第5期高分子通報55知識介紹單一分布聚乙二醇的合成及其應(yīng)用馮柏成1,趙金鎧2,管憲文3(1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院,青島266042;2.青島迪愛生精細(xì)化學(xué)有限公司,青島266101;3.青島潤興光電材料有限公司,青島266024)摘要:聚乙二醇(PEG)經(jīng)過對端基官能團化接枝到藥物等生物活性分子上后,可提高藥物等的水溶性、抗免疫原性、生物相容性和穩(wěn)定性并降低毒性。工業(yè)級聚乙二醇由于雜質(zhì)含量高尤其是其中二醇的含量過高、分子量分布過寬,不能直接用于藥物等的改性。除利用聚合方法制備窄分布高純度的聚乙二醇外,采用有機合成方法合成單一聚乙二醇鏈?zhǔn)怯行У氖侄?。對“單一鏈長( discrete length)”或者“單一分布( mono-disperse)”的聚乙二醇高分子聚合物的近年來主要合成方法的進(jìn)展進(jìn)行了綜述并簡介了其主要應(yīng)用關(guān)鍵詞:關(guān)鍵詞:聚乙二醇;單一分布;官能團化引言聚乙二醇( polyethylene glycol,PEG)價格低廉、用途廣泛,屬于一般的化學(xué)品,而官能團化的聚乙二醇如氨基聚乙二醇可以對生物活性分子改性,是實現(xiàn)藥物傳輸及其控釋等的重要中間體口-4?？茖W(xué)研究發(fā)現(xiàn),聚乙二醇經(jīng)過官能團化接枝到藥物等生物活性分子上后,可提高藥物等的水溶性、生物相容性和穩(wěn)定性并降低毒性。由于聚乙二醇類化合物優(yōu)異的生物相容性,已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于藥物和食品等與人體有關(guān)的產(chǎn)品中。但是工業(yè)級聚乙二醇由于雜質(zhì)含量高、分子量分布過寬,尤其是聚乙二醇單甲醚中的二醇含量過高,不能直接用于藥物等的改性,因此合成單一分布聚乙二醇一直是該領(lǐng)域的研究熱點。經(jīng)過二十多年的努力,已有多家公司開發(fā)生產(chǎn)了藥品級的窄分布聚乙二醇并對其進(jìn)行了官能團化,如日本油脂化學(xué)、美國道化學(xué)公司等。目前,已有幾支聚乙二醇化的藥物上市,如第一代產(chǎn)品 Dagen°、 Oncaspar;第二代產(chǎn)品 PEG-Intron、 Pegvisomant、 Somavert·、 pegfilgrastim以及Neulasta·。在歐洲主要有羅氏公司的 Pegasys,即 peginterferon alfa-2a于2002年被FDA批準(zhǔn)用于慢性C型肝炎的治療。然而,盡管許多合成的聚乙二醇產(chǎn)品的分子量分布已經(jīng)相當(dāng)窄,最小已可以達(dá)到多分散系數(shù)(M/M)為1.05以下,但仍舊是不同分子量聚乙二醇的混合物,尤其是其中含有的雜質(zhì),往往導(dǎo)致對生物活性分子修飾過程的重復(fù)性難以保證。在藥物等生物活性分子的研究應(yīng)用中,避免引人混合物是普遍采用的策略高純度是最終產(chǎn)物追求的主要目標(biāo)之一,所以人們從很早就希望制備單一鏈長/分子量( discrete-length)的聚乙二醇或者單一分布( mono-disperse)的聚乙二醇純化合物以應(yīng)用于藥物等領(lǐng)域。所謂單一分子量聚乙二醇理論上應(yīng)為特定鏈長的純化合物,最近常被特稱為dPEG或者“準(zhǔn)確PEG”( exact PEG)。1單一分布聚乙二醇的合成單一分布聚乙二醇可以經(jīng)由多種化學(xué)方法合成,而其中效率最高的無疑還是采用聚合手段。當(dāng)然,這種方法生成的產(chǎn)物必然是大分子混合物,只是產(chǎn)物的分yHs中國煤化工到非常窄的水作者簡介:馮柏成,男,44歲,博士,副教授,任教于青島科技大學(xué),主要CNMH通訊聯(lián)系人,E-mail:fbc515@163.com·56高分子通報2010年5月平。例如,以2-芐氧基乙醇為引發(fā)劑、氫化鉀為堿,通過環(huán)氧乙烷陰離子聚合反應(yīng),制備了分子量為1000、2000和4500的大分子,產(chǎn)物的多分散指數(shù)(M/Mn)僅為1.04,即產(chǎn)物分布相當(dāng)窄。但是,該方法的合成條件苛刻,對試劑和溶劑的純度要求極高,大規(guī)模生產(chǎn)不易實現(xiàn)。尤其是,該方法不可能制備出單一分子量的聚乙二醇大分子,即我們通常要求的純化合物。因此,采用有機合成手段制備大分子即化學(xué)接枝法制備單一分子量聚乙二醇成為常用的有效的手段。1.1早期工作在各種醚的合成方法中, Williamson醚合成法是最常用,最有效的方法,也是制備單一分子量的聚乙二醇的經(jīng)典手段。但是許多早期的合成工作沒有提供足夠的產(chǎn)物的鑒定分析證據(jù),推測得到的產(chǎn)物往往是低聚物或者雜質(zhì)含量極高。例如,早在1939年,按照下述路線合成了聚合度n=6的聚乙二醇[6,72HOCH2CH2OH+2CICH2 CH2OCH2CH, CI CH3ONaH(OCH2 CH2)BOH(式1)>3d產(chǎn)物截取200℃/300pa餾分,可得較純的六聚體,收率僅為45%。該法的主要副產(chǎn)物是單取代的聚乙二醇產(chǎn)物,也就是說,上述反應(yīng)很難進(jìn)行完全。H(OCH2 CH2)OH+ Cl(CH2CH2OCH2 CH2)Ch- H(OCH2 CH2)4Cl(式2)按照同樣的方法,利用鉀鹽中間體H(OCH2CH2)OK合成了更高級的聚乙二醇包括H(OCH2CH2)18OH和H(OCH2CH2)42OH,但是為了得到純凈的產(chǎn)物必須進(jìn)行復(fù)雜的后處理。諸如對粗產(chǎn)物進(jìn)行數(shù)日的萃取后還要反復(fù)的重結(jié)晶。即使如此,所得的產(chǎn)物可能仍舊不純。類似地,其他作者以低聚的二溴聚乙二醇(如Br(CH2CH2OCH2CH2)5Br)作為主要中間體,合成了所需的單一分布聚乙二醇如H(OCH2CH2)OH,H(OCH2CH2)OH0,1,H(OCH2CH2)15OH01。因此,這種方法的主要問題就是由于涉及的有關(guān)反應(yīng)的選擇性低,產(chǎn)物純度往往不高。首先,從第一步的基于統(tǒng)計方法的路線里,兩個雙官能團化合物反應(yīng)很難得到預(yù)期的聚乙二醇的純單一鈉鹽與鹵代中間體反應(yīng),生成的二鈉鹽參與反應(yīng)會生成更多復(fù)雜的副產(chǎn)物;第二,生成的聚乙二醇的純單一鈉鹽與二鹵代化合物的反應(yīng)難以完全反應(yīng),如報道的主要副產(chǎn)物是由于只有一個聚乙二醇的鈉鹽參與反應(yīng)生成的含鹵素的低聚物;第三,從文獻(xiàn)中可以得出結(jié)論,醇鈉(一ONa)中間體和鹵素(-X)或?qū)妆交酋? tosyl即Ts),甲基磺酰( mesyl即Ms)等衍生物之間的區(qū)別不夠大,所以,許多副反應(yīng)存在于反應(yīng)體系中導(dǎo)致副產(chǎn)物不時出現(xiàn)些近年來發(fā)表的文章仍舊把齊聚物稱為單一分布聚乙二醇,例如聚合度為30或45的乙二醇齊聚物10)。通過 Ts-PEG-Ts和 PEG-Na反應(yīng)制備了單一分布的聚合度為35的乙二醇齊聚物;由 Ts-PEGSTs和PEG5-Na反應(yīng)得到了H(OCH2CH2),OH,其中x=10、15、20、25和35; Ts-PEG3-Ts和PEG3-Na反應(yīng)得到30%的壬乙二醇和6%的戊乙二醇1等。嚴(yán)格的講,這些早期的結(jié)果都沒有生成單一分布的聚乙二醇化合物,仍舊是多種聚乙二醇分子的混合物,只有通過提純才能得到較純的產(chǎn)物1.2引入有羥基保護基團的聚乙二醇中間體合成單一分布聚乙二醇很顯然,上述沒有選擇性的方法必然會生成大量的副產(chǎn)物。要得到有選擇性的路線,就必須引入基團保護的中間體。如下所述,通過引入不同的羥基保護基團,得到了令人信服的結(jié)果1.21通過三苯甲基聚乙二醇〔 PEG-trityl和 PEG-Ts中間體合成單一分布聚乙二醇1該法起始的Ts(OCH2CH2)OTs和H(OCH2CH2)OTr要分別制備,所以整個路線較長。加上該過程涉及有可能導(dǎo)致聚乙二醇降解的不利的反應(yīng)條件如高溫等,該路線并不是很方便。而且,產(chǎn)品的提純也不會很容易,由于原料及反應(yīng)不完全產(chǎn)生的副產(chǎn)物性質(zhì)相近,很難從產(chǎn)物里除去。Ts(OCH2CH2)OTS 2H(OCH2 CH2)OTr- Tr(OCH2 CH2)abOTressureH(OCH2CH2)a+OH中國煤化工(式3)1.2.2通過芐基聚乙二醇〔 PEG-Bn中間體合成單一分布CNMHG例如,芐基聚乙二醇與對甲苯磺酰衍生物在四氫呋喃中反應(yīng),制備了目標(biāo)產(chǎn)物,收率為73%161第5期高分子通報572 Bn(OCH2CH2)3OH Ts(OCH2CH2)3OTs-Na, THF73%Bn(OCH2 CH2)gOB(式4)PEG-Bn與其鹵代衍生物 Bn-PEG-CI也可制備目標(biāo)產(chǎn)物[1,Na, THFBn(OCH2CH2)sOH Bn(OCH2CH2)4CI(式5)所引入的保護羥基的芐基基團可用加氫方法下脫去,在1.36MPa下加氫收率為88%16,在9.87MPa60℃下加氫1.5h,收率為96%1n。以 PEG-Bn和PEGM作為中間體制備了含有乙二醇片段的單一分布高分子混合物路線如下所示0)H(OCH2CH2)gOHH(OCH2CH2)nOHMsO(CH2)qCH2COOR,Bn(oCH2 CHa)no70%44%R,=Et, q=2Pd-cBn(OCH2CH2)nO(CH2)q COORCH3(oCH2CH2)moNaTEA. 83%m=2,57%NaoHNHS.EDCCHa(OCH2CH2)(m+n O(CH2CH2 COOR,4562%CHa(OCH2CH2)(m+n O(CH2)CH2 Co0(式7)Me-PEG-NHS式中NHS為N羥基琥珀酰胺(N- Hydroxysuccinimide)的縮寫,EDC為1-乙基3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(1- Ethyl3-(3 dimethylaminopropyl)- carbodiimide)的縮寫,是氨基酸合成中常用的縮合試劑。所合成的 Me-PEG-NHS是非常有用的對生物活性分子修飾的試劑。該方法涉及的反應(yīng)溫和許多,但仍需用到較為昂貴的PdC試劑,且所得產(chǎn)物仍不是純品,只是基本單一分布的聚乙二醇混合物而已。13雙官能團保護法由于單一基團保護存在的諸多缺點,人們還在不斷尋求更有效的合成方法。迤今為止,最好的結(jié)果是 Loiseau、King和Hll等報道的雙官能團保護法1,見式8。非對稱化H(ocH2cH2)moH—-PG(ocH2cH2)m對甲基苯磺酸酯化H( OCH2CH2)nOHTsCL, Ag2O, KITS(OCH2CH2)nOH鏈增長Ts(OcH2 CH2)OPG2PG1(OCH2CH2)mnOPC2)pOPGPG,(OCH2CH2)m+nOHp=9,12longer PEG chains式8)長鏈的單一分布聚PEGn,即H(OCH2CH2)OH或者R(OCH2CH2)OH(其中n≥12,R為烷基或者芳環(huán)取代基)的合成還很少,該類物質(zhì)的合成仍舊是合成領(lǐng)域很有挑戰(zhàn)性的課題。在他們之前只有幾個相對容易合成的對稱PEGn,也就是H(OCH2CH2)OH中國煤化工為PEG被合成出來。這些產(chǎn)物的純化過程很少被報道,產(chǎn)物的分析鑒定數(shù)合成X(OCH2CH2)nY類型非對稱PEGn鏈的方法,其中XAYHCNMH干發(fā)了一個可以或者另一個保護基團,n為3,6,9,12,15,18和24。58高分子通報2010年5月盡管該策略解決了聚乙二醇合成化學(xué)里的許多問題,但是作者僅實現(xiàn)了數(shù)克級的反應(yīng),還無法利用該方法實現(xiàn)大量的制備。主要的原因是反應(yīng)的步驟過長而且涉及的許多試劑如PdC、Ag2O等價格昂貴,使它很難應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中。1.4綜合法Davis, Crapps等通過多種方法結(jié)合來制備聚乙二醇衍生物,所以此處稱作綜合法。由于該類物質(zhì)的巨大經(jīng)濟價值該方法已申請了國際專利20。他們采用的聚乙二醇的合成方法可以概括為以下三種:(1)收斂法R2-dPEGy-OR 2+2 R,-dPEGX-OHR1-dPEG 2+yO(式9)式中R1是羥基保護基團(PG)或者官能團(FG),R2是離去基團(LG),x或y=1-100該方法是利用單一保護的小分子聚乙二醇,與雙官能團化的聚乙二醇反應(yīng)來實現(xiàn)聚乙二醇鏈的增長。在催化劑的存在下,通過向反應(yīng)混合物中加入離子化的試劑等方法制備單一分布的dPEG化合物該專利認(rèn)為,2、4、6-三甲基芐(TMB)是最合適的羥基保護基團,對甲基苯磺酸酯(T)是最適宜的離去基團(2)逐步增長法R,-dPEGX-OH R3 dPEGy-OR2R1dPEGxy-OR3(式10)式中R3是保護基團或者官能團,R1和R2同上。這種方法是利用單一保護的小分子聚乙二醇,與雙官能團化的聚乙二醇或者同時官能團化和單一基團保護的聚乙二醇中間體反應(yīng)來實現(xiàn)聚乙二醇鏈的增長。反應(yīng)產(chǎn)物可以是帶兩個同樣保護基團的長鏈聚乙二醇,也可以是帶兩個不同保護基團的長鏈聚乙二醇,后者不僅可以繼續(xù)進(jìn)行鏈的增長,也用來合成更加復(fù)雜的聚乙二醇衍生物(3)分支法R3×1OHp+pR4 dPEGy-OR2→R3X4 o-dPEGyR)p或R3X識R少+PR4 dPEGy-OH→R3x40 dPEGyRa)p(式11)式中X是有機部分如帶有一個或多個取代基的烷基,芳香或者芳烷基有可能包含羥基官能團。p從2到大約4,R4是不同于R3的保護基團或者官能團。很明顯,分支法涵蓋了前兩個方法,具有更大的靈活性。這樣一來,單一基團保護或者官能團化的聚乙二醇中間體,都可以與其它單或雙官能團化的聚乙二醇反應(yīng)實現(xiàn)鏈的增長,根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)常常可以設(shè)計出非常便捷的合成路線?？傮w上看,該專利的主要特點是強調(diào)了一個特殊保護基團2,4,6-三甲基芐(2,4,6trimethylbenzyl,TMB)的作用,并使用了多種堿性試劑,尤其是效果較好的叔丁基醇鉀來促進(jìn)醚合成過程。可惜的是,在實例部分該專利并沒有給出有說服力的數(shù)據(jù)來印證他們的觀點。此外,他們強調(diào)的利用相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6來和NaH一起促進(jìn)醚合成等已有類似報道,如15冠-5和NaH早已被一起用來促進(jìn)醚形成1,因此并不新穎。該法的主要缺點是,仍需利用昂貴的PdC來脫除保護基團,在某些情況下還要通過高壓加氫來脫保護,條件相當(dāng)苛刻。此外,使用一些特殊羥基保護基團必然會使成本增高?？傊?從文獻(xiàn)結(jié)果看, Loiseau等提出的雙官能團保護法是目前為止最有效的合成單一聚乙二醇的方法。但是,在單一分布聚乙二醇的合成中,擴展的同系物鏈大多數(shù)通過商品化的短聚乙二醇鏈獲得這些低分子量聚乙二醇化合物或者是單一保護/單一官能團化的,或者是已經(jīng)雙官能團化/雙基團保護的聚乙二醇衍生物。顯然,這種方法受原料來源的限制很大,尤其是為提高不對稱聚乙二醇化合物的收率,單保護的聚乙二醇衍生物往往通過反應(yīng)試劑大大過量的方法越一船徂鳳柵。許多合成方法都涉及到大量的提純分離工作,制備大量的產(chǎn)物尤其是工業(yè)中國煤化工還需要尋求更好的制備方法來滿足不斷增長的需求。CNMHG第5期高分子通報2單一分布聚乙二醇的應(yīng)用除了已知的聚乙二醇化合物的一般應(yīng)用如作為藥物輔料和紙張、橡膠等的添加劑外,聚乙二醇及其衍生物已被用來改善生物醫(yī)用材料表面的血液相容性(2).此外,聚乙二醇衍生物的一個主要用途是對生物活性分子進(jìn)行化學(xué)修飾即生物素化( biotinylation),姜忠義等2已經(jīng)對其合成和應(yīng)用等進(jìn)行了綜述,原則上文中所述的各種行生化方法基本上都適用于本文介紹的單一分布聚乙二醇,在前面的合成過程中也已經(jīng)涉及到一些衍生化過程,本文就不再一一贅述。實際上單一分布聚乙二醇化合物可以看作是般聚乙二醇類高分子的部分升級換代產(chǎn)品,由于目前的合成技術(shù)有限以及對純度和單一分布的高要求等導(dǎo)致的價格升高等因素,它的一個主要用途是經(jīng)過官能團化后對生物活性分子進(jìn)行生物素化,即通過官能團化使聚乙二醇與生物活性分子接合,如歐洲已經(jīng)有利用該類物質(zhì)與血色素結(jié)合制備血漿代用品的大項目2。采用聚乙二醇化( PEGylation)手段修飾生物分子制備代用血漿已發(fā)展成為一個重要的研究方向,其中美國的生物技術(shù)公司 Sangart開發(fā)的有特異氧氣傳輸功能的產(chǎn)品已經(jīng)完成了二期臨床試驗和三期臨床注冊。由于血漿的用量比普通藥物大得多,同樣含量的雜質(zhì)會對人體產(chǎn)生更大的毒副作用,所以對用于接枝的聚乙二醇類分子的純度要求的要更為嚴(yán)格,人們也更加期待著單一分布聚乙二醇衍生物尤其是高分子量的物質(zhì)的出現(xiàn)實際上,用于生物分子化學(xué)修飾的分子量較小的單一分布聚乙二醇衍生物已有商品出售,如美國Quanta biodesign公司等出售如下面這些含有N羥基琥珀酰胺(NHS)片段的物質(zhì),價格大多非常昂貴:NHS-dPEGIz biotin:NHSSSdPEG biotin它們都可以與生物活性分子中的氨基反應(yīng),來提高分子的水溶性、非抗原性和非免疫性。如前面的專利所介紹的,其中NHS片段可以通過NHS試劑與 PEG-COOH反應(yīng)制得。其中,長鏈的 NHS-dPEG12biotin(PEG12代表12個PEG重復(fù)單元)的制備必然涉及到聚乙二醇鏈的增長過程,所以其價格幾乎是低分子量 NHS-dPEG4 biotin(4個PEG重復(fù)單元)的一倍。由于合成上的困難,人們期待已久的更長鏈的單一分布聚乙二醇衍生物尚未有商品出售。當(dāng)然,用于生物分子修飾方面的聚乙烯醇化合物實例還很多。此外,許多其它單一或者雙官能團化的聚乙二醇還可以作為化學(xué)修飾或者化學(xué)交聯(lián)的試劑,如 PEG-NH2, PEG-COOH和 PEG-SH等都是有價值的中間體,其中以分子兩端分別帶不同官能團的聚乙二醇化合物在合成上利用價值更高,如NH2PEG-COOH等。但是這類物質(zhì)的合成也相對復(fù)雜,價格更加昂貴。3前景展望受單一分布聚乙二醇合成手段的限制,目前的商品化的這類單一分布聚乙二醇化合物分子量都不高,包含12個以上重復(fù)單元的物質(zhì)還很少見。所以,還需要中國煤化工成手段,開發(fā)出長鏈段、高分子量的純聚乙二醇化合物并合成更為復(fù)雜的結(jié)為主的聚乙二醇高分子用于生物活性分子的改性,達(dá)到降低開發(fā)成本、減YHCNMH,訕著更多的性價比合理的真正單一分布聚乙二醇化合物的開發(fā)面市,它的廣泛應(yīng)用也將成為必然。高分子通報010年5月參考文獻(xiàn)[1] Pasut G, Guiotto A and Veronese F M. Expert Opin Ther Patents, 2004, 14(5):1-36.[2] Roberts M J, Bentley M D, Harris J M. Adv Drug Del Rev, 2002, 54: 459-476.1~545[4] Harris J M, Martin N E, Modi M, Clin Pharmacokinet, 2001, 40(7).539-551[5] Reed NN, Janda K D. J Org Chem, 2000, 65:5843-5845.[6] Fordyce R, Lovell E L, Hibbert H. J Am Chem Soc, 1939, 61, 1905-1910.[7] Gallaugher A F, Hibbert H. J Am Chem Soc, 1936, 58(5):813-816.[8] Elworthy P H, Macfarlane C B. J Chem Soc, 1963, 907-914.[9] Bradshaw J S, Reeder R A, M D Thompson, et al. J Org Chem, 1976, 41(1):134-136[10] Yeates S G, et al. Makromolekul Chem, 1984, 185(8):1559-1563[11] Teo HH, Marshall A, Booth C. Makromolekul Chem, 1982, 183, 2265-2272.[12] Teo HH, Mobbs R H, Booth C. Eur Polym J, 1982, 18(6):541-544[13] Marshall A, Mobbs R H, Booth C. Eur Polym J, 1980, 16(9):881-885[14] Keegstra E M D, Zwikker J W, Roest M R, Jenneskens L W. J Org Chem, 1992, 57, 6678-6680[15] Chen Y Baker G L. J Org Chem, 1999, 64:6870-6873.[16] Andrus M B, Turner T M, Updegraff E P, et al. Tetrahedr Lett, 2001, 42(23): 3819-3822[17] Coudert G, Passi M, Guillaumet G, Selve C. Synth Commun, 1986, 16(1): 19-26.[18] Ekwuribe NN, Price C H, Ansari A M, et al. USP, 20030144468,01.07.2003.[19] Loiseau F A, Hii King Kuok(Mini)and Hil A M, et al. J Org Chem, 2004, 69(3): 639-64[20] Davis P D, Crapps EC. WO, 2004073620[21] Aspinall H C, Greeves N, Mclver E G. Tetrahedron, 2003, 59: 10453--10463.[22]胡小洋,陳紅,張燕霞等高分子材料科學(xué)與工程,2007,23(6),127~131[23]姜忠義,許松偉高蓉.高分子通報,2002,34~40.[24]EuropeanProjectGenomicsandBloodSubstitutesfor2lstCenturyEurope.http://www.eurobloodsubstitutes,com2007-01-09.ynthesis of Mono-disperse Polyethylene Glycol and its ApplicationFENG Bai-cheng, ZHAO Jin-kai, GUAN Xian-wen'(1. Qing Dao University of Science Technology, Qingdao 266042, china2. Qingdao diC Finechemicals Co., Ltd, Qingdao 266101, China:3. Qingdao Running Photoelectric Material Co, Ltd, Qingdao 266024, China)Abstract: Polyethylene glycol PEG )can be conjugated to bioactive molecules afterbiocompatibility and stability, reduce the toxicity. However, industrial grade PEG can nor be usedfunctionalization of the end groups, and then improve their water solubility, anti-immunogenicityconjugation to medicines etc. due to high content of impurities, in particular high content of diol andwide polydispersity. Synthesis of single PEG chains was an effective approach to get suitable PEGmolecules for conjugation besides preparation of Peg polymers with narrow molecular weightdistribution via polymerization. The major methods for synthesis of discrete length or mono-dispersePEG polymers were reviewed and their application was briefly introduced.Key words, Polyethylene glycol; Mono-disperse; Functionalization中國煤化工CNMHG