reaction with 10,11 -dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepine with an overall yield of about 57%(based on 2-chloro-4-nitrobenzoic acid) .Key Word: lixivaptan; selective arginine vasopressin V2 receptor antagonist; synthesis利希普坦(lixivaptan,1)，化學(xué)名為N-[3-氯-肝硬化并發(fā)低鈉血癥和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征4-(10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮(SIADH) 患者時(shí)，在提高自由水清除率的同時(shí)并不草-10-基羰基)苯基]-5~氟-2-甲基苯甲酰胺，是影響腎鈉的排出，也不會(huì)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，具美國惠氏公司研發(fā)的非肽類口服選擇性精氨酸加壓有較高的安全性和耐受性[14。素V2受體拮抗劑，選擇性高于托伐普坦(tolvaptan) ，1主要有以下兩條合成路線(5]:①用10,11-二現(xiàn)在美國處于注冊階段。臨床研究表明，與傳統(tǒng)利氫 -5H-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮草(2) 依次與.尿劑相比,本品在用于治療充血性心力衰竭(CHF)、2-氯-4-硝基苯甲酰氯反應(yīng)、還原，再和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)反應(yīng)制得1;②用2-氯-4-氨基收稿日期: 2013-07-09基金項(xiàng)目:國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2013ZX09102-苯甲酸甲酯(5)和7反應(yīng)，經(jīng)水解、酰氯化反應(yīng)制014, 2011Z2X09401-009)得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲作者簡介:張大帥(1984-),男，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物合酰氯(10)，再與2反應(yīng)制得1。由于2價(jià)格昂貴,成。Tel: 013820773381本研究參考后法，以2-氯-4-硝基苯甲酸(3)為原E-mail: dashuaizhang@163.com通信聯(lián)系人:王平保(1961-)， 男，研究員，碩士生導(dǎo)師，從事新料制得1，并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。制備2-氯-4-硝基藥研究工作。苯甲酸甲酯(4)時(shí)。田3與甲醇和氯化亞砜反應(yīng)制Tel: 023006864中國煤化工E-mail: wangpb@ijipr.com備，收率FYHCNMHG三氯化亞錫或鐵粉.●1202.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)還原的后處理較繁瑣，收率低，并產(chǎn)生大量廢水;操作繁瑣， 并用到大量乙酸乙酯。本研究改為在反Pd-CH2還原反應(yīng)時(shí)間長(8 h),容易產(chǎn)生脫氯副反應(yīng)結(jié)束后加10%鹽酸調(diào)至pH 6即可析出9，收率應(yīng)。本研究用水合肼還原4，反應(yīng)時(shí)間短(2h),副由80.1% [6] 提高到91.8%，純度98.2%。9經(jīng)酰氯反應(yīng)少，后處理簡便，收率96.7%。5與7經(jīng)酰基化反應(yīng)得10后，以二氯甲烷為溶劑、三乙胺為縛化反應(yīng)所得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨酸劑，-5C分批加入2中反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)甲醇重結(jié)晶基]苯甲酸甲酯(8)經(jīng)氫氧化鈉水解得2-氯-4-即可制得1, 收率72.7%，純度99.9%。改進(jìn)后的[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸(9),文獻(xiàn)(6]工藝操作簡便，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，總收后處理用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮得9,率為56.8% (以3計(jì))。1的合成路線見圖1。0。CICH SOCl2CH3TEA.HNONaOHCOOHCOOCH3Cl SoCl2l N2H;H2OCHzOHFeClz8O2NO2NH234C0OHCOCIClSOCh_HN、 20HN~z0TEAHN-_CH90圖11的合成路線實(shí)驗(yàn)部分5.18(s, 2H, CH), 4.33(d, J=4.8 Hz, 2H, CH2)。10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮2-氯4-硝基苯甲酸甲酯(4)草(2)在裝有溫度計(jì)、攪拌器、冷凝器的干燥三頸以2-吡咯甲醛、鄰硝基溴芐為原料，按文獻(xiàn)[61瓶中依次加入3(40.3g, 0.20 mol)和無水甲醇操作，經(jīng)N-烷基化、氫化還原反應(yīng)制得白色晶體(250ml)，20~30C攪拌下緩慢滴加氯化亞砜2，收率60.5%，mp 144.3~ 145.7 C (文獻(xiàn)6):(35.7g，0.3 mol)，滴畢加熱回流反應(yīng)2h。冷卻至145~ 148 C)。純度98.7% [HPLC歸- -化法:色5~ 10 C靜置1 h,析出白色固體。過濾，濾餅依譜柱ODSC1g柱;流動(dòng)相甲醇-水(2 : 1);檢測次用水(90 mlx2)和甲醇(50 ml)洗滌，室溫干燥，波長254nm;柱溫25C;流速1m/min]。'HNMR得白色固體4(40.8g，94.6%)， mp 74~ 76 C(400 MHz, DMSO-d})8: 6.94 ~ 6.87(m, 2H, ArH)，( 文獻(xiàn)[7]: 74.5~ 76.3 C)。純度98.8% (HPLC .6.73 (dd, J=2.6、2.2 Hz, 1H, Pyrrole), 6.38 ~ 6.46(m,條件同 2)。'H NMR (400 MHz, CDCl)8: 8.32(d, J=2H, ArH), 6.07(t, J=4.8 Hz, 1H, NH), 5.86(q, J='中國煤化工Hz, IH, ArtH)，1.6 Hz, 1H, Pryrrole), 5.82(t, J=3.2 Hz, 1H, Pyrole),7.97(d, JF=8.4fYHCNM Hd' 0CH)..中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)●1203●2-氯4-氨基苯甲酸甲酯(5)8(41.9g, 0.13 mol)、乙醇(150 m)和10%氫氧化在裝有溫度計(jì)、冷凝器、攪拌器的三頸瓶中依鈉溶液(150 ml)，攪拌下加熱回流反應(yīng)2h。冷卻次加入4(32.3g, 0.15 mol)、無水乙醇(200ml)、至0°C， 加10%鹽酸(約140ml)調(diào)至pH6，析活性炭(3.2g)和六水合三氯化鐵(4.0g),攪拌出白色固體。過濾，濾餅用水(60 mlx3)洗滌，室下升溫至65 C，緩慢滴加80%水合肼(18.0 ml,溫減壓干燥24h,得白色粉末狀固體9(36.7 g,0.3 mol)。滴畢加熱回流反應(yīng)1.5 h。趁熱抽濾, .91.8%)，mp>230 C。純度98.2% (HPLC 條件濾液減壓濃縮，過濾，得無色晶體5(26.9 g,同2)。'H NMR (400 MHz, DMSO-d;)δ: 11.13(br s,96.7%)，mp 103.2~ 105.1 C (文獻(xiàn)[8]: 100 ~1H, COOH), 10.72(s, 1H, NH), 8.00(d,J=2.0 Hz, 1H,102 C)。純度99.1% (HPLC條件同2)。H NMRArH), 7.86(d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.70(dd, J=2.0、(400 MHz, CDCl;)δ: 7.76(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH),8.4 Hz, 1H, ArH), 7.39 ~ 7.23 (m, 3H, ArH), 2.34(s,6.68(d,J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.51(dd,J=2.4、8.4 Hz,3H, ArCH,)。1H, ArH), 4.10(s, 2H, NH), 3.85(s, 3H, OCH,)。2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)酰氯(10)在裝有冷凝器的單口瓶中依次加入5-氟-2-甲在裝有冷凝器和攪拌器的單口瓶中依次加入基苯甲酸(6, 27.7g, 0.18 mol)、氯化亞砜(64.0 g,9(30.8 g, 0.10 mol)、氯化亞砜(100 m1)和DMF0.54 mol)和DMF(3滴),攪拌下加熱回流反應(yīng)2h,(2滴)，攪拌下加熱回流反應(yīng)2.5 h,減壓蒸除剩余減壓蒸除剩余氯化亞砜，得淺綠色液體7(32.5 g),氯化亞砜，再加入甲苯(60 ml)，攪拌10 min,減直接用于下步反應(yīng)。壓蒸除溶劑，得白色固體10(32.1 g, 98.5%)，直接用于下步反應(yīng)。酸甲酯(8)利希普坦(1)在裝有溫度計(jì)和攪拌器的三頸瓶中依次加入在裝有溫度計(jì)和攪拌器的三口瓶中依次加入5(27.8g, 0.15 mol)、二氯甲烷(250 ml)和三乙胺2(16.6g，0.09 mol)、二氯甲烷(300 m)和三乙胺(41.7 ml, 0.3 mol), 0~5 C攪拌下緩慢滴入如上(25 ml, 0.18 mol),室溫?cái)嚢柚寥埽鋮s至-5 C,所得7(30.1g, 0.16 mol)的二氯甲烷(50 ml)溶液。分批加入如上所得10(29.9 g, 0.09 mol)的二氯甲滴畢繼續(xù)反應(yīng)2 h。反應(yīng)液依次用水(100 ml)和飽烷(60 mol)懸濁液。加畢室溫反應(yīng)3h,加入水.和碳酸氫鈉溶液(100 mlx2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉(300 ml)，攪拌10 min后靜置分層，分取有機(jī)相,干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余淺棕色油狀用飽和碳酸氫鈉溶液(300 mlx2)洗滌，經(jīng)無水硫物8粗品用乙醇(50 m1)打漿，抽濾，濾餅用乙醇酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余淺棕色(40mlx2)洗滌，干燥后得白色粉末狀固體8油狀物用甲醇(120 ml)加熱溶解后冷卻析晶，過濾，(45.6g，94.4%)，mp 121.7~ 124.2 C.純度干燥得白色晶體1(31.7 g, 72.7%)，mp 170.6 ~98.5%(HPLC條件同2)。'HNMR(400MHz,172.1 C (文獻(xiàn)[0)]: 191~ 195 C)。純度99.9%DMSO-d)8: 10.78(s, 1H, NH), 8.02(s, 1H, ArH)，(HPLC 條件同化合物2)。ESI-HRMS (m/z): 4747.85(d, J= -8.8 Hz, 1H, ArH), 7.73(d, J=8.4 Hz, 1H,[M+H]*; H NMR (400 MHz, DMSO-d})8: 10.49 (s,ArH), 7.37 ~ 7.20(m, 3H, ArH), 3.82 (s, 3H, 0CH),1H, NH), 7.84(s, 1H, ArH), 7.40(d, J=6.8 Hz, 2H, .2.32 (s, 3H, ArCH3)。ArH), 7.33(d, J=8.4 Hz, 3H, ArH), 7.23(t,J=8.4 Hz,1H, ArH), 7.13(t, J=5.6 Hz, 2H, ArH), 7.05(d, J=酸(9)6.8 Hz, 1H, Pyrrole), 6.82(s, 1H, ArH), 5.99(s, lH,在裝有溫度計(jì)和冷凝器的三頸瓶中依次加入Pyrrole)，中國煤化工(br s, 4H, CH2),YHCNMHG.●1204.中因醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)2.30(s, 3H, ArCH); IR(KBr)v(cm~): 3 261,3 101,2012, 82(11): 15-1222.2918, 1 640, 1 607, 1583,1 513, 1 493, 1 334, 1314,[4] 楊傳偉,穆帥,劉顆,等.托伐普坦的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2011, 42(2): 90-92.1 268, 1 165, 1 073。[5] Albright JD, Reich MF, Delos SE, et al. 5-Fluoro-2- methryl-N-[4-(5H-pytrolo[2,1-c]-[1,4] benzodiazepin- 10(11H) -參考文獻(xiàn):ylcarbonyl)-3-chorophenyl]benzamide(VPA-985): an orally[1] Ghali JK, Zmily HD, Farah J0, et al. Lixivaptan, a non-active arginine vasopressin antagonist with selectivity for V2peptide vasopressin V2 receptor antagonist for the potentialreceptrs [J]J Med Chem, 1998, 41 (14): 2442-2444.oral treatment of hyponatremia [J]. IDrugs, 2010, 13(11):[6] Albright JD, Reich MF, Sum FW, e1 al. Tricyclic diazepine782-792.vasopressin antagonists and oxytocin antagonists: US,[2] Ghali JK, Orlandi C, Abraham WT. The efficacy and safety5516774 [P]. 1996-05-14.of lixivaptan in outpatients with hbeart failure and volume[7] Renga JM, Wang PC. The methylation of carboxylic acidsoverload: results of a multicentre, randomized, double-blind,using methyl, trichloroacetates [J]. Symth Commun, 1984,placebo controlled, parallel-group study [J]. Eur J Heart14(1): 77-82.Fail, 2012, 14(6): 642-651.[8] Frantz MC, Rodrigo J, Boudier L, e1 al. Subtlety of the[3] Abraham WT, Decaux G, Josiassen RC, et al. Oral lixivaptanstructure- afnity and structure - -ficacy relationships aroundeffectively increases serum sodium concentrations ina nonpeptide oxytocin receptor agonist [J]. J Med Chem,outpatients with euvolemic hyponatremia [J]. Kidney Int,2010, 53 (4): 1546-1562.消息安捷倫科技與云泰集團(tuán)簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議2013年12月5日下午，安捷倫科技公司與云泰集團(tuán)的戰(zhàn)略合作新聞發(fā)布會(huì)在上海錦江飯店內(nèi)進(jìn)行，.安捷倫全球高級副總裁、生命科學(xué)與診斷事業(yè)部總裁Lars Holmkvist先生、云泰集團(tuán)CEO熊慧女士，雙方高層及媒體和用戶代表共同出席了此次新聞發(fā)布會(huì)。會(huì)上，雙方聯(lián)合宣布結(jié)為戰(zhàn)略合作伙伴，借助雙方優(yōu)勢，共同致力于血液病和癌癥疾病的分子診療產(chǎn)品的開發(fā)，為推動(dòng)國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。之后，安捷倫副總裁Lars先生與云泰集團(tuán)總裁郁涵先生共同簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議。簽約儀式結(jié)束后的媒體采訪環(huán)節(jié)，在有媒體問到Lars先生為什么在眾多優(yōu)秀的中國生物醫(yī)藥公司中選擇了云泰集團(tuán)時(shí)，他表示:安捷倫非常重視合作伙伴的選擇。指出安捷倫選擇合作伙伴的標(biāo)準(zhǔn)是:注重有-批優(yōu)秀員工的團(tuán)隊(duì),公司管理層有西方學(xué)習(xí)或管理經(jīng)驗(yàn),并且強(qiáng)調(diào)安捷倫最看重的是要有不斷創(chuàng)新的能力，云泰就是這樣一家公司。而當(dāng)被記者問到云泰公司將會(huì)與安捷倫開展何種形式的合作時(shí)，熊慧女土回答到:安捷倫的產(chǎn)品線很長，技術(shù)領(lǐng)先，對于云泰的集團(tuán)的長遠(yuǎn)發(fā)展會(huì)有很多幫助。目前考慮的是逐步開展，互利雙贏，一步一步開展合作，希望可以站在巨人的肩膀上走得更快。此次安捷倫公司攜手云泰集團(tuán)，為進(jìn)一步可持續(xù)發(fā)展其在中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)造條件;而云泰集團(tuán)通過與安捷倫科技(美國)公司的合作則是走出國門，進(jìn)軍國際市場的第-步。 今后，安捷倫與云泰集團(tuán)將開展緊密的技術(shù)合作，著手血液病的分子診療產(chǎn)品的開發(fā)。雙方希望以此次合作為契機(jī)，推動(dòng)在臨床代謝組學(xué)、臨床蛋白質(zhì)學(xué)和臨床基因組學(xué)等領(lǐng)域的全面合作，為中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際化發(fā)展，為中國人民的健康擔(dān)當(dāng)企業(yè)的一份社會(huì)責(zé)任。中國煤化工YHCNM HG.