第35卷第5期武漢理工大學學報(交通科學與工程版)Vol 35 No 52011年10月Journal of Wuhan University of Technologyoct.2011(Transportation Science engineering)馬來?；嘶垡叶己铣晒に嚨膬?yōu)化王晨1)王平2)江雨薇1)王鵬1)樓一層1(武漢理工大學化學工程學院)武漢430070)(湖北中醫(yī)藥大學?)武漢430065)摘要:以PEG4000為起始原料,通過對甲苯磺酸酯法生成 AT-PEG4000,然后與馬來酸酐反應,經(jīng)過縮合反應合成PEG4000MAL.旨在采用正交實驗設計考察相關因素對其最終產(chǎn)物PEG4000MAL收率的影響,結果表明對其收率影響最大的因素為 AT-PEG4000的氨基與馬來酸酐摩爾比,最佳工藝條件是 AT-PEG4000的氨基與馬來酸酐摩爾比為1:4,反應溫度為100℃,反應時間為h經(jīng)驗證實驗知此路線全程收率為872%.用紅外光譜對產(chǎn)物結構進行了表征,證實最終合成產(chǎn)物即為PEG4000MAL關鍵詞:聚乙二醇;馬來酸酐;馬來?；嘶垡叶?正交設計中圖法分類號:O621.3DOL:10.3963/j.issn.1006-2823.2011.05.052聚乙二醇(PEG)是一種聚氧乙烯類高分子化的應用.合成路線見圖1合物,在PEG的應用中,其端基不僅僅局限于羥基,其他反應性更強的功能化基團如:氨基羧基、1實驗醛基、馬來酰亞胺基亦可以被引入到PEG鏈的兩端12].這些功能化基團的引入擴大了聚乙二醇的1.1試劑和儀器應用范圍.馬來?；嘶垡叶? PEG-MAL)1.1.1主要試劑聚乙二醇400(PEG400即是將馬來酰亞胺基引入到PEG鏈的兩端,而馬國藥集團化學試劑有限公司),二氯甲烷來酰亞胺和巰基的偶合是蛋白質(zhì)和多肽偶聯(lián)中的(CH2C,天津市天力化學試劑有限公司),對甲個非常有用的反應, PEG- MAI則可被用作聚苯磺酰氯(TsCl,天津市光復精細化工研究所),合物試劑來選擇性誘捕含巰基的多肽3.近年來三乙胺(上海精化科技研究所),鄰苯二甲酰亞胺研究發(fā)現(xiàn) PEG-MAL在蛋白質(zhì)及多肽與脂質(zhì)體鉀鹽(國藥集團化學試劑有限公司),N,N二甲基的連接技術中起關鍵作用,這對脂質(zhì)體的靶向甲酰胺(DMF國藥集團化學試劑有限公司),水性研究以及擴大多肽類化合物在醫(yī)藥、生物技術合肼(天津市天力化學試劑有限公司),馬來酸酐等領域的應用有重要意義,因此 PEG-MAL的合(湖南湘中化學試劑采供站),乙酸酐(天津市天力成工藝具有研究價值.本文通過分子設計,以聚乙化學試劑有限公司),乙酸鈉(天津市天力化學試二醇4000(EG4000為起始原料,首先采用對甲劑有限公司);所用試劑均為分析純.苯磺酸酯法50進行活化,并經(jīng)過肼解制得雙端氨1.1.2主要儀器FTIR7600傅里葉紅外光譜基聚乙二醇( AT-PEG4000);然后以ATPEG4000和馬來酸酐為原料合成馬來酰化端基儀(美國尼高力公司),RE52A旋轉蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠),DZX-3型真空干燥箱(上海福聚乙二醇(PEG4000MAL),擬得到一種產(chǎn)率高馬實驗設備有限公司),DF-101S集熱式恒溫加熱產(chǎn)品純度高,并且成本較低的PEG4000MAL合成方法,擴大該化合物在醫(yī)藥、生物以及化工領域磁力攪拌器(鄭州長城科工貿(mào)有限公司),WRS數(shù)收稿日期:2011-06-15中國煤化工王晨(1987-);女碩士,主要研究領域為化學CNMHG科技部科技重大專項項目(批準號:20092X09103347)湖北省研究與開發(fā)計劃項目(批準號:2010BCB04)資助1096·武漢理工大學學報(交通科學與工程版)2011年第35卷scI CH, Cl2HOt CHi of CHCH.OHTso+ cHiCH°i CH-CHIOT(cHCH方NNNKDMF120℃N2CLN-CHCH0+cHCH of-CH.CH-NDmHOrefluxH,NCH CH;o f chchgo f ChCH nH23maleicanhydrideNaAc. Ac,oHOAcPeg bis-maleamic acidPEG4000-MAL圖1馬來酰化端基聚乙二醇(PEG4000MAL)的合成路線字熔點儀(美國尼高力公司)48.6~55.2℃.1.2正交實驗設計1.33 AT-PEG4000(3)的合成在10g化合為了優(yōu)化PEG4000MAL的最佳反應條件,物2中加入3.2mL水合肼,加人120mL無水乙采用正交實驗設計對反應條件進行優(yōu)選.根據(jù)反醇中,在氮氣保護下加熱回流12h,蒸出乙醇,剩余應的性質(zhì)和條件,考察了合成反應最后一步中部分滴入過量乙醚中得白色沉淀將白色沉淀溶入AT-PEG4000的氨基與馬來酸酐摩爾比(A)、反10mLCH2Cl2中,抽濾出不溶物,將濾液滴入乙醚應溫度(B)、反應時間(C)3個影響PEG4000-中,真空烘干得白色沉淀,重結晶精制得白色固體MAL收率的主要因素,每個因素各取3個水平,7.01g收率74.84%熔點40.8~46.6℃.見表1.1.34PEG4000MAL的合成稱取一定比例表1正交實驗設計因素水平表的化合物3及馬來酸酐,將其一同溶于冰醋酸中,因素常溫反應12h.反應液用乙醚沉淀后得白色沉水平AB/℃C/h淀,真空干燥后溶于乙酸酐中,再加人乙酸鈉,在1:3234適當溫度下沸水浴加熱一定時間.反應液用CH2Cl2清洗三次,收集有機相,大量乙醚沉淀將1:5100得到的產(chǎn)物溶于NaCl溶液中,并用NaOH調(diào)pH1.3合成方法10值至6.0.使用CH2Cl2清洗三次,收集有機相,再1.3.1對甲苯磺?；垡叶?000(1)的合成使用一20℃冷藏的乙醚沉淀,抽濾并真空干燥,取PEG400040g溶于200mLCH2Cl2中,在得白色固體冰鹽浴條件下1h之內(nèi)向CH2Cl2中緩慢滴加溶應24h.用1molL的稀HCl萃取反應液,向有2結果與討論機相中加入過量的Na2CO3,充分攪拌,過濾,濃縮濾液,在濃縮后的濾液中滴入過量的乙醚抽濾2.1合成反應條件的優(yōu)化得白色沉淀,重結晶精制后得白色固體39.13g,將表1按L934正交表的實驗序號順序,根收率90.83%熔點52.3~56.7℃C據(jù)1.34合成方法依次采用相應條件重復進行實1.3.2鄰苯二甲酰亞胺化聚乙二醇4000(2)的驗按化合物3計算PEG400MAL收率,極差合成取20g化合物1和6g鄰苯二甲酰亞胺鉀分析數(shù)據(jù)和計算結果見表2.鹽溶入200 mL DMF中120℃反應9h,減壓下正交分中國煤化工列外,以空蒸千DMF得粉紅色固體化合物的粗品,重結晶白列作對照CNMH(,方差分析精制后稱重為16.88g,收率85.39%熔點結果見表3第5期王晨,等:馬來酰化端基聚乙二醇合成工藝的優(yōu)化1097·表2L,(3“)正交設計及實驗的極差分析數(shù)據(jù)和計算結果振動;在3435cm1處為較強的O一H寬峰;在序號C Control Yield1413和1360cm1處為2個較強的O-H面內(nèi)21彎曲振動.111222333B123123123圖2中曲線2是中間產(chǎn)物 AT-PEG4000的123456789紅外光譜在2887,1468和843cm-1分別為0.77C—H的伸縮振動、彎曲振動和搖擺振動;在0.791113cm-1處為C-0C的不對稱伸縮振動;在1639cm-1處為NH2的N一H鍵的彎曲振動;0.453737cm-處出現(xiàn)較弱又較尖銳的N-H吸收0.49峰;而在3435,1413和1360cm-1處的吸收峰都0.2570.4770.4830.490消失,表明羥基已經(jīng)離去,形成了化合物AT0.7900.4870.5130.480PEG4000k30.4500.5330.5000.527R0.5330.0560.0300.047圖2中曲線3是最終產(chǎn)物PEG4000MAL的注:k為3次實驗平均收率;R為極差紅外光譜.在2888,1468和843cm-1分別為表3方差分析結果C一H的伸縮振動、彎曲振動和搖擺振動;在Variance Ss DF FF臨界值P1113cm-處為C-OC的不對稱伸縮振動;在FactorA0.43723.9113,110<0.101720cm-附近出現(xiàn)了一個較強的吸收峰,是環(huán)FactorE0.00520.0453.110內(nèi)酰胺中羰基的特征吸收峰;而在1639和3FactorC0.00120.0093.110cm處的吸收峰消失,表明化合物 AT-PEG4000Error 0.45的端氨基已經(jīng)變?yōu)轳R來酰亞胺基,生成了注:SS為偏差平方和;DF為自由度;F為比值;P為顯PEG4000-MAL著性由表2和表3進行綜合分析,可得對反應影響最大的因素為A,即 AT-PEG4000的氨基與馬來酸酐摩爾比,而因素B和因素C對實驗結果的影響均不顯著,其影響的主次順序為A>B>C.A與C因素相比差異性顯著,由極差分析結果知可以選用A2.從極差分析結果可以看出,產(chǎn)品得率隨溫度升高而變大,則可以選擇B3.C因素對350030002500200015001000500反應的影響程度不大,綜合考慮,PEG4000MAL波長/cm-1的合成的最佳反應條件為A2B3C2圖2PEG4000、 AT-PEG4000及2.2合成PEG4000-MAL最佳條件的驗證PEG4000MAL的紅外光譜圖本實驗以正交實驗對 AT-PEG40003)與馬來酸酐合成PECG4000MAL的條件進行優(yōu)化,獲3結論得了最佳反應條件A2B2C2.在此條件下,按照1.34合成方法將該組合方案重復3次實驗,收率1)利用正交設計的方法對合成PEG4000驗證值分別為87.2%,85.4%,88.9%MAL的工藝條件進行優(yōu)化,最佳工藝條件:AT2.3產(chǎn)品表征PEG4000的氨基與馬來酸酐摩爾比為1:4,反應2.3.1熔點利用WRS數(shù)字熔點儀對每個樣溫度為100℃C,反應時間為3hPEG4000MAL品進行測定在最佳工藝條件下合成的產(chǎn)品初熔收率可達87.2%點為51.2℃,終熔點為53.6℃.2)在最佳條件下驗證該合成路線,重復實驗2.3.2紅外光譜分析圖2中曲線1是原料3次,最終產(chǎn)物PEG4000MAL產(chǎn)率相對穩(wěn)定,說PEG400紅外光譜,在28,1469和843明該條件下山中國煤化工時該工藝操cm分別為C-H的伸縮振動彎曲振動和搖擺作簡單反應CNMHG產(chǎn)成本低振動;在1106cm-1處為C-OC的不對稱伸縮具有良好的工業(yè)應用前景098武漢理工大學學報(交通科學與工程版)2011年第35卷及表征[J]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(10):490492[6]于宏偉,施繼成,金子林.聚乙二醇對甲苯磺酸酯的參考文獻制備[J].化學試劑,2010,32(7)1634-636.[門]耋炎明高分子材料實用剖析技術M]北京:中國石[7]楊保珍張?zhí)烀?王樹歧聚乙二醇修飾超氧化物歧化出版社,1997化酶的研究[J.藥物生化技術,1998(1):77-79.[2]劉敏,徐雯,朱葉歡.雙端氨基聚乙二醇的制備[8]黃家賢,丁倫漢,曹喆,等.聚碳酸乙烯撐酯與雙端及分離純化[]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(6)氨基聚乙二醇交聯(lián)體系固定化酶載體的合成與表征423-426[].高等學校化學學報,2010,22(4):678-682[3] Liu Y, Huang R, Han L, et al. 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Biomacromolecules, 2003[5]王琴梅,潘仕榮,張靜夏雙端氨基聚乙二醇的制備(4):713-722.Optimization for the Synthesis of Polyethylene Glycol-maleimideWang Chen" Wang Ping2) Jiang Yuwei" Wang Peng" Lou Yiceng(School of Chemical Engineering, Wuhan University of Technology, Wuhan 430070, China))Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China)Abstract: Using Polyethylene Glycol 4000( PEG4000)as initial ingredient, AT-PEG4000 is producedvia Tosylate method, which will then be reacted with maleic anhydride through condensation reactionyielding PEG4000-MAL. The aim of this research is to evaluate the influence of other factors upon theproductivity of PEG4000-MAL by using orthogonal design. The results indicate that the mol ratio ofamino-group of AT-PEG4000 and maleic anhydride contribute the most to the PEG4000-MAL produc-tivity. The optimal conditions were identified as follows: 1 i 4 for the mol ratio of amino-group of ATPEG4000 and maleic anhydride; 100 C for the reaction temperature; 3 hours for reaction time. The fullyield of the whole process was proved to be 87. 2%. The final synthetic product was identified asPEG4000-MAL by infrared spectrum.Key words: polyethylene glycol(PEG); maleic anhydride; polyethylene glycol-maleimide; orthogonaldesign中國煤化工CNMHG